竇 莎,王元芬,李 藝

(北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100044)

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤。卵巢低級別漿液性癌是一種少見類型的上皮性癌,約占所有上皮性卵巢癌的2%[1-3]。卵巢低級別漿液性癌和高級別漿液性癌是獨立的兩種病理類型,二者臨床特點不同[4]。卵巢低級別漿液性癌發(fā)病年齡較早,預(yù)后較好,但對初始化療耐藥率高[5-6]。由于發(fā)病率低、病例數(shù)少,我國及世界范圍內(nèi)缺乏對卵巢低級別漿液性癌的大規(guī)模系統(tǒng)性研究。本研究通過總結(jié)卵巢低級別漿液性癌的臨床和治療特點,為臨床診療提供思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧分析2010年1月至2020年6月在北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科診治的初治或復(fù)發(fā)的卵巢低級別漿液性癌患者的臨床資料。臨床資料包括年齡,治療前CA125,手術(shù)方式和范圍,FIGO分期,化療方案和周期,內(nèi)分泌治療方案,復(fù)發(fā)情況,復(fù)發(fā)后治療情況,生存時間,保留生育功能分期手術(shù)患者的生育情況。入組標(biāo)準(zhǔn):我院病理或病理會診證實為卵巢低級別漿液性癌,完整的本院和外院病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn):與其他病理類型混合的低級別漿液性癌,病例資料不完整或失訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 初始治療中,早期患者(Ⅰa～Ⅱa期)行卵巢癌分期手術(shù),晚期患者(Ⅱb期及以上)行卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù),病灶負荷大、手術(shù)無法切凈的Ⅲc期或Ⅳ期患者行新輔助化療+間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)。殘留病灶<1cm為滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)。術(shù)后Ⅰa期和Ⅰb期患者隨訪,Ⅰc期患者隨訪或化療或內(nèi)分泌維持治療。術(shù)后Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者行化療,化療結(jié)束后隨訪或內(nèi)分泌維持治療。一線化療方案首選紫杉醇聯(lián)合卡鉑的3周療方案。內(nèi)分泌治療方案為口服來曲唑片或他莫昔芬片。復(fù)發(fā)治療中,首先評估二次腫瘤細胞減滅術(shù)的可行性,無法手術(shù)或不愿手術(shù)者,進行二線化療或內(nèi)分泌治療。

1.3 隨訪 以門診隨訪為主,電話隨訪作為輔助方式。隨訪時間:初始或復(fù)發(fā)治療結(jié)束后的前2年,每2～4個月隨訪1次,第3～5年每3～6個月隨訪1次,5年后每年隨訪1次。隨訪截至2023年2月,如2022年8月后無隨訪信息則為失訪。隨訪內(nèi)容:臨床癥狀,盆腔檢查,血清腫瘤標(biāo)記物CA125或在治療前數(shù)值異常升高的其他腫瘤標(biāo)記物,全血細胞分析和生化,盆腔超聲,腹部超聲,頸胸腹盆增強CT(造影劑過敏者行CT平掃),必要時行PET-CT。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 27.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料使用百分率表示,計量資料使用中位數(shù)表示,使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線?？偵鏁r間(overall survival,OS)定義為患者從接受初次治療開始,到死亡或末次隨訪的時間。無進展生存時間(progress free survival,PFS)定義為患者從接受初次治療開始,到出現(xiàn)腫瘤進展或復(fù)發(fā)的時間。PFS1為患者從接受初次治療開始,到第一次出現(xiàn)腫瘤進展或復(fù)發(fā)的時間。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 2010年1月至2020年6月北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科共有49例患者診斷為卵巢低級別漿液性癌,其中1例卵巢低級別漿液性癌伴透明細胞癌,4例失訪,最終納入44例,隨訪率為91.7%。37例為初始治療(包括7例外院行卵巢腫物剝除術(shù)或附件切除術(shù)后轉(zhuǎn)至我院行再分期手術(shù)的患者),7例為復(fù)發(fā)治療(即初始治療在外院,復(fù)發(fā)時轉(zhuǎn)至我院治療,其中6例是第1次復(fù)發(fā),1例是第2次復(fù)發(fā))。患者初次診斷卵巢低級別漿液性癌的中位年齡為38歲,范圍為21～68歲。初次診斷時中位CA125為145.35U/mL,范圍為12.48～2393U/mL;7例初診時CA125正常,其中5例Ⅰc期,1例Ⅱa期,1例Ⅲa2。FIGO分期:Ⅰ期16例(36.4%),Ⅱ期2例(4.5%),Ⅲ期23例(52.3%),Ⅳ期3例(6.8%)。既往病史:3例(6.8%)有明確卵巢交界性漿液性腫瘤(serous borderline ovarian tumor,SBOT)病史,22例(50.0%)無SBOT病史但初次手術(shù)后病理中合并交界性腫瘤成分。

2.2 初始手術(shù)治療 初始治療時,43例患者接受手術(shù),1例僅藥物治療。14例接受全面分期手術(shù)(包括再分期手術(shù)),均無肉眼殘留病灶。19例接受初次腫瘤細胞減滅術(shù),其中12例(63.2%)無肉眼殘留病灶。5例接受新輔助化療+間歇性腫瘤細胞減滅術(shù),均無肉眼殘留病灶。5例接受其他手術(shù),包括3例保留生育功能分期手術(shù)、1例雙側(cè)附件切除術(shù)、1例單側(cè)卵巢腫物剝除術(shù)。1例患者未手術(shù),原因是廣泛轉(zhuǎn)移且新輔助化療無效,接受貝伐珠單抗和內(nèi)分泌治療后病情進展,總生存時間6個月。見表1。

表1 患者的治療情況

3例接受保留生育功能治療的患者年齡分別為26歲、30歲和35歲,2例Ⅰc1期,1例Ⅰc2期。一線治療結(jié)束后,1例患者無生育計劃,末次隨訪無復(fù)發(fā);1例患者在隨訪22個月時出現(xiàn)復(fù)發(fā),二次腫瘤細胞減滅術(shù)未保留生育功能,二線化療結(jié)束后規(guī)律隨訪無復(fù)發(fā);1例患者通過體外授精-胚胎移植妊娠,足月分娩活產(chǎn)兒,末次隨訪無復(fù)發(fā)。

2.3 一線輔助治療 除2例Ia期患者外,其余41例術(shù)后均行輔助化療,具體方案:39例紫杉醇+卡鉑,1例由于紫杉醇過敏而使用環(huán)磷酰胺+卡鉑,1例環(huán)磷酰胺+長春新堿?；熁颊咧?40例(97.6%)病情完全或部分緩解,1例(2.4%)病情進展、總生存時間8個月。5例患者在一線化療病情緩解后進行內(nèi)分泌維持治療,2例使用來曲唑,3例使用他莫昔芬,隨訪至截止日期時均未復(fù)發(fā)。

2.4 復(fù)發(fā)治療 14例患者復(fù)發(fā),其中11例復(fù)發(fā)1次,1例復(fù)發(fā)2次,2例復(fù)發(fā)4次。復(fù)發(fā)后以再次手術(shù)治療為主,見表1。第1次復(fù)發(fā)時,14例患者中,10例(71.4%)接受二次腫瘤細胞減滅術(shù),其中5例(50.0%)無肉眼殘留病灶、4例(40.0%)殘留病灶1～10mm、1例(10.0%)殘留病灶>10mm。3例(21.4%)僅內(nèi)分泌治療,其中1例使用來曲唑,2例使用他莫昔芬。1例(7.2%)僅化療,使用多西他賽+卡鉑。第2次復(fù)發(fā)時,3例患者中,2例接受腫瘤細胞減滅術(shù),均無肉眼殘留病灶;1例僅化療(此患者第1次復(fù)發(fā)時也僅化療),化療過程中疾病進展。第3次復(fù)發(fā)時,2例患者中,1例接受第四次腫瘤細胞減滅術(shù),無肉眼殘留病灶;1例使用來曲唑治療。第4次復(fù)發(fā)時,2例患者中,1例接受第五次腫瘤細胞減滅術(shù),切除部分直腸-乙狀結(jié)腸+永久腸造瘺,無肉眼殘留病灶,此患者隨訪至截止日期時處于無疾病生存狀態(tài);1例僅內(nèi)分泌治療,來曲唑治療1年,后改為氟維司群治療1年,這例患者隨訪至截止日期時處于無進展生存狀態(tài)。見表1。

2.5 生存分析 中位隨訪時間73.0個月(范圍6～416個月),50.0%患者隨訪時間大于5年。截至末次隨訪,5例出現(xiàn)死亡,34例無疾病生存,5例疾病無進展生存。5年生存率85.2%。中位PFS為83.0個月(范圍0～120個月),中位OS為尚未達到。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier曲線A:患者無進展生存時間;B:患者總生存時間

3 討 論

卵巢低級別漿液性癌屬于少見病理類型卵巢癌,發(fā)病率低,僅占所有卵巢漿液性癌的4%～5%[3],其臨床特點與常見高級別漿液性癌區(qū)別很大。卵巢低級別漿液性癌患者初次診斷中位年齡多為40～60歲[7-8],本文患者的中位診斷年齡為38歲,與文獻相符。最常用于卵巢低級別漿液性癌診斷的腫瘤標(biāo)記物為CA125,本文84.1%的患者CA125升高,中位數(shù)為145.35U/mL,低于相同分期的高級別漿液性癌患者;CA125在I期患者中陽性率較低,本文31.3%的Ⅰ期患者CA125正常。卵巢低級別漿液性癌初診時Ⅲ期多見[8-9],本文Ⅲ期患者占比最高,為52.3%,與文獻報道相符,其次為I期,占比為36.4%。

關(guān)于卵巢低級別漿液性癌的起源,一種學(xué)說認為從良性腫瘤逐漸演變而來[10],約50%～60%低級別漿液性癌與漿液性交界性腫瘤相關(guān),亦有部分患者發(fā)病時即為低級別漿液性癌[4]。本文中3例患者有明確的卵巢漿液性交界性腫瘤病史,22例既往沒有交界性腫瘤病史,但初次手術(shù)病理中可見到交界性腫瘤的成分,即56.8%的卵巢低級別漿液性癌與漿液性交界性腫瘤相關(guān),與文獻報道一致[4]。目前尚不清楚漿液性交界性腫瘤病史是否影響低級別漿液性癌的臨床特點和預(yù)后。此外,卵巢漿液性交界性腫瘤復(fù)發(fā)時約6%～7%進展為低級別漿液性癌[11],提示要特別重視卵巢交界性腫瘤治療后的隨訪。

手術(shù)是卵巢低級別漿液性癌治療的基石,基本原則參照卵巢上皮性癌。多數(shù)研究顯示,手術(shù)結(jié)局是卵巢低級別漿液性癌的重要預(yù)后因素之一,無殘留病灶的患者預(yù)后最佳[8,12-14]。根據(jù)文獻,初次腫瘤細胞減滅術(shù)中,約60%～70%可做到無殘留病灶,70%～80%可做到滿意的減瘤(即殘留病灶1～10mm)[8]。本文中19例接受初次腫瘤細胞減滅術(shù),63.2%無殘留病灶,79.0%做到滿意減瘤,與文獻一致。因此,卵巢低級別漿液性癌患者的初次手術(shù)應(yīng)以無殘留病灶為目標(biāo)。

部分患者診斷時處于生育年齡,仍有潛在的生育需求。多數(shù)回顧性研究表明,保留生育功能的I期卵巢上皮性癌患者預(yù)后未變差,因此這部分患者可考慮行保留生育功能手術(shù)[7,15]。本文3例Ⅰc1～Ⅰc2期患者接受保留生育功能手術(shù),其中1例治療結(jié)束后通過輔助生殖技術(shù)妊娠并獲得足月活產(chǎn)兒,2例未嘗試妊娠,目前3例患者均長期無疾病生存。本文無法得出保留生育功能后的妊娠率,根據(jù)幾項回顧性研究,結(jié)束治療后,在嘗試妊娠的患者中妊娠率約為30%～70%[7,15-18]。

關(guān)于一線化療方案,研究表明,卵巢低級別漿液性癌對含鉑化療相對耐藥,反應(yīng)率顯著低于卵巢高級別漿液性癌(23.1% vs 90.1%,P<0.001)[5]。體外研究顯示,卵巢低級別漿液性癌對紫杉醇、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺和吉西他濱可能均有耐藥傾向[19]。由于沒有發(fā)現(xiàn)更優(yōu)的化療方案,目前國內(nèi)外指南仍將紫杉醇聯(lián)合卡鉑作為卵巢低級別漿液性癌化療的首選方案。本研究中,初次術(shù)后含鉑化療的疾病緩解率高,因此在更高級別的證據(jù)出現(xiàn)前,患者在初次手術(shù)后仍應(yīng)首先考慮含鉑化療。

有研究提出,卵巢低級別漿液性癌對新輔助化療反應(yīng)率低,屬于不適合新輔助化療的病理類型。Cobb等[20]比較了新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)在卵巢低級別和高級別漿液性癌中的治療效果,在低級別漿液性癌患者中,僅11%部分緩解,75%疾病穩(wěn)定,6%病情進展,在間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)中僅38%無殘留病灶;而在高級別漿液性癌患者中,高達75%部分緩解,在間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)中75%無殘留病灶[20]。Manning-Geist等[21]研究納入11例接受新輔助化療的卵巢低級別漿液性癌患者,客觀緩解率為9%。本文中6例接受新輔助化療,1例(16.7%)病情進展,未手術(shù);5例(83.3%)病情緩解并且在間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)中均達到無殘留病灶,結(jié)果優(yōu)于文獻報道。考慮原因是團隊的手術(shù)技能至關(guān)重要,以及存在尚未發(fā)現(xiàn)的分子生物學(xué)差異。因此,若卵巢低級別漿液性癌患者在初始評估時腫瘤負荷高或一般情況差[22],預(yù)計無法耐受手術(shù)或無法做到滿意的減瘤術(shù),可考慮新輔助化療,方案首選紫杉醇聯(lián)合卡鉑。

內(nèi)分泌治療是卵巢低級別漿液性癌的重要治療手段。約90%卵巢低級別漿液性癌有雌激素受體表達[1,23],是內(nèi)分泌治療的分子基礎(chǔ)。Gershenson等[24]研究表明,對于Ⅱ～Ⅳ期卵巢低級別漿液性癌患者,在完成初次腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合含鉑一線化療后,接受內(nèi)分泌維持治療的患者(來曲唑或他莫昔芬)比觀察隨訪的患者獲得更長的無進展生存時間(中位PFS,26.4個月 vs 64.9個月,P<0.001)。此研究結(jié)果被NCCN指南采納[25],推薦Ic及以上期別患者考慮一線內(nèi)分泌維持治療(2B類證據(jù)),可選擇的藥物包括來曲唑、芳香化酶抑制劑、亮丙瑞林和他莫昔芬。本文中5例患者接受一線內(nèi)分泌維持治療,2例為Ⅰc期,1例為Ⅱ期,2例為Ⅲ期,均取得長期生存。內(nèi)分泌治療的耐受性好并且有效,相關(guān)的臨床試驗和藥物開發(fā)是當(dāng)前的研究熱點。

卵巢低級別漿液性癌的復(fù)發(fā)率約70%～80%[8-9],尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[26]。鑒于化療相對耐藥,當(dāng)患者存在較長的無疾病生存期、孤立病灶時,可考慮手術(shù),達到無殘留病灶患者的生存時間顯著優(yōu)于不滿意減瘤患者,而且復(fù)發(fā)后直接行二次腫瘤細胞減滅術(shù)患者的生存時間顯著優(yōu)于復(fù)發(fā)后先化療再手術(shù)患者[26]。本文中14例(33.3%)出現(xiàn)至少1次復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率低于文獻報道,可能原因是I期患者比例較高。第1次復(fù)發(fā)時71.4%的患者接受二次腫瘤細胞減滅術(shù),無殘留病灶率為50.0%,滿意減瘤率為90.0%。另外,1例患者在病程中共復(fù)發(fā)4次,每次復(fù)發(fā)時均手術(shù)并達到無殘留病灶,截至最后一次隨訪,總生存時間為416個月,目前處于無疾病生存狀態(tài)。表明經(jīng)選擇的復(fù)發(fā)患者可從二次甚至多次腫瘤細胞減滅術(shù)中獲益。因此,卵巢低級別漿液性癌患者復(fù)發(fā)時,應(yīng)首先評估二次或多次腫瘤細胞減滅術(shù)的可行性,并以無殘留病灶作為手術(shù)目標(biāo)。

近年低級別漿液性癌的靶向治療有了重要突破。分子研究發(fā)現(xiàn),卵巢低級別漿液性癌存在KRAS、BRAF和NRAS突變[27],表明MAPK(mitogen-activated protein kinase)通路在低級別漿液性癌的發(fā)生發(fā)展中有重要地位。MEK位于MAPK通路,近10年開展了多項關(guān)于MEK抑制劑用于卵巢低級別漿液性癌的研究。Gershenson等[24]進行的一項2/3期隨機臨床試驗比較了在復(fù)發(fā)卵巢低級別漿液性癌中MEK抑制劑曲美替尼和其他化療或內(nèi)分泌治療的有效性,曲美替尼組的中位無進展生存時間顯著長于其他治療組(13.0個月 vs 7.2個月,P<0.001)[24]?；诖搜芯?NCCN指南推薦曲美替尼用于復(fù)發(fā)性卵巢低級別漿液性癌[25]。關(guān)于MEK抑制劑有效性與MAPK通路的突變狀態(tài)之間的相關(guān)性尚存爭議,根據(jù)目前NCCN指南,用藥前不需取得基因檢測結(jié)果。預(yù)期今后的臨床工作中,多數(shù)卵巢癌患者能接受基因檢測,以期得到更精準(zhǔn)的靶向治療。

本研究的局限性:單中心回顧性研究,卵巢低級別漿液性癌發(fā)病率低,樣本量有限,死亡病例數(shù)少,復(fù)發(fā)病例少,故未能進一步分析與患者生存相關(guān)的因素。受經(jīng)濟因素和時代的限制,本文中無曲美替尼治療的病例,并且僅3例患者行基因檢測,無法從分子特征角度與臨床診療相關(guān)性進行分析。

綜上所述,卵巢低級別漿液性癌多在中青年時期發(fā)病,總體預(yù)后好于卵巢高級別漿液性癌。在初治和復(fù)發(fā)患者中,手術(shù)治療非常重要,應(yīng)以無殘留病灶為目標(biāo),年輕I期患者可考慮保留生育功能。盡管化療相對耐藥,當(dāng)腫瘤負荷高、不適合手術(shù)時,也可考慮新輔助化療。內(nèi)分泌治療在卵巢低級別漿液性癌中有重要地位,可用于一線及后線的治療和維持治療。MEK抑制劑相關(guān)的多項臨床研究正在進行,其中曲美替尼已批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)低級別漿液性癌。隨著腫瘤分子特征的研究,相信在未來卵巢低級別漿液性癌會有更多的精準(zhǔn)治療選擇。