尹琪楠,韓麗珠,邊原,黃雪飛,鄭星月,宋玉潔,羅維楠,童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072)

2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)發(fā)布了老年人抗栓治療共識(shí),關(guān)注了在Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中抗血栓藥物的患者年齡所致的特異性風(fēng)險(xiǎn)和益處[1]。近年來更多的臨床試驗(yàn)針對(duì)老年患者開展了抗血栓治療研究?；诖?該共識(shí)2022版整合近年的研究證據(jù),目的是在共病、并發(fā)癥、血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)平衡等復(fù)雜性的情況下,確定老年患者抗血栓治療的基礎(chǔ)原則,關(guān)注患者的高出血風(fēng)險(xiǎn),優(yōu)化老年人的抗血栓策略[2],并總結(jié)老年抗栓方案。

1 老年人的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目前評(píng)估血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)的工具眾多,如CHA2DS2-VASc、HAS-BLED、BleeMACS、ABC,DAPT、PRECISE-DAPT等,但很少有專門針對(duì)老年人的評(píng)估工具。雖然年齡≥75歲是一個(gè)次要的出血風(fēng)險(xiǎn)特征,但有研究報(bào)道該年齡組在1年內(nèi)發(fā)生的大出血事件發(fā)生率≥4%。研究表明,年齡較大可能預(yù)測(cè)到的出血事件比血栓事件更多。學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(Academic Research Consortium,ARC)已經(jīng)量化了高出血風(fēng)險(xiǎn)(high bleeding risk,HBR),通過存在1個(gè)主要或2個(gè)次要的常規(guī)特征確定HBR的定義特征。1個(gè)主要特征:預(yù)期的長期口服抗凝治療(排除雙通道),eGFR<30 mL·min-1,血紅蛋白<11 g·dL-1,需要住院或6個(gè)月內(nèi)輸血或反復(fù)出血,血小板計(jì)數(shù)<100×109·L-1,出血或肝硬化伴門脈高壓,12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性惡性腫瘤[12個(gè)月內(nèi)診斷和(或)持續(xù)需要治療(包括手術(shù)、化療或放療)](不包括非黑色素瘤皮膚癌),既往自發(fā)性腦出血(在任何時(shí)候),在過去12個(gè)月內(nèi)發(fā)生的創(chuàng)傷性腦出血,出現(xiàn)腦動(dòng)靜脈畸形,6個(gè)月內(nèi)發(fā)生中度或重度缺血性卒中(NIHSS≥5分),雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)治療中進(jìn)行不可推遲的大手術(shù),最近30 d內(nèi)發(fā)生重大手術(shù)或創(chuàng)傷。或2個(gè)次要特征:年齡≥75歲,eGFR 30～59 mL·min-1,男性的血紅蛋白為11～12.9 g·dL-1,女性為11～11.9 g·dL-1,需要在12個(gè)月內(nèi)住院或輸血的自發(fā)性出血,不符合主要特征;長期使用非甾體抗炎藥或類固醇,任何不符合主要特征的缺血性卒中。

2 老年人口服抗血栓藥物治療策略

2.1一級(jí)和二級(jí)心血管疾病的預(yù)防 抗血小板單藥治療在心血管疾病(cardiovascular diseases,CVDs)的一級(jí)預(yù)防中,對(duì)于>70歲的老人沒有動(dòng)脈粥樣硬化性CVD的證據(jù),嚴(yán)重不良心血管事件的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)<每年1%,目前的數(shù)據(jù)提示長期小劑量阿司匹林不能常規(guī)啟用[2]。一項(xiàng)Meta分析提示,CVD風(fēng)險(xiǎn)較高且無HBR的老年患者使用抗血小板藥物可能獲益[3]。

抗血小板單藥治療在CVD的二級(jí)預(yù)防中,長期小劑量阿司匹林相較于無抗血小板藥物治療在老年人和年輕人中對(duì)獲益-風(fēng)險(xiǎn)是有利的。但在>90%的接受阿司匹林或氯吡格雷單藥治療的患者中均出現(xiàn)胃腸道黏膜損傷[4]。對(duì)于≥75歲的老年患者,使用抗血小板藥物引發(fā)致殘或致命性出血的長期風(fēng)險(xiǎn)高于年輕患者,其中一半以上的大出血表現(xiàn)為上消化道出血[5]。小劑量阿司匹林與替格瑞洛大出血的發(fā)生率相似,但都高于氯吡格雷[6]。因此共識(shí)建議老年患者應(yīng)采用抗血小板藥物聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)治療[2]。

2.2老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征和(或)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的雙重抗血小板治療 無論年齡如何,目前的指南推薦在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes,ACS)和(或)冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后使用P2Y12抑制劑聯(lián)合阿司匹林,即DAPT,只根據(jù)患者出血和缺血風(fēng)險(xiǎn),綜合考慮持續(xù)時(shí)間不同[7]。一項(xiàng)對(duì)2 878例≥75歲ACS患者的亞組分析表明,替格瑞洛90 mg,每日2次,與氯吡格雷相比,較年輕患者有利[8]。但多項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),相較于氯吡格雷,替格瑞洛增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。目前的ESC指南建議無論是否行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)治療,ACS后最多12個(gè)月的DAPT治療,對(duì)于高缺血且低出血風(fēng)險(xiǎn)的心肌梗死后患者可延長至12個(gè)月以上[7]。由于大多數(shù)老年人處于HBR狀態(tài),為了降低DAPT相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn),需縮短DAPT治療時(shí)間,最新策略可考慮縮短至PCI術(shù)后1個(gè)月或ACS后3個(gè)月,然后使用阿司匹林或氯吡格雷單藥治療[11]。本共識(shí)建議,對(duì)于老年患者,在非ST段抬高急性冠脈綜合征(non-st-segment elevation acute coronary syndromes,NSTE-ACS)和慢性冠脈綜合征(chronic coronary syndromes,CCS)的情況下,在冠狀動(dòng)脈造影前避免常規(guī)使用P2Y12抑制劑。對(duì)于ACS或PCI后的HBR患者,推薦DAPT(優(yōu)選氯吡格雷),或者在DAPT至少1個(gè)月后使用氯吡格雷、替格瑞洛或阿司匹林進(jìn)行抗血小板單藥治療。共識(shí)建議在考慮出血和缺血的危險(xiǎn)因素后,應(yīng)該謹(jǐn)慎評(píng)估老年患者DAPT的延長時(shí)間,特別是既往有非心栓塞性短暫性缺血發(fā)作或卒中的患者中應(yīng)盡量避免延長,反而應(yīng)該考慮縮短DAPT的持續(xù)時(shí)間[2]。圖1總結(jié)了根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、口服抗凝適應(yīng)證、臨床環(huán)境,對(duì)于≥75歲接受PCI治療的患者抗血栓治療決策。

①至少有一個(gè)高危血管造影因素:多支冠狀動(dòng)脈疾病,總支架>30 mm,血栓性病變,分叉需要至少兩個(gè)支架,左主干(≥50%)或近端左前降支(≥70%)病變,鈣化靶病變需要經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)。圖1 ≥75歲接受PCI治療的患者抗血栓治療策略決策①At least one high-risk angiographic factor: multivessel coronary disease,total stent >30 mm,thrombotic lesion,bifurcation requiring at least two stents,left main stem (≥50%) or proximal left anterior descending artery (≥70%) lesion,calcified target lesion(s) requiring atherectomy.Fig.1 Antithrombotic treatment strategy decisions in patients ≥75 years of age undergoing PCI

2.3心房顫動(dòng)(房顫)的抗血栓治療預(yù)防卒中

2.3.1維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKAs)在≥90歲房顫患者的隊(duì)列研究中,與抗血小板治療或沒有抗血栓治療相比,華法林有明顯的凈臨床效益,但與新型口服抗凝劑(novel oral anticoagulants,NOACs)相比,腦出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。一項(xiàng)納入26項(xiàng)觀察性研究的Meta分析顯示,≥65歲的房顫患者,華法林在預(yù)防卒中方面優(yōu)于阿司匹林或無抗血栓治療且大出血的風(fēng)險(xiǎn)無顯著增加[13]。筆者認(rèn)為,雖然目前研究提示VKA相較于NOACs會(huì)給房顫患者帶來更高的腦出血風(fēng)險(xiǎn),但基于2021 EHRA《非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應(yīng)用指南》,目前所有NOACs尚不能用于機(jī)械瓣或中到重度二尖瓣狹窄的房顫患者,因此仍需要依賴VKA的治療[14]。此外,在老年患者中使用華法林或NOACs時(shí),還需考慮多種藥物-藥物和藥物-食物相互作用。

2.3.2NOACs NOACs包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和FXa抑制劑利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班。一項(xiàng)針對(duì)>75歲房顫患者NOACs與華法林比較的Meta分析[15],包含了RE-LY試驗(yàn),ARISTOTLE試驗(yàn),ROCKET AF試驗(yàn),ENGAGE AF-TIMI試驗(yàn),J-ROCKET AF試驗(yàn),結(jié)論提示NOACs在治療老年患者非瓣膜性房顫方面較華法林更安全、更有效。阿哌沙班在該人群中提供了更佳的有效性和安全性組合。艾多沙班與利伐沙班無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量,阿哌沙班在年齡>80歲或體質(zhì)量<60 kg或肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)為15～29 mL·min-1的情況下,劑量減半。達(dá)比加群在75～80歲及>80歲老年患者中,可減量使用(110 mg),每日2次。具體用法用量可參考2021 EHRA《非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應(yīng)用指南》[14]。此外,達(dá)比加群的特異性逆轉(zhuǎn)藥物依達(dá)賽珠單抗,逆轉(zhuǎn)FXa抑制劑的 andexanet alfa和ciraparantag均不受年齡的限制,能有效逆轉(zhuǎn)抗凝作用,安全耐受。

2.4老年人房顫合并冠心病抗血栓策略 納入6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析表明,對(duì)于房顫伴ACS動(dòng)脈或接受PCI患者(平均年齡70歲),三聯(lián)抗血栓治療(triple antithrombotic therapy,TAT)(VKA或NOAC+阿司匹林和氯吡格雷)比雙聯(lián)抗血栓治療(double antithrombotic therapy,DAT)(OAC和氯吡格雷)增加了大出血或臨床相關(guān)出血,但減少支架血栓形成和心肌梗死事件。ESC指南[16]建議最初進(jìn)行1周的TAT療程,但Meta分析支持TAT持續(xù)時(shí)間長達(dá)1個(gè)月。本共識(shí)支持在短期TAT(急性事件后1～2周)后使用NOAC(預(yù)防中風(fēng)的推薦劑量)和抗血小板藥物(最好是氯吡格雷)。如果高缺血風(fēng)險(xiǎn)或其他解剖/程序特征超過出血風(fēng)險(xiǎn),則三聯(lián)抗血栓治療可以延長,然后DAT至1年,(N)OAC單藥治療(圖1)。

2.5雙通道抑制 雙通道抑制(dual pathway inhibition,DPI)是指同時(shí)抑制血小板和凝血功能。主要依據(jù)COMPASS試驗(yàn)[17]及VOYAGER PAD試驗(yàn)[18],包含了CCS和(或)外周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease,PAD)患者,DPI(阿司匹林100 mg,每日1次+利伐沙班2.5 mg,每日2次),可減少主要的心血管和肢體不良事件,沒有顯著增加心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)大出血,腦出血或致命出血。對(duì)于>75歲的患者,僅20%的患者顯示出有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比,21%的≥75歲患者年齡和治療效果之間沒有顯著相互作用,DPI沒有展示出較年輕人的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于需要OAC的房顫合并PAD的患者,2021年ESC主動(dòng)脈和外周動(dòng)脈疾病的抗血栓治療共識(shí)[19]提到,接受外周動(dòng)脈支架植入術(shù)的房顫患者使用NOAC+氯吡格雷治療1個(gè)月。在支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)極高患者如既往支架血栓形成、術(shù)后嚴(yán)重血流緩慢,可加入1個(gè)月的阿司匹林(即TAT),相反,如果出血風(fēng)險(xiǎn)較高,應(yīng)單獨(dú)使用OAC。但共識(shí)沒有提及年齡是否對(duì)其有影響。

3 老年人胃腸外抗血栓治療策略

3.1糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑 靜脈注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors,GPIs)包括阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班。由于目前對(duì)DAPT加入GPIs抗栓作用不明確,且可增加出血風(fēng)險(xiǎn),因此本共識(shí)總結(jié)的ESC多個(gè)指南建議僅在PCI期間無復(fù)流或致命的血栓并發(fā)癥,或作為極高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)前的橋梁。在≥70歲的患者中,特別是HBR患者,凈獲益更不確定,需要限制使用[2]。

3.2肝素類、磺達(dá)肝癸鈉和比伐蘆定 在年輕人和老年人中,多個(gè)ESC指南[11,20-21]均推薦在ST段抬高心肌梗死(stsegment elevation myocardial infarction,STEMI)、NSTE-ACS或CCS的PCI患者使用普通肝素或低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)。比伐蘆定可作為普通肝素的替代選擇,磺達(dá)肝癸鈉也可用于NSTE-ACS。對(duì)于肝素誘導(dǎo)血小板減少患者可以使用比伐蘆定或磺達(dá)肝癸鈉。依諾肝素與磺達(dá)肝癸鈉受腎功能影響,當(dāng)CrCl<30 mL·min-1時(shí),依諾肝素的治療劑量應(yīng)減量(75歲以上老人也需要減量),CrCl<15 mL·min-1為依諾肝素禁忌證,CrCl<15 mL·min-1為磺達(dá)肝癸鈉禁忌證。而CrCl<為20 mL·min-1時(shí)禁忌在NSTE-ACS患者中[平均(67±11)年],與依諾肝素相比,磺達(dá)肝癸鈉使大出血減半,并降低了6個(gè)月的死亡率,具有相似的缺血事件發(fā)生率[22]。然而,需要對(duì)有創(chuàng)治療的NSTE-ACS患者給予額外的普通肝素(60～85 U·kg-1),以防止導(dǎo)管血栓形成[23]。在納入1 592例≥75歲的心肌梗死患者的亞組分析中,比伐蘆定與肝素單藥治療的180 d缺血和出血結(jié)果沒有差異[24]。但比伐蘆定比肝素增加了支架血栓形成率[25]。

3.3溶栓 無論年齡如何,盡管有腦出血早期危險(xiǎn),在癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)給予靜脈纖溶可提高STEMI患者的生存率。高齡、低體質(zhì)量、女性、既往腦血管疾病和入院時(shí)高血壓是溶栓期間腦出血的重要預(yù)測(cè)因素。對(duì)于≥75歲、接受替奈普酶治療的患者,ESC指南[21]建議將纖溶劑的劑量減半,避免氯吡格雷和依諾肝素的負(fù)荷劑量,并將依諾肝素維持劑量減少25%,以減少腦出血的額外風(fēng)險(xiǎn)。

4 老年人圍術(shù)期抗血栓策略

對(duì)于生物標(biāo)志物陽性的NSTE-ACS患者,侵入性操作優(yōu)于保守策略來預(yù)防缺血性事件,在高危人群中獲益最大,包括≥70歲和≥80歲老年患者。更傾向于PCI而不是搭橋手術(shù)。對(duì)于≥75歲且患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄的患者,經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)(TAVI)是一種挽救生命的手術(shù)。經(jīng)TAVI后,指南建議終身抗血小板單藥治療(通常為阿司匹林)或終身接受OAC治療(用于有其他抗凝適應(yīng)證的患者)。在對(duì)OAC有明確適應(yīng)證的患者中,OAC單藥治療引起的總出血比OAC加氯吡格雷更少,缺血事件沒有顯著增加(313例患者,平均年齡81歲)[26]。終身OAC禁忌的房顫HBR患者卒中預(yù)防可選擇左心耳封堵(left atrial appendage closure,LAAC),LAAC期間的圍手術(shù)期抗凝治療是強(qiáng)制性的。手術(shù)后,抗血栓治療通常包括短期抗凝(例如45 d),或阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療超過1～6個(gè)月,然后進(jìn)行抗血小板單藥治療或不進(jìn)行抗血栓治療[27]。

對(duì)于需要接受心臟或非心臟手術(shù)(noncardiac surgery,NCS)的老年患者,建議術(shù)前停用阿司匹林或氯吡格雷5 d,停用替格瑞洛3～5 d。對(duì)于近期接受PCI術(shù)后接受DAPT治療的患者,建議推遲NCS。當(dāng)NCS不可延遲時(shí),暫時(shí)停止口服P2Y12抑制,評(píng)估患者和手術(shù)相關(guān)的出血和缺血風(fēng)險(xiǎn),與或不與替羅非班、依替巴肽橋接。對(duì)于使用華法林的患者,建議術(shù)前降低國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)<1.5。如果血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高(例如房顫伴CHA2DS2-VASc≥4、機(jī)械心臟瓣膜、近期二尖瓣修復(fù)、既往靜脈血栓栓塞或血栓形成),術(shù)前3～5 d停用華法林,每日INR監(jiān)測(cè)和治療劑量LMWH橋接(依據(jù)腎功能),對(duì)于機(jī)械瓣及嚴(yán)重肥胖患者,可監(jiān)測(cè)抗Xa活性的峰值,目標(biāo)范圍為0.5～1 U·mL-1。在服用NOACs的患者中,由于NOACs的可逆藥效學(xué)和半衰期短,不提倡LMWH橋接。對(duì)于中度或HBR手術(shù),建議分別在腎功能前24～48 h或48～96 h停用達(dá)比加群,并根據(jù)腎功能前24或48 h停用FXa抑制劑;對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)(如白內(nèi)障或輕微皮膚或牙科手術(shù)),不需要中斷OAC;華法林患者的INR水平維持在較低的治療范圍內(nèi)。

5 總結(jié)

近年來,老年患者抗血栓治療研究有了重大進(jìn)展。缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)雜情況應(yīng)需要謹(jǐn)慎評(píng)估,還需要更多的臨床研究,為老年患者提供更可靠的抗栓治療策略。表1總結(jié)了老年患者抗栓藥物,以期為臨床提供參考。

表1 批準(zhǔn)用于老年患者的抗栓藥物Tab.1 Antithrombotic drugs approved for use in elderly patients