蔡 穎, 廖富民, 徐榮福, 劉晉彪

(江西理工大學(xué) 材料冶金化學(xué)學(xué)部 江西省功能分子材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西 贛州 341000)

環(huán)丙烷由于其高張力環(huán)系和獨(dú)特的化合鍵而受到人們越來越多的關(guān)注。環(huán)丙烷不僅廣泛存在于萜烯、信息素和脂肪酸代謝產(chǎn)物等天然產(chǎn)物中[1-3],而且引入環(huán)丙烷環(huán)結(jié)構(gòu)也是藥物發(fā)展領(lǐng)域中的一種重要策略[4]。另外,含多種官能團(tuán)的環(huán)丙烷化合物,如2-芳甲酰基-3-芳基環(huán)丙烷-1,1-二腈還可以作為一類重要的有機(jī)合成子,發(fā)生開環(huán)反應(yīng)用于合成多取代環(huán)戊烯、呋喃、吡啶、噻吩以及二氫異噁唑等結(jié)構(gòu)新穎的化合物[5-9]。

為了進(jìn)一步拓展環(huán)丙烷在不同領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,越來越多的環(huán)丙烷及其衍生物的合成方法被報(bào)道[2-3,7,10-17]。在已報(bào)道的多取代環(huán)丙烷化合物的合成方法中,α-溴代苯乙酮與貧電子烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)是合成多取代環(huán)丙烷化合物的重要方法之一。在這類反應(yīng)中,往往涉及吡啶(或胂)葉立德前體和缺電子烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)較多。

該類反應(yīng)經(jīng)歷加成-消除反應(yīng)過程,具有高反應(yīng)活性和高選擇性,常需要使用吡啶或芳基砷試劑作為反應(yīng)的促進(jìn)劑,因此受到廣泛關(guān)注[12-17]?？紤]到多取代環(huán)丙烷的重要性和使用葉立德前體的原子利用率偏低的情況,開發(fā)非金屬催化和非葉立德參與的多取代環(huán)丙烷構(gòu)建方法具有重要意義。

眾所周知,α-鹵代羰基化合物是合成多種雜環(huán)化合物和α-官能化酮的前體[18]。但是,目前使用較多的α-溴代芳基乙酮在制備過程中存在后處理較難等不足,且具有高毒性、腐蝕性和催淚性?；诖?本文利用非氮族堿碳酸鈉來高效促進(jìn)芳亞甲基丙二腈與α-氟代酮的環(huán)丙烷化反應(yīng),高立體選擇性合成了一系列順式多取代環(huán)丙烷化合物(圖1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。

圖1 芳亞甲基丙二腈與α-氟代酮的環(huán)丙烷化反應(yīng)Figure 1 Cyclopropanation of arylidenemalonitriles and α-fluoroketones

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-400/500 MHz型超導(dǎo)核磁共振波譜儀(CDCl3為氘代試劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo Scientific Q Exactive型四極桿Orbitrap質(zhì)譜儀。

試劑或溶劑皆為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 化合物3的合成

在5.0 mL圓柱型棕色螺紋口瓶中加入芳亞甲基丙二腈(1)(0.30 mmol)、α-氟代酮(2)(0.45 mmol)和碳酸鈉(0.90 mmol),然后加入3.0 mL無水1,4-二氧六環(huán)作為溶劑。在80 ℃下攪拌反應(yīng),TLC檢測至化合物1完全消失(24～48 h)。然后在減壓下除去溶劑,殘留物經(jīng)(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=7 ∶1,V∶V, 2×120.0 mL)洗脫后,直接進(jìn)行柱層析,得到順式產(chǎn)物化合物3。

順-2-苯甲?；?3-苯基環(huán)丙烷-1,1-二腈(3a)[13]:產(chǎn)率80%,黃色固體(m.p.130～132 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.75～7.71(m, 1H), 7.62～7.58(m, 2H), 7.49～7.44(m, 3H), 7.42～7.38(m, 2H), 4.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.91(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.87, 135.33, 135.01, 129.74, 129.41, 129.25, 129.24, 128.70, 128.29, 112.15, 111.57, 38.64, 35.44, 15.21。

順-2-苯甲?；?3-(對甲苯基)環(huán)丙烷-1,1-二腈(3b)[13]:產(chǎn)率83%,黃色固體(m.p.156～158 ℃);1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.11(d,J=5.0 Hz, 2H), 7.74～7.72(m, 1H), 7.61(d,J=5.0 Hz, 2H), 7.26(s, 4H), 4.02(d,J=10.0 Hz, 1H), 3.87(d,J=10.0 Hz, 1H), 2.38(s, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 188.92, 139.95, 135.40, 135.02, 129.98, 129.29, 128.71, 128.14, 126.32, 112.27, 116.62, 38.62, 35.55, 21.23, 15.26。

順-2-苯甲?；?3-(2-甲氧基苯基)環(huán)丙烷-1,1-二腈(3c):產(chǎn)率69%,黃色固體(m.p.141～143 ℃);1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.12(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.72(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.61(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.43～7.40(m, 1H), 7.16(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.00(d,J=5.0 Hz, 2H), 3.99(d,J=10.0 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.87(d,J=5.0 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 189.26, 135.56, 134.90, 131.15, 129.26, 128.68, 128.50, 120.67, 118.51, 112.65, 111.95, 111.00, 55.75, 35.94, 35.08, 14.68; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H15N2O2{[M+H]+}303.1127, found 303.1128。

順-2-苯甲?；?3-(2-溴苯基)環(huán)丙烷-1,1-二腈(3d):產(chǎn)率66%,黃色固體(m.p.176～178 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.15(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.79～7.74(m, 2H), 7.66～7.62(m, 2H), 7.44～7.40(m, 1H), 7.37～7.34(m, 1H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.94(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.47, 135.23, 135.14, 133.54, 131.24, 130.24, 129.51, 129.33, 128.76, 127.93, 126.31, 112.02, 111.31, 39.29, 36.48, 15.35; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H1279BrN2O{[M+H]+}351.0124, found 351.0128。

順-2-苯甲?；?3-(2-萘基)環(huán)丙烷-1,1-二腈(3e):產(chǎn)率63%,黃色固體(m.p.191～193 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.94(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d,J=8.0 Hz, 2H) , 7.84(s, 1H), 7.77～7.73(m, 1H), 7.64～7.60(m, 2H), 7.57～7.55(m, 2H) , 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.20(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.08(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.82, 135.36, 135.10, 133.56, 132.98, 129.41, 129.33, 128.77, 127.96, 127.94, 127.87, 127.28, 127.10, 126.75, 125.14, 112.23, 111.58, 38.85, 35.66, 15.31; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C22H15N2O{[M+H]+}323.1183, found 323.1179。

順-2-(3-甲氧基苯甲?；?-3-(對甲苯基)環(huán)丙烷-1,1-二腈(3f):產(chǎn)率65%,黃色固體(m.p.186～188 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55～7.51(m, 1H), 7.28～7.26(m, 5H), 4.04(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.88(d,J=8.0 Hz, 3H), 3.91(s, 1H), 2.4(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.80, 160.25, 139.91, 136.67, 130.21, 129.95, 128.13, 126.32, 121.67, 121.25, 112.70, 112.25, 111.65, 55.58, 38.72, 35.62, 21.22, 15.30; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H17N2O2{[M+H]+}317.1288, found 317.1285。

順-2-(4-氯苯甲?；?-3-(對甲苯基)環(huán)丙烷-1,1-二腈(3g):產(chǎn)率62%,黃色固體(m.p.174～176 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.60(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.28(s, 4H), 3.99(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.89(d,J=8.0 Hz, 1H), 2.41(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 187.85, 141.86, 140.06, 133.68, 130.05, 130.02, 129.70, 128.11, 126.13, 112.13, 111.48, 38.67, 35.46, 21.24, 15.37; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H1435ClN2O{[M+H]+}321.0788, found 321.0789。

順-2-(4-甲基苯甲?；?-3-(對甲苯基)環(huán)丙烷-1,1-二腈(3h):產(chǎn)率78%,黃色固體(m.p.189～191 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.03(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.28(s, 4H), 4.01(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 2.51(s, 3H), 2.41(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.33, 146.37, 139.84, 132.95, 129.95, 129.93, 128.84, 128.14, 126.43, 112.37, 111.72, 38.53, 35.50, 21.86, 21.22, 15.13; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H17N2O{[M+H]+}301.1316, found 301.1355。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以芳亞甲基丙二腈(1a)和α-氟代苯乙酮(2a)的反應(yīng)作為模板反應(yīng),對原料物質(zhì)的量之比、堿的類型及當(dāng)量、反應(yīng)溫度和溶劑進(jìn)行了篩選,結(jié)果如表1所示。由表1可知,當(dāng)使用1,4-二氧六環(huán)為溶劑,3 eq.碳酸鈉為堿,在70 ℃條件下,化合物1a和化合物2a的物質(zhì)的量之比為1.5 ∶1.0時,環(huán)丙烷化反應(yīng)能順利進(jìn)行,且以61%的產(chǎn)率得到化合物3a(Entry 1)。反應(yīng)溫度從70 ℃升高到80 ℃時,化合物3a的產(chǎn)率提高至73%(Entry 2),繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至100 ℃時,化合物3a的產(chǎn)率下降至24%(Entry 3)?？紤]到反應(yīng)物的物質(zhì)的量之比可能影響反應(yīng)產(chǎn)率,于是本文將化合物1a和化合物2a的物質(zhì)的量之比調(diào)整為1.0 ∶1.5,結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物3a的產(chǎn)率可以進(jìn)一步提高至80%(Entry 4)。進(jìn)一步調(diào)整化合物1a和化合物2a的物質(zhì)的量之比為1.0 ∶1.2和1.0 ∶2.0,目標(biāo)化合物3a的產(chǎn)率均有所下降。此外,使用3.0 eq.的堿在反應(yīng)中至關(guān)重要,因?yàn)榻档蛪A的用量以及升高堿的用量均對產(chǎn)率有明顯的影響(Entries 4～7)。接著,本文還篩選了其它堿,如碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶,但效果不佳(Entries 8～11)。當(dāng)使用文獻(xiàn)中常用的α-溴代苯乙酮代替化合物2a時,化合物3a的最終產(chǎn)率僅為56%(Entry 12)。另外,本文也考察了乙腈、四氫呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺以及二甲亞砜等常用溶劑,除在甲苯中能以70%產(chǎn)率得到化合物3a外(Entry 13),其余溶劑中幾乎得不到化合物3a。

表1 苯亞甲基丙二腈(1a)和α-氟代苯乙酮(2a)的環(huán)丙烷化反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 1 Optimization of reaction conditions for cyclopropanation with benzylidenemalononitrile (1a) and α-fluoroacetophenone (2a)a

2.2 底物拓展分析

在最佳反應(yīng)條件下,本文進(jìn)行了碳酸鈉促進(jìn)不同芳亞甲基丙二腈和α-氟代酮的環(huán)丙烷化反應(yīng)的底物范圍拓展,合成了之前文獻(xiàn)未報(bào)道的環(huán)丙烷化合物(圖1)。芳環(huán)上不同取代的芳亞甲基丙二腈化合物1b～1e能順利發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng),得到相應(yīng)的順式環(huán)丙烷衍生物化合物3b～3e,產(chǎn)率為63%～83%,苯環(huán)鄰位和間位取代的底物反應(yīng)產(chǎn)率稍低。此外,不同取代的α-氟代酮化合物2b～2d也適用,能以62%～78%產(chǎn)率得到化合物3f～3h。

2.3 可能的反應(yīng)機(jī)理

通過比較位于環(huán)丙烷環(huán)中相鄰碳原子處的2個質(zhì)子的耦合常數(shù),確定了化合物3a～3h的構(gòu)型。具有順式構(gòu)型的環(huán)丙烷相鄰碳上質(zhì)子具有較大的耦合常數(shù)(7～10 Hz),而具有反式構(gòu)型的環(huán)丙烷相鄰碳上質(zhì)子具有較小的耦合系數(shù)(3～7 Hz)[12]。通過仔細(xì)分析產(chǎn)物的1H NMR光譜數(shù)據(jù),并與之前結(jié)果相比較,發(fā)現(xiàn)該環(huán)丙烷化反應(yīng)具有良好的立體選擇性,得到的順式化合物3為唯一產(chǎn)物。

根據(jù)上述反應(yīng)結(jié)果,本文提出了反應(yīng)的可能機(jī)理,如圖2所示。底物2在以碳酸鈉為堿的條件下,發(fā)生攫氫產(chǎn)生碳負(fù)離子中間體I,隨后該中間體I與底物1發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到新的碳負(fù)離子中間體II,最后中間體II發(fā)生親核取代,C—F鍵斷裂實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)的環(huán)丙烷化,得到目標(biāo)產(chǎn)物3。

圖2 可能的反應(yīng)機(jī)理Figure 2 Possible reaction mechanism

本文首次報(bào)道了非氮族堿碳酸鈉促進(jìn)的芳亞甲基丙二腈和α-氟代酮的C—F鍵斷裂環(huán)丙烷化反應(yīng)。利用文獻(xiàn)中制備的芳亞甲基丙二腈和α-氟代酮為原料,在以碳酸鈉作為堿,1,4-二氧六環(huán)為溶劑,80 ℃條件下,該反應(yīng)能以62%～83%的產(chǎn)率合成順式多取代環(huán)丙烷化合物。該方法合成的多取代環(huán)丙烷化合物具有反應(yīng)條件溫和,操作簡單,產(chǎn)率好以及立體選擇性高等優(yōu)點(diǎn),是對現(xiàn)有合成環(huán)丙烷化合物方法的補(bǔ)充。