【摘 要】目的：探討單胎妊娠和雙胎妊娠合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）孕婦的不良妊娠結(jié)局。方法：收集2018年至2021年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院分娩的2886例ICP孕婦的臨床信息，經(jīng)過納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選取1 992例進(jìn)行后續(xù)分析。根據(jù)ICP孕婦的產(chǎn)胎個(gè)數(shù)進(jìn)行分組后，分析兩組的人群基線特征，并使用傾向性評分匹配（propen?sity score matching，PSM）消除兩組之間人群基線差異。隨后使用χ2檢驗(yàn)分析ICP孕婦的不良妊娠結(jié)局。結(jié)果：PSM前兩組的基線特征除孕前體重（P=0.064）和吸煙（P=0.129）外均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；PSM后兩組的基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在母體結(jié)局方面，雙胎ICP組的妊娠期高血壓（gestational hypertension，GH；8.40%）（P=0.004）、子癇前期（preeclampsia，PE；10.9%）（P=0.035）、胎盤植入性疾病（placenta accreta spectrum，PAS；15.1%）（P=0.004）和羊水過多（5.30%）（P=0.010）的發(fā)生率均顯著高于單胎ICP組；單胎ICP組的胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM；27.0%）（P=0.002）和羊水過少（12.3%）（P=0.022）的發(fā)生率均顯著高于雙胎ICP組。在新生兒結(jié)局方面，雙胎ICP組的早產(chǎn)（38.9%）（Plt;0.001）、胎兒畸形（3.90%）（P=0.004）、低出生體重（low birth weight，LBW；44.6%）（Plt;0.001）及入住新生兒重癥病房（neonatal intensive care unit，NICU；24.91%）（Plt;0.001）的發(fā)生率顯著高于單胎ICP組；單胎ICP組的巨大兒（4.91%）（P=0.007）發(fā)生率顯著高于雙胎ICP組。結(jié)論：雙胎ICP孕婦相對于單胎ICP孕婦面臨更嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；雙胎妊娠；不良妊娠結(jié)局

【中圖分類號】R714.255 【 文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-11-23

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholesta?sis of pregnancy，ICP）是一種常見的妊娠并發(fā)癥，多發(fā)于妊娠中晚期，由肝臟代謝紊亂引起，分娩2～4周后可自然緩解，但增加了母親患肝膽疾病和新生兒發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[1]。ICP的特征是在妊娠中晚期出現(xiàn)不明原因的皮膚瘙癢、黃疸以及血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）水平升高，但通常認(rèn)為這對孕婦無害[2]。根據(jù)種族和地理位置的不同，ICP的發(fā)病率也有較大差異，從0.3%～15%不等[3]。在我國，ICP 的發(fā)病率在長江流域較高，包括重慶、四川和長江三角洲地區(qū)[4]。截至目前，ICP的病因與發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、內(nèi)分泌激素和環(huán)境等因素有關(guān)[5]，雖然并未得到證實(shí)，但在高患病率地區(qū)通常存在家族史[6]；在妊娠晚期（雌激素濃度最高時(shí)）的患病率更高[7]；發(fā)病率隨季節(jié)性變化表明環(huán)境因素可能起作用，其中硒的缺乏被認(rèn)為是可能的環(huán)境因素[8-9]。

諸多研究已發(fā)現(xiàn)ICP 與死產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水糞染（meconium-stained amniotic fluid，MSAF）和新生兒病房入院率增加有關(guān)[10]。其中胎兒死產(chǎn)可能是因?yàn)槟懼崮芡ㄟ^胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致胎兒心律失常進(jìn)而導(dǎo)致死產(chǎn)[11]；早產(chǎn)可能是因?yàn)槟懼嵩黾恿舜弋a(chǎn)素受體的表達(dá)和敏感性，導(dǎo)致胎兒提前分娩[12]；MSAF可能是因?yàn)槟懼峥梢源碳つc道蠕動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致胎糞排出[13，14]。體外受精-胚胎移植（in vitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET）等輔助生殖技術(shù)的使用導(dǎo)致雙胎妊娠孕婦人數(shù)急劇增加[15]，與單胎妊娠相比，雙胎妊娠是高風(fēng)險(xiǎn)妊娠[16]。研究表明雙胎妊娠的死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于單胎妊娠，其中單絨毛膜妊娠的死產(chǎn)率增加13倍，雙絨毛膜妊娠的死產(chǎn)率增加5倍[17-18]。此外，雙胎妊娠通常會(huì)發(fā)生早產(chǎn)，而這也往往伴隨著低出生體重（low birth weight，LBW）的發(fā)生[19]。與新生兒早產(chǎn)相關(guān)的其他常見并發(fā)癥，包括新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratorydistress syndrome，NRDS）和敗血癥等，會(huì)隨著胎齡的增加其發(fā)生率下降[20]。因此，本文進(jìn)行了一項(xiàng)單中心回顧性研究，旨在全面比較單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的不良妊娠結(jié)局，為ICP孕婦的診療特別是雙胎妊娠的護(hù)理提供參考。

1 資料與方法

1.1 倫理批準(zhǔn)

本研究已獲得重慶醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（ID：20220627），所有孕婦均對本次研究知情，并同意本研究使用其臨床資料用于研究分析。在數(shù)據(jù)收集和分析過程中，所有孕婦的個(gè)人身份信息都被刪除，以保護(hù)其隱私。

1.2 研究對象

回顧性選擇2018年至2021年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科分娩的ICP孕婦為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：單胎妊娠和雙胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)為：資料缺失。ICP的診斷根據(jù)ICP的診斷和治療指南（2020版）進(jìn)行[4]。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括孕婦不明原因的瘙癢、肝功能檢查正常、TBA水平正?；蛏?、無其他肝臟疾病及產(chǎn)后恢復(fù)正常。篩選后，共納入1 992名ICP孕婦進(jìn)行進(jìn)一步分析。按照妊娠情況將其分為單胎ICP組（單胎妊娠合并ICP）和雙胎ICP組（雙胎妊娠合并ICP）。

1.3 數(shù)據(jù)收集

從產(chǎn)科和婦產(chǎn)科的電子病歷中收集有關(guān)單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量數(shù)據(jù)。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征主要包括年齡、孕前體質(zhì)量、分娩前體質(zhì)量、孕期增重、孕前體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、孕后BMI、吸煙、初孕、初產(chǎn)、IVF-ET。母體結(jié)局主要包括妊娠期A1型糖尿?。╣estational diabetes mellitus A1，GDMA1）（需要飲食治療）、妊娠期A2 型糖尿病（gestational diabetes mellitus A2，GDMA2）（需要藥物治療）、妊娠期高血壓（gestational hyper?tension，GH）、子癇前期（preeclampsia，PE）、胎盤植入性疾?。╬lacenta accreta spectrum，PAS）、胎膜早破（premature rup?ture of membranes，PROM）、胎盤形態(tài)異常、羊水過多[定義為羊水指數(shù)（AFI）gt;25 cm]和羊水過少[定義為羊水指數(shù)（AFI）lt; 2或5 cm]。新生兒結(jié)局主要包括早產(chǎn)（胎齡小于37周）、胎兒窘迫、巨大兒（出生體質(zhì)量gt;4 000 g）、胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）（出生體質(zhì)量lt;第十百分位數(shù)）、胎兒畸形、染色體異常、LBW（出生體質(zhì)量lt;2 500 g）、MSAF和入住新生兒重癥病房（neonatal intensive care unit，NICU）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。正態(tài)分布的連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，使用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行分析；非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位間距）即[Md（P25，P75）]表示，使用Mann-Whitney U 進(jìn)行分析；分類變量用數(shù)量和百分比表示，使用χ2 檢驗(yàn)或Fisher確切概率進(jìn)行分析。使用傾向性評分匹配（propensityscore matching，PSM）將2組基線資料包括年齡、孕前體重、分娩前體重、孕期增重、孕前BMI、孕后BMI、吸煙、初產(chǎn)、初孕和IVF-ET進(jìn)行1∶1匹配以消除2組間基線資料的差異，卡鉗值設(shè)為0.02，得到組間均衡性良好的單胎ICP 組和雙胎ICP組。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 單胎ICP組和雙胎ICP組的基線資料比較

本研究在通過嚴(yán)格的納入排除后，共有1 992名ICP孕婦納入本次研究（圖1）。其中單胎ICP組1619例，雙胎ICP組373例。首先對單胎和雙胎妊娠的ICP孕婦的人口基線特征進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 組孕前體質(zhì)量（P=0.064）和吸煙（P=0.129）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組年齡（Plt;0.001）、分娩前體質(zhì)量（Plt;0.001）、孕期增重（Plt;0.001）、孕前BMI（P=0.023）、孕后BMI（Plt;0.001）、初產(chǎn)（Plt;0.001）、初孕（Plt;0.001）及IVF-ET（Plt;0.001）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。為了確認(rèn)排除這些混雜因素后，產(chǎn)胎個(gè)數(shù)對ICP孕婦的母嬰結(jié)局的影響，采用PSM對上述基線資料進(jìn)行1∶1配比，共有285對患者顯示匹配成功。匹配后對人口基線特征進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，2組人口基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.2 單胎ICP組和雙胎ICP組的母體結(jié)局

為探討雙胎ICP孕婦是否面臨更嚴(yán)重的不良母體結(jié)局，使用χ2檢驗(yàn)對孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，雙胎ICP組的GH（8.42%，P=0.004）、PE（10.88%，P=0.035）、PAS（15.09%，P=0.004）和羊水過多（5.26%，P=0.010）的發(fā)生率顯著高于單胎ICP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在GDMA1（20.7%，P=1.000）、GDMA2（3.51%，P=0.104）和胎盤形態(tài)異常（3.51%，P=1.000）方面沒有差異。此外，單胎ICP 組PROM（27.02%，P=0.002）和羊水過少（12.28%，P=0.022）的發(fā)生率高于雙胎ICP 組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 單胎ICP組和雙胎ICP組的新生兒結(jié)局

表4顯示了單胎ICP組和雙胎ICP組的新生兒結(jié)局，使用χ2檢驗(yàn)對孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，雙胎ICP組的早產(chǎn)（38.95%，Plt;0.001）、胎兒畸形（3.86%，P=0.004）、LBW（44.56%，Plt;0.001）和NICU（24.91%，Plt;0.001）的發(fā)生率高于單胎ICP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在FGR（2.81%，P=0.243）方面沒有差異。此外，單胎ICP組巨大兒（4.91%，P=0.007）的發(fā)生率高于雙胎ICP組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

3 討論

ICP是一種發(fā)生在妊娠期的可逆性肝臟疾病，可導(dǎo)致妊娠情況更加復(fù)雜化，嚴(yán)重威脅母嬰健康。對患有ICP的孕婦進(jìn)行早期監(jiān)測與評估將有助于實(shí)施明確的管理方案和策略，以防母體和新生兒發(fā)生不良結(jié)局。有研究發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠合并ICP由于發(fā)病較早且母體血清TBA水平較高，導(dǎo)致新生兒發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，探討單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的母嬰結(jié)局，對臨床上針對高風(fēng)險(xiǎn)的雙胎妊娠群體制定雙胎護(hù)理指南十分重要。本研究是一項(xiàng)回顧性分析，存在組間混雜因素分布不平衡的情況，會(huì)對結(jié)果造成影響。本研究基于PSM分析單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的母嬰結(jié)局，通過平衡單胎ICP 組和雙胎ICP 組之間基線的差異，從而有效降低混雜偏倚，使匹配后的樣本達(dá)到“類隨機(jī)化”的效果。

與單胎妊娠相比，母體并發(fā)癥和妊娠期后遺癥在多胎妊娠中更常見，且多胎妊娠往往會(huì)增加孕產(chǎn)婦死亡及妊娠相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率，如GDM、GH、PAS、羊水過多和產(chǎn)后出血等[21-22]。研究已報(bào)道，GH是導(dǎo)致妊娠期孕產(chǎn)婦不良結(jié)局最常見的原因之一，顯著增加新生兒發(fā)生死亡、FGR 和LBW的風(fēng)險(xiǎn)[23]，且相較于單胎妊娠，雙胎妊娠患GH的風(fēng)險(xiǎn)增加20%[24]。此外，GH會(huì)加重孕婦的肝臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步誘發(fā)ICP的發(fā)病[25-26]。PAS可導(dǎo)致嚴(yán)重的孕產(chǎn)婦疾病，包括產(chǎn)后大出血、器官損傷和子宮切除等，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡[27]。值得注意的是，雙胎妊娠發(fā)生PAS的風(fēng)險(xiǎn)是單胎妊娠的2.5倍[28]。此外，雙胎妊娠羊水過多的發(fā)生率是單胎妊娠的10倍，且更多發(fā)生在單絨毛膜雙胎妊娠中[29]。雙胎妊娠合并羊水過多導(dǎo)致更高的新生兒發(fā)生胎兒生長不一致、死產(chǎn)、LBW 及NICU 的發(fā)生率[30]。ICP不僅影響肝臟代謝，還會(huì)導(dǎo)致母體妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率增加，如GH、PROM和PE等[31-32]。已有研究表明多胎妊娠與ICP的發(fā)生有關(guān)[33]。例如，一項(xiàng)回顧性研究表明雙胎妊娠合并ICP 進(jìn)一步增加了GDM、PE、死產(chǎn)和早產(chǎn)等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。這些解釋了我們在雙胎妊娠合并ICP孕婦中發(fā)現(xiàn)其具有更高的GH、PAS以及羊水過多發(fā)病率。

研究報(bào)道，ICP孕婦更易發(fā)生GDM[35]，且美國一項(xiàng)回顧性病例研究顯示，ICP孕婦的GDM發(fā)生率為13.6%[36]。潛在機(jī)制可能與原發(fā)性膽汁酸法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的表達(dá)降低有關(guān)，其在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著不可或缺的作用[37-38]。在我們的研究中觀察到ICP孕婦的GDM發(fā)生率為20.7%，這或許是由于種族和地理位置導(dǎo)致的發(fā)病率不同。然而，GDM發(fā)生率在單胎或雙胎合并ICP之間沒有顯著差異。有文獻(xiàn)稱單胎妊娠中PROM的患病率高于雙胎妊娠，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39]，但在本研究中觀察到單胎ICP組中PROM的發(fā)生率顯著高于雙胎ICP，這或許是由于雙胎妊娠合并ICP的產(chǎn)婦更傾向于提前剖宮產(chǎn)，減少了PROM的發(fā)生率。

隨著IVF-ET的不斷發(fā)展，雙胎妊娠率顯著增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年中國雙胎妊娠率占總?cè)焉飻?shù)的3.69%，占所有早產(chǎn)數(shù)的58.71%[40]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期并發(fā)癥如ICP會(huì)增加雙胎妊娠早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，而雙胎妊娠也會(huì)導(dǎo)致母體妊娠并發(fā)癥如ICP 的風(fēng)險(xiǎn)增加[41]。本研究發(fā)現(xiàn)單胎妊娠合并ICP的早產(chǎn)發(fā)生率為12.6%，雙胎妊娠合并ICP的發(fā)生率為38.9%，這進(jìn)一步證實(shí)了ICP會(huì)增加發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)特別是在雙胎妊娠。有研究表明，無論是單胎妊娠合并ICP還是雙胎妊娠合并ICP，均與LBW的風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)[42]。我們發(fā)現(xiàn)，相較于單胎妊娠合并ICP，雙胎妊娠合并ICP的新生兒發(fā)生LBW的風(fēng)險(xiǎn)更高。

綜上所述，對于孕婦來說，雙胎妊娠合并ICP的發(fā)生會(huì)增加GH、PAS及羊水過多等并發(fā)癥的發(fā)生率；而對新生兒來說，雙胎妊娠合并ICP的發(fā)生會(huì)提高新生兒早產(chǎn)、胎兒畸形和LBW的風(fēng)險(xiǎn)，因此對患有ICP的雙胎妊娠的孕婦加強(qiáng)孕期監(jiān)測和護(hù)理，是改善母嬰結(jié)局的重要舉措，也可以為醫(yī)生提供參考并提前采取預(yù)防措施，降低臨床實(shí)踐中的并發(fā)癥發(fā)生率。由于ICP的發(fā)病率存在地區(qū)差異，而本研究只選了在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的孕婦作為研究對象，因此研究結(jié)果有一定局限性，但可以為川渝地區(qū)ICP孕婦的產(chǎn)前護(hù)理提供參考。

參考文獻(xiàn)

[1] Hay JE. Liver disease in pregnancy[J]. Hepatol Baltim Md，2008，

47（3）：1067-1076．

[2] 歐曼穎，胡春霞，李躍萍. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血清氧化

應(yīng)激水平及與妊娠結(jié)局的關(guān)系[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2023，22

（17）：1877-1881．

Ou MY，Hu CX，Li YP. Relationship between serum oxidative stress

level and pregnancy outcome in pregnant women with intrahepatic cho?

lestasis of pregnancy[J]. J Clin Exp Med，2023，22（17）：1877-1881．

[3] Smith DD，Rood KM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Clin

Obstet Gynecol，2020，63（1）：134-151．

[4] 夏 顯，漆洪波. 美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥指南

（2020版）》解讀[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2021，37（8）：587-590．

Xia X，Qi HB. Interpretation of American maternal and fetal medical as?

sociation’s guidelines for intrahepatic cholestasis during pregnancy

（2020 edition）[J]. J Pract Obstet Gynecol，2021，37（8）：587-590．

[5] Xiao JP，Li ZY，Song YT，et al. Molecular pathogenesis of intrahe?

patic cholestasis of pregnancy[J]. Can J Gastroenterol Hepatol，2021，

2021：6679322．

[6] Eloranta ML，Heinonen S，Mononen T，et al. Risk of obstetric cho?

lestasis in sisters of index patients[J]. Clin Genet，2001，60（1）：42-45．

[7] Hagenbeck C，Pecks U，Lammert F，et al. Intrahepatic cholestasis

of pregnancy [J]. Der Gynakologe，2021，54（5）： 341-356.

[8] Floreani A，Gervasi MT. New insights on intrahepatic cholestasis

of pregnancy[J]. Clin Liver Dis，2016，20（1）：177-189．

[9] Pa?ízek A，Du?ková M，Vítek L，et al. The role of steroid hormones

in the development of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Physiol

Res，2015，64（Suppl 2）：S203-S209．

[10] Ovadia C，Seed PT，Sklavounos A，et al. Association of adverse

perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with bio?

chemical markers：results of aggregate and individual patient data metaanalyses[

J]. Lancet，2019，393（10174）：899-909．

[11] Williamson C，Miragoli M，Sheikh Abdul Kadir S，et al. Bile acid

signaling in fetal tissues：implications for intrahepatic cholestasis of

pregnancy[J]. Dig Dis，2011，29（1）：58-61．

[12] Sarker M，Zamudio AR，DeBolt C，et al. Beyond stillbirth：associa?

tion of intrahepatic cholestasis of pregnancy severity and adverse out?

comes[J]. Am J Obstet Gynecol，2022，227（3）：517．

[13] Hagenbeck C，Hamza A，Kehl S，et al. Management of intrahe?

patic cholestasis of pregnancy：recommendations of the working group

on obstetrics and prenatal medicine-section on maternal disorders[J].

Geburtshilfe Frauenheilkd，2021，81（8）：922-939．

[14] Kawakita T，Parikh LI，Ramsey PS，et al. Predictors of adverse

neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Am J Ob?

stet Gynecol，2015，213（4）：570．

[15] Harvey LA，Close JC. Traumatic brain injury in older adults：char?

acteristics，causes and consequences[J]. Injury，2012，43（11）：1821-

1826．

[16] Khalil A，Liu B. Controversies in the management of twin preg?

nancies[J]. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet

Gynecol，2020，57（6）：888-902．

[17] Ortibus E，Lopriore E，Deprest J，et al. The pregnancy and longterm

neurodevelopmental outcome of monochorionic diamniotic twin ges?

tations：a multicenter prospective cohort study from the first trimester on?

ward[J]. Am J Obstet Gynecol，2009，200（5）：494．

[18] Russo FM，Pozzi E，Pelizzoni F，et al. Stillbirths in singletons，di?

chorionic and monochorionic twins：a comparison of risks and causes[J].

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，170（1）：131-136．

[19] Friberg AK，Zingmark V，Lyndrup J. Early induction of labor in

high-risk intrahepatic cholestasis of pregnancy：what are the costs？[J].

Arch Gynecol Obstet，2016，294（4）：709-714．

[20] Cheong-See F，Schuit E，Arroyo-Manzano D，et al. Prospective

risk of stillbirth and neonatal complications in twin pregnancies：system?

atic review and meta-analysis[J]. BMJ，2016，354：i4353．

[21] Obiechina NJ，Okolie V，Eleje G，et al. Twin versus singleton

pregnancies：the incidence，pregnancy complications，and obstetric out?

comes in a Nigerian tertiary hospital[J]. Int J Womens Health，2011，3：

227-230．

[22] Rao A，Sairam S，Shehata H. Obstetric complications of twin preg?

nancies[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2004，18（4）：

557-576．

[23] Li F，Wang TT，Chen LT，et al. Adverse pregnancy outcomes

among mothers with hypertensive disorders in pregnancy：a metaanalysis

of cohort studies[J]. Pregnancy Hypertens，2021，24：107-117．

[24] Bartnik P，Kosinska-Kaczynska K，Kacperczyk J，et al. Twin cho?

rionicity and the risk of hypertensive disorders：gestational hypertension

and pre-eclampsia[J]. Twin Res Hum Genet，2016，19（4）：377-382．

[25] 梁惠芬，林 珠，付玉梅，等. 子癇前期并發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積癥的

臨床生化特點(diǎn)及妊娠結(jié)局分析[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（21）：3240-

3242．

Liang HF，Lin Z，F(xiàn)u YM，et al. Clinical and biochemical characteristics

of pre-eclampsia complicated with intrahepatic cholestasis and analysis

of pregnancy outcome[J]. Guangdong Med J，2016，37（21）：3240-3242．

[26] Narang K，Szymanski LM. Multiple gestations and hypertensive

disorders of pregnancy：what do we know？ [J]. Curr Hypertens Rep，

2020，23（1）：1．

[27] Jauniaux E，Bunce C，Gr?nbeck L，et al. Prevalence and main out?

comes of placenta accreta spectrum：a systematic review and metaanalysis[

J]. Am J Obstet Gynecol，2019，221（3）：208-218．

[28] Miller HE，Leonard SA，F(xiàn)ox KA，et al. Placenta accreta spectrum

among women with twin gestations[J]. Obstet Gynecol，2021，137（1）：

132-138．

[29] Hernandez JS，Twickler DM，McIntire DD，et al. Hydramnios in

twin gestations[J]. Obstet Gynecol，2012，120（4）：759-765．

[30] Orhan A，Kurzel RB，Istwan NB，et al. The impact of hydramnios

on pregnancy outcome in twin gestations[J]. J Perinatol，2005，25（1）：

8-10．

[31] Wikstr?m Shemer EA，Stephansson O，Thuresson M，et al. Intra?

hepatic cholestasis of pregnancy and cancer，immune-mediated and car?

diovascular diseases：a population-based cohort study[J]. J Hepatol，

2015，63（2）：456-461．

[32] 歐濘依. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床特點(diǎn)與妊娠結(jié)局[J]. 系統(tǒng)

醫(yī)學(xué)，2018，3（15）：118-120．

Ou NY. Clinical characteristics and pregnancy outcome of intrahepatic

cholest asis of pregnancy[J]. Syst Med，2018，3（15）：118-120．

[33] Lausman AY，Al-Yaseen E，Sam D，et al. Intrahepatic cholesta?

sis of pregnancy in women with a multiple pregnancy：an analysis of

risks and pregnancy outcomes[J]. J Obstet Gynaecol Can，2008，30（11）：

1008-1013．

[34] Liu X，Landon MB，Chen Y，et al. Perinatal outcomes with intra?

hepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies [J]. J Matern Fetal

Neonatal Med，2016，29（13）： 2176-2181.

[35] Wikstr?m Shemer E，Marschall HU，Ludvigsson JF，et al. Intrahe?

patic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fe?

tal outcomes：a 12-year population-based cohort study[J]. BJOG，2013，

120（6）：717-723．

[36] Martineau M，Raker C，Powrie R，et al. Intrahepatic cholestasis of

pregnancy is associated with an increased risk of gestational diabetes[J].

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，176：80-85．

[37] Ma K，Saha PK，Chan L，et al. Farnesoid X receptor is essential

for normal glucose homeostasis[J]. J Clin Invest，2006，116（4）：1102-

1109．

[38] Majewska A，Godek B，Bomba-Opon D，et al. Association be?

tween intrahepatic cholestasis in pregnancy and gestational diabetes

mellitus. A retrospective analysis[J]. Ginekol Pol，2019，90（8）：

458-463．

[39] Rujiwetpongstorn J. A comparison of the rate of premature rup?

ture of membranes between twin versus singleton pregnancy[J]. Chotmai?

het Thangphaet，2014，97（11）：1101-1105．

[40] 魏 軍，劉彩霞，崔 紅，等. 雙胎早產(chǎn)診治及保健指南（2020

年版）[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2020，36（10）：949-956．

Wei J，Liu CX，Cui H，et al. Diagnosis，treatment and health care guide?

lines for preterm birth in twin pregnancy（2020 edition）[J]. Chin J Pract

Gynecol Obstet，2020，36（10）：949-956．

[41] 陳 靜，劉彩霞. 雙胎妊娠抗早產(chǎn)臨床預(yù)測及措施[J]. 中國計(jì)

劃生育和婦產(chǎn)科，2018，10（11）：15-18．

Chen J，Liu CX. Clinical prediction and measures of anti-pregnancy in

twin pregnancy[J]. Chin J Fam Plan Gynecotokology，2018，10（11）：

15-18．

[42] Wu KQ，Yin BN，Li S，et al. Prevalence，risk factors and adverse

perinatal outcomes for Chinese women with intrahepatic cholestasis of

pregnancy：a large cross-sectional retrospective study[J]. Ann Med，

2022，54（1）：2966-2974．

（責(zé)任編輯：李青穎）