張夢(mèng)新 曾江維 馮凱 李金玉 部璇 張于 戈艷蕾 白靜

1 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 河北唐山 063000;2唐山市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科;3華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)指短時(shí)間內(nèi)腎功能持續(xù)減退的臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì),術(shù)后患者中AKI發(fā)病率達(dá)25%;且預(yù)后欠佳,AKI病死率為28%～90%,是臨床上的急危重癥[1,2]。圍手術(shù)期AKI的發(fā)病率逐年升高是當(dāng)今臨床亟待解決的問(wèn)題,構(gòu)建AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是近年臨床預(yù)警研究領(lǐng)域熱點(diǎn),良好的預(yù)測(cè)模型對(duì)AKI風(fēng)險(xiǎn)患者具有高達(dá)80%的識(shí)別率,僅使用患者住院時(shí)長(zhǎng)、體質(zhì)量指數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)最大值等24個(gè)重要指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)仍有良好性能[3],本文就AKI預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展綜述如下。

1 圍手術(shù)期AKI

1.1定義及診斷 圍手術(shù)期AKI指術(shù)前5～7d至術(shù)后7～12d發(fā)生的以腎功能急劇減退為特征的臨床綜合征,表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率突然下降、伴隨血清肌酐(serum creatinine,Scr)濃度增加或尿量減少,或兩者都有[4]。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)確立的最新AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:48h內(nèi)血Scr水平升高≥0.3mg/dL(≥26.5umol/L)或超過(guò)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上,且明確或經(jīng)推斷腎功能損害發(fā)生在7d之內(nèi);或持續(xù)6h尿量<0.5 mL/kg·h[5];目前臨床上使用上述標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI,仍會(huì)存在漏診或滯后診斷的可能[6]。Scr水平或尿量作為AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)受多種因素影響[7],Scr水平在反映腎小球?yàn)V過(guò)率的同時(shí)還受代謝分泌的影響,且Scr水平升高常在腎臟損傷后的48～72h,而尿量易受到多種非腎性因素的影響,如:藥物代謝、體內(nèi)液體容量狀態(tài)等。AKI病情進(jìn)展迅速,缺乏高特異度和靈敏度的診斷指標(biāo),臨床上難以對(duì)其早期診斷[8],從而延誤治療、影響預(yù)后。早期識(shí)別AKI是當(dāng)前臨床診治的難點(diǎn)[9],因而對(duì)AKI高危患者的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)尤為重要。

1.2發(fā)病機(jī)制 患者術(shù)前的機(jī)體狀態(tài)、術(shù)中麻醉藥物的種類及麻醉方式、術(shù)中機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變、手術(shù)創(chuàng)傷和機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)等圍手術(shù)期的多種因素均可能導(dǎo)致AKI的發(fā)生。目前,臨床上將AKI分為腎前性、腎性和腎后性。

1.2.1腎前性AKI 腎前性AKI主要由腎毛細(xì)血管灌注壓減低所致,原因包括:細(xì)胞外液減少、有效循環(huán)血容量下降、入球小動(dòng)脈收縮或出球小動(dòng)脈擴(kuò)張。

1.2.2腎性AKI 腎性AKI以缺血和或腎毒性物質(zhì)導(dǎo)致的急性腎小管壞死(acute tubual necrosis,ATN)最為常見(jiàn)。ATN的病因可分為三類:(1)腎組織缺血缺氧:在圍手術(shù)期,術(shù)前患者機(jī)體狀態(tài)及術(shù)中麻醉可能誘發(fā)的低血壓性休克均可導(dǎo)致腎組織持續(xù)低灌注,介入手術(shù)或血管手術(shù)后的急性動(dòng)脈栓塞、夾層動(dòng)脈瘤撕裂等可能導(dǎo)致腎血管的阻塞。(2)中毒性損傷:各種內(nèi)外源性毒素均可直接導(dǎo)致腎小管上皮損傷。(3)炎癥反應(yīng):炎癥反應(yīng)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,同時(shí)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)也可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

1.2.3腎后性AKI 腎后性AKI主要是由于尿路梗阻,尿路壓力增高反向傳導(dǎo)至腎臟所致,手術(shù)因素較少導(dǎo)致此類AKI發(fā)生。

AKI的發(fā)病因素復(fù)雜,腎缺血低灌注、腎缺血-再灌注損傷、腎動(dòng)脈栓塞、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活、腎毒性物質(zhì)等都均會(huì)導(dǎo)致AKI的發(fā)生和發(fā)展。

1.3危險(xiǎn)因素 圍手術(shù)期AKI相關(guān)危險(xiǎn)因素可以分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三個(gè)方面。術(shù)前危險(xiǎn)因素在于患者自身機(jī)體狀態(tài),內(nèi)環(huán)境代謝紊亂、惡性腫瘤、冠心病、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病等基礎(chǔ)疾病會(huì)損傷腎血管及腎小球?yàn)V過(guò)功能,導(dǎo)致圍手術(shù)期AKI風(fēng)險(xiǎn)升高[1]。術(shù)中危險(xiǎn)因素包括手術(shù)和麻醉兩方面。對(duì)機(jī)體而言,手術(shù)可能引起橫紋肌溶解,也可能出現(xiàn)血容量驟降、低氧血癥以及機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的發(fā)生。麻醉劑的種類和劑量、麻醉方式的選擇及麻醉過(guò)程中機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的管控均與AKI的發(fā)生有關(guān)。術(shù)后的危險(xiǎn)因素一是腎毒性藥物的應(yīng)用,如血管造影劑、氨基糖苷類抗生素、利尿劑等;二是術(shù)后機(jī)體狀態(tài)變化,心臟術(shù)后心排血量的改變、手術(shù)相關(guān)感染、移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)等均可導(dǎo)致AKI。

2 生物標(biāo)志物

目前臨床上診斷AKI的關(guān)鍵指標(biāo)為Scr水平和尿量,但兩者具有局限性和滯后性。尋找預(yù)測(cè)AKI效能更高的生物標(biāo)志物成為當(dāng)今臨床預(yù)警研究熱點(diǎn)[11,12]。目前AKI的生物標(biāo)志物主要包括[13]金屬蛋白酶組織抑制劑-2(Tissue inhibitor of metallo proteinase-2 , TIMP-2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(Insulin-like growth factor binding protein 7, IGFBP-7)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver fatty acid binding protein,L-FABP)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)沉積蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、白細(xì)胞介素-18(Inter leukin-18,IL-18)、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG)等。生物標(biāo)志物有助于預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生及嚴(yán)重AKI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),但現(xiàn)有生物標(biāo)志物在臨床上預(yù)測(cè)AKI均存在一定局限性,尚需尋找高特異度及靈敏度的生物標(biāo)志物[11,14]。

AKI病理生理機(jī)制復(fù)雜,單一的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)AKI難以獲得良好的預(yù)測(cè)效能。L-FABP是一種能夠結(jié)合疏水脂質(zhì)的配體,腎損傷時(shí),尿L-FABP水平會(huì)迅速升高,且持續(xù)高水平表達(dá),但其預(yù)測(cè)性能受合并肝腎疾病的影響[15-17]。NAG是存在于近端腎小管細(xì)胞中的溶酶體酶,腎臟受損后,NAG被釋放隨尿液排出,對(duì)AKI有一定的診斷作用[18]。NGAL是一種脂質(zhì)運(yùn)載蛋白,其可誘導(dǎo)成人腎臟上皮細(xì)胞形成,且與機(jī)體內(nèi)的免疫反應(yīng)、炎癥表達(dá)、腫瘤生長(zhǎng)以及脂質(zhì)代謝均高度相關(guān)[19]。目前NGAL已被認(rèn)為是預(yù)測(cè)腎小管損傷有效的標(biāo)記物。有研究顯示在ST段抬高型心肌梗死患者中,NGAL可早于Scr等提示腎小管損傷[20,21]。另外Banai等[22]發(fā)現(xiàn)NGAL是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后并發(fā)AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但NGAL升高易受高血壓、慢性腎臟病等AKI合并癥的影響,特異度不高[23]。IL-18在AKI發(fā)生后4～6h即可在尿液中檢測(cè)到,12h達(dá)高峰。但其在心肺損傷、尿路感染、膿毒癥、免疫性疾病中表達(dá)水平也會(huì)升高,因此預(yù)測(cè)AKI特異性欠佳[24,25]。

不同生物標(biāo)志物根據(jù)各自特性聯(lián)合應(yīng)用可能獲得更大的診斷效能,尿NAG與L-FABP聯(lián)合應(yīng)用在對(duì)AKI的診斷以及改善AKI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面均優(yōu)于單獨(dú)的生物標(biāo)志物[24,26]?，F(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的AKI生物標(biāo)志物中,尿液TIMP-2濃度和IGFBP-7濃度的乘積(TIMP-2·IGFBP-7)最具代表性。TIMP-2是一種金屬蛋白酶組織抑制劑,參與腎臟發(fā)育及免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。IGFBP-7是一種胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白,血、尿均可檢測(cè)出,在各臟器中以腎臟表達(dá)最多,在腎小球、腎小管的表達(dá)水平各不相同[27-29]。尿液中TIMP-2·IGFBP-7能夠在腎小管上皮細(xì)胞損傷的早期出現(xiàn)高表達(dá),并且可在12h內(nèi)預(yù)測(cè)AKI 2～3期的發(fā)生,顯著提高AKI預(yù)測(cè)效能[30,31]。研究顯示TIMP-2·IGFBP-7在術(shù)后危重患者AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中表現(xiàn)良好,合并糖尿病、慢性腎臟病不會(huì)影響其預(yù)測(cè)效能[32,33]。當(dāng)前對(duì)于TIMP-2·IGFBP-7的研究樣本多為外科術(shù)后患者,可能存在選擇偏倚,未來(lái)應(yīng)當(dāng)將研究人群多樣化,以分析其在不同人群中的預(yù)測(cè)效能。此外,還應(yīng)進(jìn)一步分析標(biāo)本獲取時(shí)間與預(yù)測(cè)效能存在的關(guān)系,以明確TIMP-2·IGFBP-7在不同類型AKI中的生化代謝機(jī)制,從而指導(dǎo)不同程度AKI的診斷與臨床干預(yù)靶點(diǎn)。各項(xiàng)研究生物標(biāo)志物的具體機(jī)制不同,上述生物標(biāo)志物支持早期診斷AKI的數(shù)據(jù)尚不完善,還需進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證。

3 預(yù)測(cè)模型研究

近年,圍手術(shù)期AKI發(fā)病率逐年增高,直接影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后[34]。構(gòu)建圍手術(shù)期AKI預(yù)測(cè)模型以早期發(fā)現(xiàn)AKI,可為臨床治療提供有效指導(dǎo)。當(dāng)前手術(shù)相關(guān)的AKI研究大致可分為心血管手術(shù)和非心血管手術(shù)兩類。

3.1心血管手術(shù)AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究 Demirjian等[35]將圍手術(shù)期相關(guān)影響因素納入研究,建立心臟手術(shù)后AKI預(yù)測(cè)模型,并對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。結(jié)果顯示,在術(shù)后72h內(nèi)和術(shù)后14d內(nèi)AUC分別為0.876(95%CI:0.907～0.926)和 0.854(95%CI:0.850～0.861),提示該模型對(duì)中重度AKI具有良好的預(yù)測(cè)效能,但需進(jìn)一步研究確定使用該預(yù)測(cè)模型能否改善患者的臨床結(jié)局。一項(xiàng)關(guān)于心臟瓣膜置換術(shù)后AKI的研究顯示,血紅蛋白、纖維蛋白原、血清尿酸、體外循環(huán)時(shí)間為心臟瓣膜置換術(shù)后AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且據(jù)此構(gòu)建的模型具有良好的預(yù)測(cè)效能[36]。Coulson等[37]致力于開(kāi)發(fā)更簡(jiǎn)單的、可用于臨床風(fēng)險(xiǎn)分層的心臟手術(shù)后AKI預(yù)測(cè)模型,其研究共納入22731例心臟手術(shù)患者,結(jié)果顯示當(dāng)AKI作為觀察終點(diǎn)時(shí),其開(kāi)發(fā)的簡(jiǎn)易模型與傳統(tǒng)的10個(gè)變量的復(fù)雜模型之間無(wú)顯著差異。Kuno等[38]經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后AKI研究中,采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能夠以較少的臨床變量進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)量化,易于篩選高危AKI患者,該技術(shù)可優(yōu)化預(yù)測(cè)模型,提高已有模型的普適性。以上心血管手術(shù)AKI預(yù)測(cè)模型均具有良好的預(yù)測(cè)效能,但均有研究樣本單一、模型普適性較低的特點(diǎn),未來(lái)還需要更多的外部驗(yàn)證和重新校準(zhǔn)以便廣泛使用。

3.2非心血管手術(shù)AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究 Bell等[39]關(guān)于骨科術(shù)后AKI的研究證明:年齡、男性、糖尿病、低腎小球?yàn)V過(guò)率、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、處方藥物數(shù)量等是術(shù)后AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,該研究中開(kāi)發(fā)的預(yù)測(cè)模型對(duì)接受骨科手術(shù)的患者具有良好的預(yù)測(cè)性能,但該研究數(shù)據(jù)均為骨科手術(shù)環(huán)境中的常規(guī)收集數(shù)據(jù),仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。Lee等[40]基于梯度提升算法建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)于肝移植術(shù)后AKI具有很高的預(yù)測(cè)效能,且基于此模型開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)器可在手術(shù)結(jié)束時(shí)預(yù)測(cè)AKI,并可用于實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)。Bao等[41]在成人原位肝移植術(shù)后AKI研究中,基于手術(shù)時(shí)間和終末期肝病血清鈉評(píng)分建立的預(yù)測(cè)模型,其AUC為0.762,敏感性79.3%,特異性61.4%,該模型在識(shí)別術(shù)后AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者方面具有預(yù)測(cè)價(jià)值,利于臨床實(shí)踐應(yīng)用,但由于為單中心回顧性研究,可能出現(xiàn)樣本選擇偏倚,同時(shí)存在樣本量較小的問(wèn)題。

目前手術(shù)相關(guān)AKI危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究多是單中心、單病種取樣,雖然結(jié)果均具有良好的預(yù)測(cè)效能,但研究的手術(shù)類型單一、樣本量小,研究結(jié)論普適性較差。未來(lái)應(yīng)該基于一個(gè)大樣本量、數(shù)據(jù)全面、包含不同類型手術(shù)的數(shù)據(jù)庫(kù)研究圍手術(shù)期AKI,從而得到普適性結(jié)論,為臨床工作提供較大的參考價(jià)值。

4 展望

圍手術(shù)期AKI發(fā)病率呈升高趨勢(shì),預(yù)后不良。早期、及時(shí)診斷AKI是關(guān)鍵。圍手術(shù)期AKI相關(guān)的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)常使用以下兩種方法:一是尋找高靈敏度、高特異度的生物標(biāo)志物,這需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)來(lái)明確;二是構(gòu)建具備高效能、高普適性的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,以改善圍手術(shù)期高風(fēng)險(xiǎn)AKI人群的臨床結(jié)局。基于一個(gè)大樣本量、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有廣闊前景,這將是當(dāng)前乃至未來(lái)的一個(gè)長(zhǎng)期研究方向。