【摘 要】心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展涉及血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥和氧化應激，這一病理生理過程會影響一氧化氮（nitric oxide，NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-環(huán)磷酸鳥苷-（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信號通路活性。維利西呱可通過刺激sGC提高cGMP水平，cGMP作為第二信使激活蛋白激酶、磷酸二酯酶和下游的信號通路，不僅舒張血管，改善冠狀動脈血流量，而且可抑制炎癥、心肌纖維化的進展，從而改善心衰患者的預后。目前維利西呱在射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejectionfraction，HFpEF）中均進行數(shù)個臨床研究，其治療心衰患者的安全性已被廣泛證實，但有效性在不同類型的心衰患者有所差別。本文對心衰發(fā)生中的NO-sGC-cGMP通路的改變、維利西呱的作用機制及在心衰中的治療進展進行綜述。

【關鍵詞】心力衰竭；維利西呱；可溶性鳥苷酸環(huán)化酶

【中圖分類號】R541.6 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-10-23

心力衰竭是心血管疾病進展到嚴重階段的表現(xiàn)，發(fā)病率高，我國目前有心力衰竭患者超過1千萬[1]，且隨著高血壓、冠心病、房顫等心血管疾病發(fā)病率的升高，心力衰竭的潛在人群將會明顯增多。近年來，盡管包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEi）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysininhibitor，ARNI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptorblockers，ARBs）、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs）以及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）在內(nèi)的“四駕馬車”改善射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的預后[2] ，但心力衰竭患者整體預后仍較差。據(jù)估計，初次診斷心力衰竭患者5年生存率僅為56.7%[3]，亟待開發(fā)新靶點的抗心力衰竭治療藥物。

心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中伴隨著內(nèi)皮功能障礙、氧化應激增加及持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)，這些病理環(huán)節(jié)均可引起內(nèi)源性一氧化氮（nitric oxide，NO）減少，繼而引起可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信號通路受損，最終出現(xiàn)心臟重構(gòu)、水鈉潴留等[4]。維利西呱是1種新型口服的sGC刺激劑，近年來的研究顯示，維利西呱可改善HFrEF患者心血管死亡或因心力衰竭住院的復合終點[5]，因而被認為是繼“四駕馬車”后治療HFrEF患者的第5個利器。本文就維利西呱的藥理學特征和臨床研究進展作一綜述。

1 NO-sGC-cGMP通路與心力衰竭

NO-sGC-cGMP通路始于血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，NO由L-精氨酸通過3種一氧化氮合酶合成，其中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）起主要作用。NO迅速擴散到血管平滑肌細胞與sGC的血紅素亞基結(jié)合，并催化三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)第二信使cGMP[6]。cGMP與cGMP依賴的蛋白激酶、cGMP調(diào)節(jié)的離子通道和磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）相互作用[7]，介導各種生理作用如松弛平滑肌、募集白細胞和調(diào)節(jié)血小板功能等 [8-9]。

HFrEF患者由于心輸出量減少引起組織低灌注并激活炎癥反應和氧化應激，導致NO生物利用度降低和cGMP活性下降[10]。射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with pre?served ejection fraction，HFpEF）誘導的全身炎癥反應可損傷冠脈血管內(nèi)皮、減少NO的產(chǎn)生，通過NO-sGC-cGMP通路引起血管舒張功能障礙、心肌纖維化、心室重構(gòu)等，這些異常加劇炎性反應及血管內(nèi)皮障礙，形成惡性循環(huán)，加速心衰的發(fā)生發(fā)展[8，11-12]。

2 維利西呱的藥理學特性

維利西呱是1種通過直接和間接刺激sGC來產(chǎn)生 cGMP的藥物，其增加cGMP 的機制包括：①不依賴于NO 通過與NO 無關的亞基結(jié)合位點直接刺激sGC；②通過穩(wěn)定NO 與sGC的結(jié)合位點，增加sGC對內(nèi)源性NO的敏感性。因此，維利西呱既有獨立于NO 的作用，又協(xié)同NO 刺激sGC，修復NO-sGC-cGMP通路，促進cGMP生成，進而改善內(nèi)皮功能、抑制平滑肌收縮、減輕氧化應激及炎癥，最終延緩心力衰竭的進展[13-14]。

維利西呱的Ⅰ期研究顯示，其口服生物利用度高（93%）、半衰期較長（18～22 h）、藥代動力學穩(wěn)定，和食物相互作用少[10，15]。服用維利西呱后血漿蛋白結(jié)合率約98%，藥物約53%從尿液排出，45%從糞便排出。此外，該藥物可用于腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低至15 mL（/ min·1.73 m2）或中度肝病的患者且無需調(diào)整劑量[15]。維利西呱主要通過尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的葡萄糖醛酸化代謝為N-葡糖醛酸M-1，其對SGC沒有藥理學活性，很少部分藥物（lt;5%）通過細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）途徑代謝[16]。

Ⅰ期臨床試驗中，維利西呱最常見的藥物相關不良反應為頭痛、頭暈、低血壓或胃腸相關癥狀如消化不良、惡心等，這可能與維利西呱對胃腸道和顱內(nèi)血管平滑肌的松弛作用有關。在1 項使用維利西呱治療HFrEF 的Ⅱ期臨床試驗SOCRATES-REDUCED試驗中，與安慰劑相比，維利西呱相對安全，耐受性良好，且對血流動力學沒有明顯影響，報告最常見的不良反應是癥狀性低血壓、暈厥、貧血、消化不良、惡心和頭痛，嚴重不良事件（急性腎損傷、暈厥或低血壓）的發(fā)生率維利西呱組甚至略低于安慰劑組，且低劑量維利西呱組發(fā)生率最低[17]。維利西呱的Ⅲ期臨床試驗（VICTORIA 研究）[5]出現(xiàn)的不良反應與Ⅱ期臨床研究相似，但是與安慰劑組相比，維利西呱組的癥狀性低血壓和暈厥發(fā)生率更高[18]。維利西呱相關的低血壓可能與其激活sGC致血管擴張作用有關，但其確切的機制尚需進一步研究。此外，維利西呱組貧血的發(fā)生率高于安慰劑組（7.6% vs. 5.7%），其機制也不明確，但另外1種sGC激動劑利奧司呱報道過相同的不良反應，是否是這類藥物對骨髓造血系統(tǒng)有影響需要進一步研究。

3 維利西呱治療心衰相關的主要臨床研究

3.1 維利西呱在HFrEF中的應用

截至目前，維利西呱在HFrEF患者中進行了的2項研究（SOCRATES-REDUCED和VICTORIA），奠定了維利西呱在治療HFrEF中的地位。

SOCRATES-REDUCED試驗[17]是1項Ⅱ期臨床研究，旨在評估慢性HFrEF 患者對維利西呱的耐受性和最佳藥物劑量。該研究入選456 例慢性HFrEF[左室射血分數(shù)（leftventricular ejection fraction，LVEF）lt;45%]、NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、入組前4 周內(nèi)出現(xiàn)過慢性心力衰竭惡化事件的患者，隨機分為安慰劑和維利西呱治療組。維利西呱組有4種目標劑量（每天1.25 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg）。主要終點為治療12周后N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-typenatriuretic peptide，NT-proBNP）較基線變化，次要終點包括心力衰竭再入院、血壓、心率及生物標志物的變化。

SOCRATES-REDUCED 試驗[17]顯示，治療12 周后維利西呱組與安慰劑組相比，NT-proBNP水平較入組時的基線水平無明顯差異，但是探索性分析顯示，較高劑量的維利西呱與NT-proBNP 的更大降幅相關。此外超聲心動圖分析顯示，10 mg維利西呱組患者在治療12周時LVEF較安慰劑組增加（+3.7% vs. +1.5%；P=0.02），但2組患者左室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）的變化差異無統(tǒng)計學意義。同樣，該研究的次要終點在維利西呱和安慰劑組也無統(tǒng)計學差異，但接受高劑量維利西呱組的患者心力衰竭再住院發(fā)生率較低（9.9% vs. 17.4%），提示較高劑量的維利西呱與減少心力衰竭再住院間存在量-效關系。

VICTORIA試驗[5]是1項Ⅲ期多中心平行、隨機、雙盲安慰劑對照研究，入選患者為高危的HFrHF患者，主要研究終點是首次出現(xiàn)心血管死亡或心力衰竭住院的時間，次要終點包括首次發(fā)生心血管死亡的時間、首次因心力衰竭住院的時間、心力衰竭住院總時間（包括首次和復發(fā)事件）、首次出現(xiàn)全因死亡或心力衰竭住院復合終點的時間以及全因死亡的時間。VICTORIA 試驗納入了5 050 例慢性HFrEF（LVEFlt;45%）、NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、入組前6個月內(nèi)因心力衰竭住院或3個月內(nèi)因心力衰竭治療需要給與靜脈注射利尿劑的患者，隨機分為安慰劑組或維利西呱治療組，入組前2 組患者均已接受心力衰竭指南的最佳藥物治療。接受維利西呱治療組的患者初始維利西呱劑量為2.5 mg，每天一次，每隔2周根據(jù)平均收縮壓和臨床癥狀增加劑量至5 mg，最后滴定至10 mg，最終89.2% 的患者達到維利西呱的靶劑量[19-20]。維利西呱治療組主要結(jié)局的發(fā)生率低于安慰劑組。維利西呱組897例患者（35.5%）首次發(fā)生心力衰竭再住院或心血管死亡，低于安慰劑組（38.5%）（HR=0.90；95%CI=0.82～0.98；P=0.020）。維利西呱組發(fā)生1 223例心力衰竭再入院，包括首次和復發(fā)事件（38.3例/100例患者/年），明顯低于安慰劑組（42.4例/100例患者/年）（P=0.020）。維利西呱組全因死亡或首次心力衰竭再住院的發(fā)生率為37.9%，明顯低于安慰劑（40.9%）（HR=0.90；95%CI=0.83～0.98；P=0.020）。

Voors AA等[21]后續(xù)評估了維利西呱療效與腎功能變化之間的關系，結(jié)果顯示，無論患者的腎功能如何都能從維利西呱的治療中獲益，進一步驗證維利西呱在全eGFR范圍內(nèi)獲益的一致性。如根據(jù)隨機分組時NT-proBNP水平進一步分析，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平lt;8 000 pg/mL的患者獲益更為明顯，這種獲益在lt;4 000 pg/mL的患者中進一步擴大[22]，提示心力衰竭的嚴重程度和維利西呱治療的獲益之間存在相關性。

3.2 維利西呱在HFpEF中的應用

HFpEF 是臨床異質(zhì)性很強的1 組疾病，發(fā)病機制較HFrEF 復雜，但目前的研究顯示，NO-sGC-cGMP 通路參與了HFpEF。因此，理論上講，維利西呱對于HFpEF 的治療是有效的。目前維利西呱在HFpEF 的治療中進行了2 項臨床試驗，分別是SOCRATES-PRESERVE Ⅱ期研究[23] 和VITALITY Ⅲ期研究[24]。

SOCRATES-PRESERVE Ⅱ期試驗是1項隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量探索研究，研究對象為477例有癥狀的慢性心力衰竭患者，入選標準為：LVEF≥45%；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；最近4周內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭惡化癥狀或體征，需住院治療或在門診靜脈使用利尿劑[23，25]。根據(jù)入組標準，該研究納入部分射血分數(shù)輕度下降的心力衰竭（heart failure withmildly reduced ejection fraction，HFmrEF）患者。本研究旨在評估4種不同劑量的維利西呱治療HFpEF患者12周的安全性和耐受性，其主要結(jié)局包括治療12周后NT-proBNP和左房容積（left atrial volume，LAV）的變化。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，維利西呱治療組NT-proBNP變化和LAV變化無明顯差異，但在探索性終點堪薩斯城生活質(zhì)量評分（kansascity cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）中，高劑量維利西呱治療組患者較安慰劑組有所改善（維利西呱治療組平均改善19.8分vs. 安慰劑治療組平均改善9.2分）[23，26]。

VITALITY 研究[24] 通過KCCQ 評分和6 min 步行試驗（six-minute walk test，6MWT）分別評估維利西呱對HFpEF患者生活質(zhì)量和運動耐量的影響。該研究納入了789例慢性HFpEF患者，納入選標準為：LVEF≥45%；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；入組前6個月出現(xiàn)心力衰竭加重的癥狀或體征，需住院或門診靜脈注射利尿劑同時伴腦鈉肽或NT-proBNP水平升高。與SOCRATES-PRESERVE研究相同，該研究也納入組了部分HFmrEF患者。該研究將患者隨機分為3組，其中2組使用維利西呱分別是15 mg或10 mg，另1組使用安慰劑。治療24周后，維利西呱治療組和安慰劑組在KCCQ評分及6MWT均無明顯差異[24-25]。雖然未得出陽性結(jié)果，但該研究探索大劑量的維利西呱（15 mg）的安全性，結(jié)果顯示，大劑量維利西呱組癥狀性低血壓和暈厥患者發(fā)生率不高，患者耐受性較好，證實高劑量下使用維利西呱的安全性。

2021年歐洲心臟病學會（european society of cardiology，ESC）發(fā)布的《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》中明確指出對于HFrEF患者，維利西呱被推薦作為二線治療，主要用于近期發(fā)生失代償期后最佳的藥物治療后仍有癥狀的患者，但這種建議主要基于重要的臨床試驗[27]。而基于臨床試驗的亞組分析[5]，對于部分患者維利西呱可考慮作為一線的推薦：①NT-proBNP 值低的患者，因為VICTORIA研究發(fā)現(xiàn)維利西呱在NT-proBNP低，尤其是lt;5 314 pg/mL的患者；②LVEF，在LVEF輕度降低（LVEFlt;45%）的患者中獲益更大；③年輕患者，尤其是對于lt;75歲的患者，獲益更明顯。此外，對于腎功能不全患者，維利西呱已被證明有較好的安全性[21]。因此，具有這些特征的HFrEF患者中應考慮推薦維利西呱作為一線治療，但仍需要更多的臨床證據(jù)支持。

4 目前研究的局限性及未來的方向

目前維利西呱進行的研究與其他心力衰竭的臨床試驗相比，隨訪時間相對較短，樣本量相對小。如PARADIGMHF研究入組患者8 442 例，而VICTORIA 研究入組患者5 050 例，其中PARADIGM-HF 和DAPA-HF 研究的中位隨訪時間分別為27個月和18個月，而VICTORIA研究的中位隨訪時間為11個月[20，25，28-29]。因此，基于維利西呱進行的研究中的K-M曲線的趨勢，更大樣本的研究和更長時間的隨訪可能有助于證實維利西呱的更大獲益。

此外，與其他在慢性心力衰竭中的臨床研究相比，VICTORIA研究入組的患者病情更嚴重，心血管事件的風險更高，這從幾個研究納入患者的平均NT-proBNP 水平（VICTORIA 研究為2 888 pg/mL，而PARADIGM-HF 和DAPA-HF 研究分別為1 608 pg/mL 和1 437 pg/mL）以及NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級患者數(shù)量（VICTORIA研究中占41%，而PARADIGM-HF和DAPA-HF研究中分別占25%和32%）得到證實[20，25，28-29]。這在一定程度上也可以解釋同樣是HFrEF患者，PARADIGM-HF和DAPA-HF研究中患者的獲益要優(yōu)于VICTORIA研究。未來需要更多針對不同臨床嚴重程度的心力衰竭患者的預后評估，尤其關注臨床穩(wěn)定的晚期HF患者，這將有助于確定啟動維利西呱的最佳時機，指導臨床治療策略。

最后，維利西呱目前的臨床證據(jù)顯示，HFrEF患者能從維利西呱中獲益，而HFpEF患者獲益有限，這種差異可能是源于HFpEF發(fā)病機制的異質(zhì)性[14，30]，尤其是在不同病因?qū)е翲FpEF的不同病理生理機制存在較大差異。因此，《射血分數(shù)保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識2023》將HFpEF根據(jù)病因分成5型并對每型HFpEF提出診治建議[31]，但哪些類型HFpEF能從維利西呱治療中獲益值得進一步研究。雖然已證實NO-sGC-cGMP通路參與了HFpEF的發(fā)生和發(fā)展，但其確切的機制尚未闡明，尤其是對于不同病因?qū)е碌腍FpEF其機制有較大的異質(zhì)性。因此，未來需要研究維利西呱對不同的類型、不同機制的HFpEF人群的有效性進一步明確哪些類型的HFpEF 可從維利西呱治療中獲益。此外，由于HFrEF和HFpEF發(fā)病機制的不同，維利西呱的使用劑量是否不同仍值得進一步研究。但從目前的臨床研究看，大劑量15 mg的維利西呱的安全性是被證實的。最后，可否基于不同患者的NO或cGMP水平給予維利西呱的治療值得進一步探索。

綜上所述，心力衰竭是復雜的臨床綜合征，盡管目前藥物治療取得了不小的進展，但心力衰竭患者的整體預后仍不佳。維利西呱別于目前常用的心力衰竭藥物，臨床試驗已證實可明顯降低HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭再住院的復合終點事件。雖然目前指南未推薦維利西呱作為HFrEF的一線治療，但相信隨著臨床證據(jù)的增加指南推薦的級別會相應提高。對于HFpEF，由于病因和發(fā)病機制的異質(zhì)性很大，目前除SGLT2i有改善預后的證據(jù)，包括維利西呱在內(nèi)的多種改善HFrEF預后的藥物均未證實能改善HFpEF患者的預后，但是否維利西呱采用不同劑量或?qū)τ谀承┎∫驅(qū)е碌腍FpEF有效值得進一步研究。相信隨著臨床證據(jù)的增加，維利西呱將成為治療心力衰竭患者的又一利器，改善心力衰竭患者的預后。

參考文獻

[1] Peng XD，Wang J，Li JT，et al. Gender-specific prevalence andtrend of heart failure in China from 1990 to 2019[J]. ESC Heart Fail，2023，10（3）：1883-1895．

[2] Heidenreich PA，Bozkurt B，Aguilar D，et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：executive sum?mary：a report of the American college of cardiology/american heart asso?ciation joint committee on clinical practice guidelines[J]. J Am Coll Car?diol，2022，79（17）：1757-1780．

[3] Jones NR，Roalfe AK，Adoki I，et al. Survival of patients withchronic heart failure in the community：a systematic review and metaanalysis[J]. Eur J Heart Fail，2019，21（11）：1306-1325．

[4] Kaplinsky E，Perrone S，Barbagelata A. Emerging concepts inheart failure management and treatment：focus on vericiguat[J]. DrugsContext，2023，12：2022-2025．

[5] Armstrong PW，Pieske B，Anstrom KJ，et al. Vericiguat in patientswith heart failure and reduced ejection fraction[J]. N Engl J Med，2020，382（20）：1883-1893．

[6] Kassis-George H，Verlinden NJ，F(xiàn)u S，et al. Vericiguat in heartfailure with a reduced ejection fraction：patient selection and specialconsiderations[J]. Ther Clin Risk Manag，2022，18：315-322．

[7] Evgenov OV，Pacher P，Schmidt PM，et al. NO-independent stimu?lators and activators of soluble guanylate cyclase：discovery and thera?peutic potential[J]. Nat Rev Drug Discov，2006，5（9）：755-768．

[8] Emdin M，Aimo A，Castiglione V，et al. Targeting cyclic guanosinemonophosphate to treat heart failure：JACC review topic of the week[J]. JAm Coll Cardiol，2020，76（15）：1795-1807．

[9] Gheorghiade M，Marti CN，Sabbah HN，et al. Soluble guanylate cy?clase：a potential therapeutic target for heart failure[J]. Heart Fail Rev，2013，18（2）：123-134．

[10] Aimo A，Castiglione V，Vergaro G，et al. The place of vericiguatin the landscape of treatment for heart failure with reduced ejection frac?tion[J]. Heart Fail Rev，2022，27（4）：1165-1171．

[11] Paulus WJ，Tsch?pe C. A novel paradigm for heart failure withpreserved ejection fraction：comorbidities drive myocardial dysfunctionand remodeling through coronary microvascular endothelial inflamma?tion[J]. J Am Coll Cardiol，2013，62（4）：263-271．

[12] Greene SJ，Gheorghiade M，Borlaug BA，et al. The cGMP signal?ing pathway as a therapeutic target in heart failure with preserved ejec?tion fraction[J]. J Am Heart Assoc，2013，2（6）：e536.

[13] Markham A，Duggan S. Vericiguat：first approval[J]. Drugs，2021，81（6）：721-726．

[14] Nair N. Epidemiology and pathogenesis of heart failure with pre?served ejection fraction[J]. Rev Cardiovasc Med，2020，21（4）：531-540．

[15] Boettcher M，Thomas D，Mueck W，et al. Safety，pharmacody?namic，and pharmacokinetic characterization of vericiguat：results fromsix phase I studies in healthy subjects[J]. Eur J Clin Pharmacol，2021，77（4）：527-537．

[16] Boettcher M，Gerisch M，Lobmeyer M，et al. Metabolism and phar?macokinetic drug-drug interaction profile of vericiguat，A soluble gua?nylate cyclase Stimulator：results from preclinical and phase I healthyvolunteer studies[J]. Clin Pharmacokinet，2020，59（11）：1407-1418．

[17] Gheorghiade M，Greene SJ，Butler J，et al. Effect of vericiguat，asoluble guanylate cyclase Stimulator，on natriuretic peptide levels in pa?tients with worsening chronic heart failure and reduced ejection frac?tion：the SOCRATES-REDUCED randomized trial[J]. JAMA，2015，314（21）：2251-2262．

[18] Lombardi CM，Cimino G，Pagnesi M，et al. Vericiguat for heartfailure with reduced ejection fraction[J]. Curr Cardiol Rep，2021，23（10）：144．

[19] Pieske B，Patel MJ，Westerhout CM，et al. Baseline features of theVICTORIA（Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure withReduced Ejection Fraction） trial[J]. Eur J Heart Fail，2019，21（12）：1596-1604．

[20] Armstrong PW，Roessig L，Patel MJ，et al. A multicenter，random?ized，double-blind，placebo-controlled trial of the efficacyand safety ofthe oral soluble guanylate cyclase Stimulator[J]. JACC Heart Fail，2018，6（2）：96-104．

[21] Voors AA，Mulder H，Reyes E，et al. Renal function and the ef?fects of vericiguat in patients with worsening heart failure with reducedejection fraction：insights from the VICTORIA（Vericiguat Global Studyin Subjects with HFrEF） trial[J]. Eur J Heart Fail，2021，23（8）：1313-1321．

[22] Ezekowitz JA，O’Connor CM，Troughton RW，et al. N-terminalpro-B-type natriuretic peptide and clinical outcomes：vericiguat heartfailure with reduced ejection fraction study[J]. JACC Heart Fail，2020，8（11）：931-939．

[23] Pieske B，Maggioni AP，Lam CSP，et al. Vericiguat in patientswith worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction：re?sults of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE pa?tientS with PRESERVED EF（SOCRATES-PRESERVED） study[J].Eur Heart J，2017，38（15）：1119-1127．

[24] Armstrong PW，Lam CSP，Anstrom KJ，et al. Effect of vericiguatvs placebo on quality of life in patients with heart failure and preservedejection fraction：the VITALITY-HFpEF randomized clinical trial[J].JAMA，2020，324（15）：1512-1521．

[25] González-Juanatey JR，Anguita-Sánchez M，Bayes-Genís A，etal. Vericiguat in heart failure：from scientific evidence to clinical prac?tice[J]. Rev Clin Esp，2022，222（6）：359-369．

[26] Filippatos G，Maggioni AP，Lam CSP，et al. Patient-reported out?comes in the soluble guanylate cyclase stimulator in heart failure pa?tients with preserved ejection fraction（SOCRATES-PRESERVED）study[J]. Eur J Heart Fail，2017，19（6）：782-791．

[27] McDonagh TA，Metra M，Adamo M，et al. 2021 ESC Guidelinesfor the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure[J]. EurHeart J，2021，42（36）：3599-3726．

[28] Butler J，Anstrom KJ，Armstrong PW. Comparing the benefit ofnovel therapies across clinical trials：insights from the VICTORIA trial[J]. Circulation，2020，142（8）：717-719．

[29] McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al. Angiotensin-neprilysininhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004．

[30] Simmonds SJ，Cuijpers I，Heymans S，et al. Cellular and Molecu?lar Differences between HFpEF and HFrEF：a step ahead in an im?proved pathological understanding[J]. Cells，2020，9（1）：242．

[31] 射血分數(shù)保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識制定工作組. 射血分數(shù)保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識2023[J]. 中國循環(huán)雜志，2023，38（4）：375-393．

Diagnosis and treatment of heart failure with preserved ejection fraction：Chinese expert consensus 2023[J]. Chin Circ J，2023，38（4）：375-393．（責任編輯：周一青）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（編號：82070238）；重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院博士后培育資助項目（編號：CYYYBSHPYXM-202204）；重慶醫(yī)科大學青年創(chuàng)新團隊資助項目（編號：W0168）。