黃曉戈,崔佳增,王 錦,楊秋紅,李 娟,宋 敏**,劉翠英**

(濟南市婦幼保健院 a.產(chǎn)科;b.病理科,濟南 250001)

1 病例簡介

患者,女,33歲,G5P1,月經(jīng)規(guī)律,末次月經(jīng):2020年6月14日。因“停經(jīng)6周體溫38.2℃”于2020年8月2日就診于我院。血白細胞(WBC)3.42×109/L,余無明顯異常,新冠病毒核酸陰性,人血清淀粉酶A(SAA)正常。給予退燒等對癥處理,體溫反復(fù)升高,轉(zhuǎn)上級醫(yī)院,給予頭孢曲松、瑞白、羅紅霉素治療1d。隨后自行于社區(qū)診所采用頭孢類抗生素及地塞米松治療,治療1周后發(fā)現(xiàn)無痛性雙側(cè)頸部及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大,2周后,體溫37.3～37.6℃,淋巴結(jié)腫大未見好轉(zhuǎn)。2020年8月27于我院產(chǎn)科產(chǎn)檢,WBC 1.9×109/L,轉(zhuǎn)院就診于血液科。超聲提示:雙側(cè)頸部及右側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大(圖1A),超聲引導(dǎo)下行左側(cè)頸部淋巴結(jié)穿刺活檢,病理考慮組織細胞性壞死性淋巴結(jié)炎(圖1B)?；顧z1周后臉部出現(xiàn)雙側(cè)臉頰紅斑,呈蝴蝶狀,伴臉部腫大,遂就診于風(fēng)濕免疫科,行相關(guān)檢查并給予口服“強的松”治療,開始為每次5mg,每日3次,1+月后自行減量至每次5mg,每日2次,10天后減量為每日5mg,10天后停藥,體溫正常,血白細胞升至正常范圍。停經(jīng)2+月出現(xiàn)活動后氣短,休息后能好轉(zhuǎn)。孕中期無創(chuàng)DNA產(chǎn)前篩查為低風(fēng)險,胎兒心臟彩超未見明顯異常。期間外院(2020年9月4日)會診,再次復(fù)查相關(guān)免疫指標未見異常,細小病毒B19IgG抗體陽性(35Iu/mL)),IgM陰性,EB病毒檢查無異常。孕27+4周時患者出現(xiàn)體溫升高、咳嗽、胸悶伴脫發(fā),體溫達38℃,自行服用強的松15d。2020年11月3日復(fù)查免疫指標示:狼瘡抗凝物比率1.12,余指標無異常,未做特殊處理。

圖1 超聲結(jié)果及病理圖片A:超聲提示,左側(cè)頸部多個淋巴結(jié);B:頸部淋巴結(jié)活檢病理,可見片狀不規(guī)則壞死區(qū),核碎裂及纖維素沉積,大量新月狀細胞核的組織細胞聚集,缺乏中性細胞及嗜酸性粒細胞,同時伴有小血管增生,有大量漿細胞和母細胞淋巴細胞

孕33+4周產(chǎn)檢,心臟超聲提示三尖瓣輕中度返流并輕度肺動脈高壓,肺動脈收縮壓約38mmlHg,以“肺動脈高壓,三尖瓣返流,33+4周妊娠”收入院。孕期增重9kg。T 36.9℃,P 90次/min,R 20次/min,Bp 132/80mmHg。雙下肢I度水腫。產(chǎn)科檢查:宮高30cm,腹圍101cm,胎位LOA,宮縮無,胎心145bpm。入院診斷:妊娠合并肺動脈高壓(輕);組織細胞性壞死性淋巴結(jié)炎;心功能Ⅱ～Ⅲ級;妊娠合并甲狀腺功能減退;33+4周妊娠G1P1L1,LOA。既往甲狀腺功能減退2年,口服優(yōu)甲樂50μg,每日1片,孕期監(jiān)測甲狀腺功能指標,無高血壓、腎炎、糖尿病等慢性病史。給予地塞米松促胎肺成熟,監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況,低分子肝素鈣抗凝治療。風(fēng)濕免疫科專家會診:考慮有組織細胞性壞死性淋巴結(jié)炎病史,暫不支持結(jié)締組織疾病(CTD)診斷;復(fù)查免疫指標,監(jiān)測肺動脈收縮壓變化。復(fù)查心臟彩超:2月5日肺動脈收縮壓17mmHg,正常范圍內(nèi),三尖瓣輕度返流;2月7日心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常。監(jiān)測體溫和血分析正常,2021年2月8日出院,高危門診隨訪。2021年3月1日孕37+1周剖宮產(chǎn)娩出一女嬰,重2500g,新生兒評分1min Apgar評分10分。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護,復(fù)查血分析等指標正常,體溫正常,心臟彩超無異常,心慌氣短逐漸消失,于2021年3月6日出院。隨訪2+年嬰兒未見明顯異常。產(chǎn)婦產(chǎn)后42天診斷肺結(jié)核和骨結(jié)核,抗結(jié)核系統(tǒng)治療,產(chǎn)后6個月隨訪癥狀減輕,鞏固治療,無發(fā)熱。產(chǎn)后2+年隨訪:肺結(jié)核痊愈,骨結(jié)核鞏固治療繼續(xù)隨訪中。

2 討 論

菊池病是1972年由Kikuchi和Fujimoto等首次報道,又稱組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL又稱KFD病),簡稱壞死性淋巴結(jié)炎。臨床特點是發(fā)熱、乏力、外周白細胞減少、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大疼痛等,是一種罕見、良性、自限性淋巴結(jié)反應(yīng)增生性病變。孕期發(fā)生菊池病少見,國外文獻十幾篇,國內(nèi)未見有報道。因臨床表現(xiàn)無特異性,常誤診為惡性淋巴瘤、自身免疫性疾病、嚴重感染等。

2.1 病因和發(fā)病機制 目前KFD的病因和發(fā)病機制尚不清楚,病原體感染、自身免疫狀態(tài)、腫瘤或人造乳房等異物可能導(dǎo)致菊池病發(fā)生,接種流感疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗及新冠疫苗等也可引發(fā)菊池病。Bazkke等[1-2]認為KFD可能與橋本甲狀腺炎等自身免疫異常有關(guān)。提示菊池病可能不是獨一的疾病,而是自身免疫系統(tǒng)異常的一種表現(xiàn)形式。林海梅等[2]認為,菊池病與細胞凋亡密切及基因異常有關(guān),而這些異常基因在亞裔患者中更常見。孕期相關(guān)KFD還與激素水平及生理學(xué)免疫力下降有關(guān)。

2.2 臨床表現(xiàn) 與非孕期相同,孕期相關(guān)KFD典型的臨床表現(xiàn)以局部淋巴結(jié)腫大為主(100%),頸部居多,全身淋巴結(jié)腫大少見(1%～22%),伴有發(fā)熱、乏力、偶發(fā)頭疼等。其他癥狀還有皮疹、關(guān)節(jié)炎和肝脾腫大等。皮疹可能與病情嚴重程度和復(fù)發(fā)相關(guān)。

2.3 診斷與鑒別診斷 組織病理學(xué)是診斷KFD的金標準。KFD分為三個病理性階段:(1)增生階段:組織細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性細胞凋亡碎片的增生;(2)壞死階段且伴有凝固性壞死;(3)黃瘤期。本病例屬于第二階段,有廣泛的凝固性壞死片區(qū)。Alshieban等[3]發(fā)現(xiàn)KFD組織病理學(xué)以增生型居多,其次為壞死型,極少數(shù)病例呈黃瘤型,認為KFD具有與惡性腫瘤,尤其是淋巴瘤重疊的臨床和病理學(xué)特征。目前尚未發(fā)現(xiàn)病理類型與臨床表現(xiàn)、治療、愈合等有相關(guān)性。

孕期和非孕期KFD的早期臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果都無特異性,須靠淋巴結(jié)活檢確診。需與淋巴瘤、淋巴結(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)等免疫性疾病相鑒別。對于孕期反復(fù)發(fā)熱尤其伴有白細胞減少、貧血、局部淋巴結(jié)腫大等患者,診斷過程中在排查細菌性感染和自身免疫性炎癥的同時,多學(xué)科聯(lián)合,早行淋巴結(jié)穿刺早診斷對癥處理。

2.4 治療 KFD為良性疾病,常在幾個月內(nèi)好轉(zhuǎn),預(yù)后一般較好。但在某些特殊狀況下,可發(fā)生免疫缺陷、心力衰竭、呼吸衰竭、觸發(fā)嗜血綜合征等,甚至導(dǎo)致死亡。關(guān)于KFD孕婦管理及其對母胎影響的數(shù)據(jù)非常少,相關(guān)指南尚未制定。目前認為此病對于妊娠、分娩和胎兒影響并不大?？股刂委煙o效,類固醇激素控制病情有效,且對胎兒沒有不良影響。一般潑尼松30～40mg,1次/d,療程4～6周,不可隨便停藥或過早減量,否則易復(fù)發(fā)。為了避免類固醇的副作用,可用羥氯喹作為替代方案,但目前屬于經(jīng)驗性治療,孕期可使用,遠期有待評估。本病例采用類固醇治療后得到有效控制。

KFD復(fù)發(fā)率約為3%～10%,復(fù)發(fā)間隔時間多為2～5年[4-5]?；颊呖赡馨l(fā)展為SLE等,有時復(fù)發(fā)可能持續(xù)多年后,因此應(yīng)隨訪數(shù)年。本病例足月分娩后已隨訪2+年,嬰兒隨訪健康,產(chǎn)婦在產(chǎn)后42天因關(guān)節(jié)疼復(fù)診骨結(jié)核和肺結(jié)核,治療效果好,肺結(jié)核已治愈,骨結(jié)核尚在鞏固治療隨訪中,其他指標均無異常。

對于孕期發(fā)現(xiàn)的不明原因發(fā)熱、乏力、白細胞減少、皮疹等,要密切監(jiān)測淋巴結(jié)情況,對抗生素治療無效的長時間發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大患者,應(yīng)考慮到菊池病可能,同時做好鑒別診斷,早期行淋巴結(jié)活檢,甚至多次活檢,早期多學(xué)科會診診治,做好支持治療。KFD本身不是終止妊娠的指征,但及時病理診斷,并應(yīng)用類固醇藥物可有效地用于控制病情,減輕癥狀和并發(fā)癥的發(fā)生,并建議遠期隨訪,防止自身免疫細胞疾病的發(fā)生發(fā)展,如進展為SLE等。KFD患者是否需周期性的血清學(xué)或臨床隨訪來監(jiān)測是否會發(fā)展到SLE有待考定,其相關(guān)性不清楚,且尚未制定KFD患者的隨訪指南,也未確定風(fēng)濕病轉(zhuǎn)診指征。