王 平，王華勇，王 浩，雷大軍*

1.棗陽(yáng)市第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，襄陽(yáng) 441200

2.棗陽(yáng)市第一人民醫(yī)院骨科，襄陽(yáng) 441200

隨著人口老齡化加劇，腰椎退行性疾?。↙DD）發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，術(shù)后融合不良、假關(guān)節(jié)形成也隨之增加，成為臨床醫(yī)師亟待解決的問(wèn)題［1-3］。既往研究［4-5］已在動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)中證實(shí)，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（rhBMP-2）具有促進(jìn)骨形成、促進(jìn)脊柱融合的作用。亦有研究［6-8］表明，rhBMP-2 的使用可能增加骨溶解、異位骨形成、血腫、感染、神經(jīng)炎等并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)顯著提升了治療成本。因此，其臨床應(yīng)用尚存爭(zhēng)議。且既往研究［9］對(duì)rhBMP-2 在腰椎融合術(shù)中的應(yīng)用研究隨訪時(shí)間較短?；诖耍狙芯繉?duì)136 例采用腰椎融合術(shù)治療的LDD 患者進(jìn)行3 年以上隨訪，以評(píng)價(jià)rhBMP-2 在融合術(shù)中輔助治療LDD 的可行性與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞ 18歲；②臨床癥狀和影像學(xué)特征符合LDD診斷，且經(jīng)規(guī)范的非手術(shù)治療超過(guò)3個(gè)月癥狀無(wú)明顯改善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腫瘤、感染或急性創(chuàng)傷性骨折；②存在可能影響骨質(zhì)的全身性疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、風(fēng)濕類(lèi)疾病等。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，納入2016年1月—2019年12月采用腰椎融合術(shù)治療的LDD患者136例，其中57例（78個(gè)椎間隙）術(shù)中采用rhBMP-2輔助治療（試驗(yàn)組），79例（105個(gè)椎間隙）術(shù)中未使用rhBMP-2輔助治療（對(duì)照組）。2組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，表1），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理審查委員會(huì)審核備案。

表1 2組患者基線資料Tab.1 Baseline information of patients in 2 groups

1.2 手術(shù)方法

所有患者均采用后路腰椎椎間融合術(shù)（PLIF）治療，共183 個(gè)椎間隙?；颊呷砺樽砗笕「┡P位，于病變節(jié)段做腰正中切口，逐層暴露脊柱并松解軟組織，清理黃韌帶，咬除增生骨質(zhì)，充分解除神經(jīng)壓迫，之后切除椎間盤(pán)，使用刮匙處理終板軟骨并盡可能保留骨性終板并置入椎弓根螺釘，在鈦合金椎間融合器中植入自體棘突骨塊，必要時(shí)加用同種異體骨或人工骨，以促進(jìn)椎間融合。如有滑脫，對(duì)滑脫椎體進(jìn)行提拉復(fù)位。將植骨后的融合器置入椎間隙，并將局部自體棘突骨塊回填在融合器周?chē)捎肅 形臂X 線機(jī)透視確認(rèn)融合器位置正確。本研究中所有患者均未行髂骨植骨，術(shù)中使用的椎弓根螺釘和鈦合金椎間融合器由上海三友醫(yī)療器械股份有限公司提供。

1.3 r hBMP-2使用方法

術(shù)前充分告知患者目前rhBMP-2 的研究現(xiàn)狀，確保患者理解使用rhBMP-2 的可能優(yōu)勢(shì)及潛在風(fēng)險(xiǎn)，充分確認(rèn)患者對(duì)于術(shù)中使用rhBMP-2的意愿并簽署知情同意書(shū)。本研究中使用的rhBMP-2由南京金陵藥業(yè)股份有限公司提供，劑量參考Crandall等［10］的研究，每塊吸收性明膠海綿為2 mg，在78 個(gè)椎間隙中使用rhBMP-2 的劑量為2～ 8 mg（表2），平均5.31 mg。將rhBMP-2 浸泡的明膠海綿松散卷起置于椎間融合器外，并使之盡可能位于最前方和椎間融合器和植骨的對(duì)側(cè)，避免明膠海綿壓縮以防止局部rhBMP-2 濃度過(guò)高，每個(gè)椎間隙的明膠海綿數(shù)量視椎間高度而定。

表2 各節(jié)段rhBMP-2使用劑量Tab.2 Dose of rhBMP-2 used in each segment

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

采用疼痛視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分［11］、Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）［12］、并發(fā)癥發(fā)生情況、影像學(xué)融合結(jié)果評(píng)估臨床療效。椎間融合的判定參考Lenke 分級(jí)［13］：A 級(jí)（絕對(duì)融合），雙側(cè)明顯融合；B 級(jí)（可能融合），單側(cè)融合、對(duì)側(cè)薄弱融合；C 級(jí)（可能不融合），單側(cè)薄弱融合并對(duì)側(cè)假關(guān)節(jié)形成；D 級(jí)（絕對(duì)不融合），雙側(cè)明顯假關(guān)節(jié)形成或雙側(cè)植骨溶解。本研究通過(guò)2 名接受過(guò)專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練的脊柱外科醫(yī)師獨(dú)立雙盲量化融合等級(jí)以減小誤差，并進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥發(fā)生率與rhBMP-2 劑量是否相關(guān)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示；2 組患者基線特征采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，并發(fā)癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及融合情況的影響采用χ2檢驗(yàn)，手術(shù)前后VAS 評(píng)分和ODI 比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有手術(shù)順利完成，患者隨訪（4.68±1.70）年。術(shù)后1 個(gè)月、末次隨訪時(shí)2 組VAS 評(píng)分和ODI 較術(shù)前顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，表3）；末次隨訪時(shí)2 組ODI 較術(shù)后1 個(gè)月進(jìn)一步改善，對(duì)照組VAS 評(píng)分較術(shù)后1 個(gè)月進(jìn)一步改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，表3）。2 組間比較，術(shù)后1 個(gè)月2組VAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，表3），其余各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分和ODI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，表3）。試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率為12.3%，對(duì)照組為13.9%，2 組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，表3）。本研究參考既往文獻(xiàn)報(bào)道［5］，對(duì)rhBMP2 劑 量分為2～ 4 mg 和6～ 8 mg 2 個(gè)亞組，進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥發(fā)生率與rhBMP-2 劑量的相關(guān)性，結(jié)果顯示，rhBMP-2 劑量增加與并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著相關(guān)性（P＞ 0.05，表4）。183 個(gè)椎間隙術(shù)后按照Lenke 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定，試驗(yàn)組椎間融合情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，表5）。

表3 2組臨床療效指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy indexes between 2 groups

表4 并發(fā)癥與rhBMP-2劑量的相關(guān)性Tab.4 Correlation between complications and rhBMP-2 dose

表5 術(shù)后椎間融合情況Tab.5 Postoperative interbody fusion

3 討論

自美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)rhBMP-2上市使用以來(lái)，該藥在脊柱外科手術(shù)中的使用不斷增加。有研究［14-16］表明，rhBMP-2 在脊柱融合術(shù)中的應(yīng)用效果不亞于髂嵴骨移植，并可減少疼痛和并發(fā)癥。然而，rhBMP-2 也會(huì)增加神經(jīng)根炎、異位骨形成、骨溶解等并發(fā)癥的發(fā)生，與其介導(dǎo)的炎性機(jī)制有關(guān)，因而限制了其應(yīng)用［17］。本研究對(duì)使用rhBMP-2 和未使用rhBMP-2 的2 組患者臨床效果和融合情況進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，2 組患者術(shù)后VAS 評(píng)分和ODI 均較術(shù)前顯著改善，且對(duì)照組患者末次隨訪時(shí)的VAS 評(píng)分較術(shù)后1 個(gè)月進(jìn)一步下降，而試驗(yàn)組患者術(shù)后1 個(gè)月和末次隨訪時(shí)VAS 評(píng)分無(wú)明顯差異，提示rhBMP-2 的使用可能促進(jìn)了患者術(shù)后早期疼痛緩解和功能恢復(fù)。本研究中假關(guān)節(jié)形成發(fā)生率（Lenke 分級(jí)C、D 級(jí)）與既往報(bào)道［18］相近。本研究試驗(yàn)組A 級(jí)融合率明顯高于對(duì)照組（88.46%vs.70.48%），D級(jí)融合率明顯低于對(duì)照組（2.56%vs.7.62%），提示rhBMP-2 可促進(jìn)椎間融合。另外，本研究2 組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異，且并發(fā)癥的發(fā)生與rhBMP-2 的使用無(wú)顯著劑量依賴性。有研究［19］報(bào)道，在嚙齒動(dòng)物模型中使用rhBMP-2 可誘導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)的炎性反應(yīng)。盡管本研究中神經(jīng)炎的發(fā)生與rhBMP-2 的使用及劑量之間無(wú)明顯相關(guān)性，但當(dāng)rhBMP-2 劑量增加時(shí)，神經(jīng)炎發(fā)生率由2.50%升高至10.53%，提示臨床使用rhBMP-2 時(shí)應(yīng)充分評(píng)估其適應(yīng)證，謹(jǐn)慎選擇劑量。

本研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短等局限性，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。樣本量的局限性，主要由于rhBMP-2 的價(jià)格較高，且其使用尚存爭(zhēng)議，對(duì)患者的使用意愿影響較大。隨訪時(shí)間方面，既往關(guān)于rhBMP-2 的臨床應(yīng)用研究［20］最長(zhǎng)觀察時(shí)間為24 個(gè)月，本研究進(jìn)行了3 年以上的臨床隨訪，雖對(duì)既往研究進(jìn)行了補(bǔ)充，但rhBMP-2 的遠(yuǎn)期療效及安全性仍須進(jìn)一步觀察。除此之外，對(duì)于神經(jīng)根炎的判斷，本研究難以根據(jù)隨訪記錄確定神經(jīng)根炎的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，未來(lái)研究應(yīng)就此制訂標(biāo)準(zhǔn)化方案，詳細(xì)評(píng)估和追蹤術(shù)后患者神經(jīng)根炎的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸。

綜上，腰椎融合術(shù)中應(yīng)用rhBMP-2 輔助治療LDD 可改善融合情況，使用時(shí)須充分評(píng)估適應(yīng)證、謹(jǐn)慎選擇劑量以降低發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。