【摘 要】目的：探索替尼泊苷超選動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療的臨床療效和安全性。方法：79例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者按治療方法的不同，分為試驗(yàn)組37例（替尼泊苷動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療）和對(duì)照組42例（貝伐珠單抗單藥治療），比較兩組患者腦膠質(zhì)瘤維持治療后的客觀緩解率、疾病控制率及不良反應(yīng)率，評(píng)估O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)對(duì)兩組患者疾病控制率的影響。結(jié)果：試驗(yàn)組和對(duì)照組的客觀緩解率分別為43.2%和21.4%（P=0.038），疾病控制率分別為78.4%和54.8%（P=0.027）。試驗(yàn)組在輕度消化道反應(yīng)（P=0.044）、頭痛（P=0.044）及白細(xì)胞減少（P=0.026）的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組。試驗(yàn)組年齡小于60歲人群的疾病控制率較對(duì)照組明顯增加（Plt;0.05）。結(jié)論：在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤維持治療中，替尼泊苷超選動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗的療效優(yōu)于貝伐珠單抗單藥治療，值得臨床進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】替尼泊苷；貝伐珠單抗；復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；治療；療效

【中圖分類號(hào)】R739.4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-10-07

腦膠質(zhì)瘤作為起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤， 是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤之一。根據(jù)2021年版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類原則，腦膠質(zhì)瘤分為1～4級(jí)，其中，3、4級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。由于大多數(shù)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤侵襲性強(qiáng)，腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；雖然手術(shù)為主要治療手段，但術(shù)后極易復(fù)發(fā)[1]；如果術(shù)后沒有積極有效的干預(yù)措施，中位生存期僅為半年。放療作為常用的術(shù)后輔助治療手段，可以有效殺傷術(shù)區(qū)殘留腫瘤細(xì)胞并預(yù)防復(fù)發(fā)，但對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)預(yù)防作用仍有限[2]。國(guó)內(nèi)外的指南對(duì)于高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)治療推薦的替莫唑胺用于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存時(shí)間（pro?gression free survival，PFS）至11～15個(gè)月，但臨床預(yù)期仍未達(dá)到[3]，包括O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（methylguanine methyl transferase，MGMT）、DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑、藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等多種機(jī)制被激活導(dǎo)致腫瘤耐藥成為影響療效的主要因素[4]。替尼泊苷具有血腦屏障通過性高，體內(nèi)外抗腫瘤活性強(qiáng)，對(duì)正常組織毒副反應(yīng)較小的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)腦腫瘤治療優(yōu)勢(shì)明顯，成為腦膠質(zhì)瘤用藥的重要推薦[5]。此外，惡性腦膠質(zhì)瘤具有富新生血管的特點(diǎn)，抗血管生成藥物的治療成為復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的重要推薦[6]。貝伐珠單抗作為最常研究的抗血管生成藥物，可以阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，使血管生長(zhǎng)受阻，縮小腦膠質(zhì)瘤[7]。有研究提示對(duì)于Ⅲ級(jí)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤在替莫唑胺等烷化劑耐藥后，推薦使用以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療的用藥方案[7]。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)替尼泊苷超選動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的研究較少。因此，本研究通過對(duì)58例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤予以替尼泊苷超選動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并分析評(píng)價(jià)治療效果，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年5月至2022年10月重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，按照不同的治療方式分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。其中，對(duì)照組給予貝伐珠單抗治療；試驗(yàn)組給予替尼泊苷超選動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗的治療方案。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理確診為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（WHO Ⅲ或Ⅳ級(jí)）；②年齡18～75歲；③Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分≥60 分；④經(jīng)顱腦MRI 提示腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展；⑤血常規(guī)及肝腎功能無明顯異常；⑥患者及家屬知情同意，能夠配合隨診；⑦所有患者均至少經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)一線治療（Stupp方案）同步放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期的婦女；②合并身體其他部位腫瘤的患者；③并發(fā)嚴(yán)重的心、肝、腎、凝血功能障礙；④既往接受過抗血管生成治療；⑤頑固性高血壓；⑥合并腦卒中、腦出血、癲癇等嚴(yán)重腦部疾病。

1.2 方法

替尼泊苷超選動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗組：患者給予替尼泊苷超選動(dòng)脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療。患者在局麻下經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈將6Ｆ導(dǎo)引導(dǎo)管置入患側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈行數(shù)字減影腦血管造影，明確腫瘤血供情況，化療前半小時(shí)使用20%甘露醇注射125 mL快速靜脈滴注開放血腦屏障，減少患者治療反應(yīng)?；颊呓?jīng)嚴(yán)格消毒、穿刺點(diǎn)局部麻醉后，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，在導(dǎo)引導(dǎo)管直視下將微導(dǎo)管置入大腦中動(dòng)脈腫瘤供血?jiǎng)用}近端。動(dòng)脈化療前全身肝素化后，將Enchelon10微導(dǎo)管在微導(dǎo)絲引導(dǎo)下，將替尼泊苷100 mg/m2溶于0.9%氯化鈉250 mL溶液中，通過微量注射泵以4 mL/min勻速灌注，介入化療完畢后，造影顯示顱內(nèi)血管通暢，未見明顯異常。患者同時(shí)給予貝伐珠單抗（10 mg/kg）抗血管生成治療，每2周給藥1次。替尼泊苷動(dòng)脈化療每4周1次，連續(xù)2周期化療后行頭部磁共振成像，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。共進(jìn)行6周期治療結(jié)束。

貝伐珠單抗組：患者給予貝伐珠單抗單藥，劑量為10 mg/kg。每2周1次，一周期用藥2次，連續(xù)給藥2周期后行頭部MRI，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。共進(jìn)行6周期貝伐珠單抗治療后結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià) 按照膠質(zhì)瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，臨床療效分為完全緩解（complete cesponse，CR）即治療后所有病灶較治療前完全消失且連續(xù)4周以上沒有出現(xiàn)新的病灶，部分緩解（partial response，PR）即腫瘤病灶的兩徑之和較治療前減少gt;50%，穩(wěn)定（stable disease，SD）即治療后腫瘤兩徑之和較治療前減少≤50%或增大≤25%且無新的病灶出現(xiàn)以及進(jìn)展（progressive disease，PD）即治療后腫瘤長(zhǎng)徑增大gt;25%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。所有病例在手術(shù)治療前均在本院行頭顱MRI檢查，手術(shù)和放療結(jié)束后復(fù)查頭顱MRI作為治療前影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)MRI。6周期化療結(jié)束后3個(gè)月再次行頭顱MRI，與化療治療前MRI檢查進(jìn)行比較，對(duì)患者的治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3.2 安全性評(píng)價(jià) 對(duì)患者化療后的血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等進(jìn)行檢查，并搜集患者的用藥后的所有不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或采用Fisher精確概率；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；等級(jí)資料以等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料特征

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共篩選出79例患者，其中41例患者接受試驗(yàn)組治療，48例患者接受對(duì)照組治療，隨訪至2023年2月，試驗(yàn)組有4例脫落，對(duì)照組有6例出現(xiàn)脫落，最終試驗(yàn)組入組37例，對(duì)照組入組42例。2組共79例患者的一般資料分析如下，2組患者在性別（χ2=0.004，P=0.950）、年齡（χ2=0.79，P=0.374）、KPS評(píng)分（χ2=0.028，P=0.866）、復(fù)發(fā)次數(shù)（χ2=0.319，P=0.572）、病理分級(jí)（χ2=0.851，P=0.174）、分子分型（χ2=0.216，P=0.642）無明顯差異，見表1。

2.2 臨床療效比較

治療結(jié)束后3個(gè)月對(duì)2組患者進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)。對(duì)照組中達(dá)到完全緩解的患者比例為4.8%（2/42），部分緩解的患者比例為16.7%（7/42），疾病穩(wěn)定的患者比例為33.3%（14/42），疾病進(jìn)展患者所占比例為45.2%（19/42）；試驗(yàn)組中達(dá)到完全緩解的患者比例為13.5%（5/37），部分緩解的患者比例為29.7%（11/37），疾病穩(wěn)定的患者比例為35.1%（13/37），疾病進(jìn)展患者所占比例為21.6%（8/37）。試驗(yàn)組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（43.2%）高于對(duì)照組（21.4%），試驗(yàn)組的疾病控制率（disease control rate，DCR）（78.4%）也高于對(duì)照組（54.8%）。2 組之間的客觀緩解率（χ2=4.328，P=0.038）和疾病控制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.877，P=0.027）（表2）。

2.3 安全性比較

根據(jù)抗腫瘤藥物的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（commonterminology criteria for adverse events，CTCAE），對(duì)2組患者主要的共同不良反應(yīng)包括胃腸道毒副反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制和血栓事件，此外，試驗(yàn)組還有過敏反應(yīng)、頭痛、腦梗的副反應(yīng)。通過比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，除輕度的消化道反應(yīng)（P=0.044）、頭痛（P=0.044）及白細(xì)胞減少（P=0.026）的不良反應(yīng)試驗(yàn)組高于對(duì)照組外，高血壓、手足綜合征、蛋白尿、血栓不良反應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

2.4 疾病控制率的單因素分析

對(duì)2組患者疾病控制率進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡lt;60歲人群的試驗(yàn)組的疾病控制率高于對(duì)照組（χ2=10.621，P=0.001），差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別、MGMT甲基化狀態(tài)、異檸檬酸脫氫酶（ isocitrate dehydrogenase，IDH）是否突變對(duì)兩組疾病控制率沒有明顯影響。見表4。

3 討論

高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤一直是腦腫瘤治療的重點(diǎn)及難點(diǎn)。因腫瘤細(xì)胞常累及深部白質(zhì)、呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)并與腦組織無明顯邊界，切除不徹底，殘余腫瘤容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后惡性程度往往高于之前。對(duì)于復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療，抗血管生成的靶向治療藥物是重要的治療藥物。目前臨床指南推薦的抗血管生成的靶向治療藥物為貝伐珠單抗。貝伐珠單抗是一種結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）發(fā)揮抗血管作用的人源化單克隆抗體，可以單藥或者與其他化療藥物（洛莫司汀、伊立替康、依托泊苷、替莫唑胺等）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，但是目前國(guó)際上還沒有公認(rèn)的最佳治療方案。既往多項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究提示，貝伐珠單抗可以延長(zhǎng)新診斷或復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者無進(jìn)展生存期3～4個(gè)月[9-10]。而關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案提示貝伐珠單抗聯(lián)合劑量密集替莫唑胺的方案在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤中6個(gè)月無進(jìn)展生成率接近40%，但不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。在1項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，推薦的貝伐珠單抗聯(lián)合洛莫司汀方案可以有效提高患者生存時(shí)間，但仍存在客觀緩解率改善不顯著的問題[12]，此外，貝伐珠單抗聯(lián)合洛莫司汀的聯(lián)合方案的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于洛莫司汀單藥治療[13]。與替莫唑胺、洛莫司汀等細(xì)胞周期非特異性藥物相比，依托泊苷作為細(xì)胞周期特異性藥物，在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的治療中提示也有療效，且安全性高[14]。但已有的貝伐珠單抗聯(lián)合依托泊苷的研究提示在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤中的治療效果仍有限[15]。因此，如何開發(fā)療效更好，而且安全性高的貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案是值得探究的問題。

替尼泊苷與依托泊苷同為半合成衍生物，易透過血腦屏障。其全身用藥常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)和脫發(fā)，具有不良反應(yīng)較輕，且呈劑量累積性的特點(diǎn)[16]。替尼泊苷作為抗腦腫瘤的一線治療藥物，其反應(yīng)率可達(dá)50%[17]。目前在腦膠質(zhì)瘤的治療中應(yīng)用廣泛。而化療藥物靜脈用藥仍然存在全身毒副反應(yīng)的問題，但通過動(dòng)脈內(nèi)給藥一方面可以使藥物更集中在腦腫瘤組織中達(dá)到高濃度，另一方面也減輕全身毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[18]，因此在腦膠質(zhì)瘤的治療上獲得重要推薦。有研究提示惡性腦膠質(zhì)瘤的治療效果較差很大部分原因歸因于血腦屏障的限制所致藥物劑量不足或藥物很難到達(dá)中樞腫瘤部位[19]。超選擇性動(dòng)脈內(nèi)腦灌注，通過將高滲溶液注入目標(biāo)腦動(dòng)脈破壞血腦屏障，超選擇性導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)靶向腫瘤周圍毛細(xì)血管區(qū)域及浸潤(rùn)的腦組織，以及在輸注中改變藥代動(dòng)力學(xué)，改善藥物輸送，精確提高藥物抗腫瘤作用[20]。目前通過頸動(dòng)脈灌注化療治療新發(fā)和復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤的9項(xiàng)不同試驗(yàn)的大型回顧性研究結(jié)果，頸動(dòng)脈化療相較于靜脈化療安全性更高，降低并發(fā)癥，改善患者生存獲益[21]。本課題組在前期對(duì)5例患者實(shí)施了替尼泊苷單藥超選動(dòng)脈灌注給藥的治療，發(fā)現(xiàn)除了個(gè)別患者有頭痛的不良反應(yīng)外，無3級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)。為本研究的后續(xù)開展提供了安全有效的基礎(chǔ)。

因此，本研究探索了貝伐珠單抗聯(lián)合替尼泊苷對(duì)復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的作用。通過將替尼泊苷超選擇性動(dòng)脈給藥，聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療與單用貝伐珠單抗治療進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組的客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組，對(duì)疾病控制率的單因素分析提示，試驗(yàn)組年齡lt;60歲人群的疾病控制率明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示該年齡段人群更可能從貝伐珠單抗聯(lián)合替尼泊苷的治療方案中獲益。無論病理分子分型狀態(tài)，試驗(yàn)組均較對(duì)照組的DCR有增加，表明超選擇性動(dòng)脈替尼泊苷聯(lián)合貝伐珠單抗化療可以增強(qiáng)抗腫瘤作用，但統(tǒng)計(jì)學(xué)提示無顯著性差異，有待更大樣本量的臨床研究。此外，雖然試驗(yàn)組較對(duì)照組頭痛、白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)的副反應(yīng)較明顯，但癥狀較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解。因此，替尼泊苷超選擇性動(dòng)脈給藥聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療在療效和安全性方面具有優(yōu)勢(shì)，值得推廣。此外，本研究作為回顧性分析，容易導(dǎo)致偏倚，且很難避免。因此，在數(shù)據(jù)分析中，會(huì)采用基線資料比較明確是否存在顯著的組間差異。如果組間差異較大，通常應(yīng)該采用傾向值匹配法方法進(jìn)行匹配，以期減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但在本研究中，2組基線資料比較的P 值均大于0.05，提示兩組具有很好的可比性。因此，本研究結(jié)論是相對(duì)可靠的。但是仍存在樣本量較少，觀察時(shí)間較短等局限性，是否能有效提高患者無進(jìn)展生存期和總生存期仍需進(jìn)一步評(píng)估。

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（責(zé)任編輯：李青穎）