房子茹 徐 鵬 丁喜康 王 健

1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春 130117；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，吉林長(zhǎng)春 130021

腦出血是腦卒中的第二大常見亞型，指非創(chuàng)傷性腦內(nèi)血管破裂，引起腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的血液淤積，也稱為自發(fā)性腦出血，其具有發(fā)病急、病情重、病死率高、致殘率高等特點(diǎn)[1-2]。目前西醫(yī)內(nèi)科治療腦出血以脫水降顱壓、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等對(duì)癥治療為主，缺乏特異性治療，藥物治療中rFⅦa 治療腦出血的臨床療效尚不確定，且可能增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。氨甲環(huán)酸可抑制血腫體積的擴(kuò)張，降低早期死亡率，但從長(zhǎng)期來(lái)看其獲益仍是未知的[2-3]。中醫(yī)藥治療腦出血?dú)v史悠長(zhǎng)，強(qiáng)調(diào)整體觀念，同時(shí)多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)地作用于本病，不但能夠抑制損傷，還能改善患者的預(yù)后[4-5]。中藥專利復(fù)方是中醫(yī)長(zhǎng)久經(jīng)驗(yàn)累積與臨床實(shí)踐的結(jié)果，對(duì)新藥開發(fā)及臨床指導(dǎo)有著重要作用。本研究通過(guò)對(duì)國(guó)家專利系統(tǒng)中治療腦出血的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，并得出其配伍規(guī)律和核心藥對(duì)，探尋新的中藥組群，以期為中醫(yī)藥在治療腦出血的臨床應(yīng)用上提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索

登錄國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利網(wǎng)，進(jìn)入專利檢索及分析系統(tǒng)中的“高級(jí)檢索”頁(yè)面。將檢索式設(shè)置為“發(fā)明名稱=（腦出血or 出血性中風(fēng)or 出血性卒中）AND 摘要=（中醫(yī)or 方劑or 中藥or 中成藥or 配方）”進(jìn)行專利檢索。篩選初步檢索結(jié)果獲得最終數(shù)據(jù)。專利檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022 年10 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療腦出血的專利中藥復(fù)方；②治療腦出血的含中藥提取物專利；③專利名稱中不含“腦出血”字樣，但專利詳情中表述可治療腦出血的專利。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療腦出血的外用專利復(fù)方；②中西藥物混合使用的專利復(fù)方；③酒類、飲料類、保健品類；④在專利中沒(méi)有清晰注明復(fù)方的中藥組成。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

參照2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]和《中藥大辭典》[7]將中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化。若專利復(fù)方的藥物組成一致，但劑型和劑量有差異，此復(fù)方只錄入1 次。雙人錄入數(shù)據(jù)并校對(duì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Microsoft Office Excel 2019 和IBM SPSS Statistics 20.0 軟件對(duì)中藥及功效類別的頻次和系統(tǒng)聚類分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)v2.5 軟件對(duì)中藥的藥性、藥味及歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)；通過(guò)IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則建模分析；運(yùn)用Cytoscape 3.9 軟件建立中藥共現(xiàn)核心復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，提取出緊密聯(lián)系的中藥組群。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

通過(guò)對(duì)116 項(xiàng)初步檢索結(jié)果的篩選，獲得85 個(gè)符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的中藥復(fù)方。包括332 味中藥，藥味數(shù)最多的中藥復(fù)方包含31 味，最少包含2 味，每個(gè)復(fù)方平均含有12.58 味中藥。總頻次共1 069 次，其中共24 味頻次≥10 次的中藥。高頻藥物有紅花、當(dāng)歸、黃芪等，見表1。根據(jù)功效分類，使用頻次≥10次的中藥，用藥頻次排在前3 位的是活血化瘀藥、平肝息風(fēng)藥、補(bǔ)虛藥，見表2。

表1 用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

表2 功效類別頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.2 中藥性味與歸經(jīng)

藥性主要為溫、寒、平。藥味主要為苦、甘、辛味。歸經(jīng)主要?dú)w肝、心、脾經(jīng)。見圖1。

圖1 中藥性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.3 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)332 味藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定支持度≥10%，規(guī)則置信度≥60%，最大前項(xiàng)數(shù)為2。將具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的藥對(duì)和藥組由支持度從高到低的順序排序。共獲得兩項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則7 條，其中支持度最高的是天麻-鉤藤，見表3。共獲得三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則9 條，其中支持度最高的是紅花-當(dāng)歸-黃芪，見表4。

表3 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 中藥核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

為了探究各中藥在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的功能，發(fā)掘核心中藥間的關(guān)系，利用Cytoscape3.9 軟件建立中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算各中藥的連接度（Degree）、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（betweennesscentrality，BC）等拓?fù)鋵W(xué)屬性值。中藥的連接度越高，其對(duì)整體網(wǎng)絡(luò)的作用越大。為使網(wǎng)絡(luò)圖更直觀，將頻數(shù)為1 的中藥排除，得到網(wǎng)絡(luò)1（圖2A）；對(duì)網(wǎng)絡(luò)1中各中藥的Degree 值中位數(shù)進(jìn)行計(jì)算，標(biāo)記為s1，選取Degree 值＞s1 的節(jié)點(diǎn)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)2（圖2B）。再將各中藥的Degree 值、BC 值和CC 值的中位數(shù)分別標(biāo)注為q1、q2、q3。選取Degree 值＞s1，BC 值＞s2，CC 值＞s3的中藥，得到核心中藥網(wǎng)絡(luò)（圖2C）。其中節(jié)點(diǎn)較大且顏色較深，則表示中藥在網(wǎng)絡(luò)中作用較大；連線越粗越顯著，則中藥共同出現(xiàn)的頻率越高。核心中藥網(wǎng)絡(luò)的篩選過(guò)程見圖2，中藥核心網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3。前10 位核心中藥網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾狄姳?。

圖2 核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選示意圖

圖3 核心中藥網(wǎng)絡(luò)

2.5 核心中藥的聚類分析

對(duì)在構(gòu)建藥物核心復(fù)雜共生網(wǎng)絡(luò)中得到的34 種核心藥物進(jìn)行聚類分析，設(shè)置度量間距為23，獲得4組新的中藥組合。第1 組：全蝎、蜈蚣、黃芪、當(dāng)歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍、丹參；第2 組：甘草、澤瀉、竹茹、茯苓、黨參、生地黃、郁金、柴胡、葛根、桂枝、麻黃、雞血藤、地龍、桑枝；第3 組：石菖蒲、瓜蔞、牛膝、三七、水蛭；第4 組：銀杏葉、絲瓜絡(luò)、夏枯草、天麻、鉤藤、白芍。見圖4。

3 討論

腦出血在中醫(yī)屬于“中風(fēng)”的范疇，病位在腦，與心、腎、肝、脾密切相關(guān)[8]。其病因是臟腑功能失調(diào)、正氣虧虛、五臟耗損、飲食勞傷等造成“痰瘀故邪”，損傷臟腑血脈，若痰瘀故邪、或血內(nèi)溢形成的瘀血損傷臟腑氣血、臟神[9]。其為本虛標(biāo)實(shí)、上盛下虛之病，本虛為肝腎陰虛、氣血不足，標(biāo)實(shí)為風(fēng)、火、痰、濕、血瘀[10]。

本研究納入治療腦出血的專利中藥復(fù)方共85個(gè)，包括中藥332 味。通過(guò)高頻藥物功效類別分析，排在前3 位的分別為活血化瘀藥、平肝息風(fēng)藥和補(bǔ)虛藥，提示血瘀不暢是腦出血發(fā)病的病理基礎(chǔ)[11]；且中醫(yī)各大醫(yī)家以“瘀”為基礎(chǔ)，與辨證相結(jié)合，以活血、平肝、益氣等不同治則從瘀論治腦出血[12]。國(guó)醫(yī)大師任繼學(xué)教授治療腦出血主張“破血化瘀，泄熱醒神，豁痰開竅”，急性期治療更以“破血化瘀”為原則，常用水蛭等峻猛之品[13]；國(guó)醫(yī)大師周信有教授提出，腦出血的病因是“肝氣上逆、風(fēng)陽(yáng)上擾、氣血沖逆上壅，迫使血離經(jīng)道”，治療上以“平肝熄風(fēng)、重鎮(zhèn)潛陽(yáng)、涼血止血”為主[14]。國(guó)醫(yī)大師陳紹宏教授認(rèn)為腦出血的核心病機(jī)為“元?dú)馓澨?、痰瘀互阻、風(fēng)火相煽”，故在治療上提出了“復(fù)元醒腦、逐瘀化痰、泄熱熄風(fēng)”多法并舉的治法[15]。

應(yīng)用藥物頻率統(tǒng)計(jì)顯示，高頻藥物有紅花、當(dāng)歸、黃芪、川芎等。紅花與川芎均為活血化瘀藥，有行血、和血、破血之功[16]。紅花味辛而溫，為通瘀活血之要藥，藥理研究表明紅花黃色素可舒張周圍血管，抑制血小板聚集[17]。川芎辛香行散，為血中之氣藥，臨床研究表明腦出血早期應(yīng)用川芎素可促進(jìn)對(duì)血腫的吸收與神經(jīng)功能的恢復(fù)[18]。當(dāng)歸甘溫質(zhì)潤(rùn)，為補(bǔ)血圣藥，其主要化學(xué)成分對(duì)造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等均有藥理作用[19]。血瘀為病邪核心，氣虛為腦出血致病之根源，黃芪味甘微溫，有補(bǔ)氣升提以攝血之功，黃芪皂苷可減輕腦組織細(xì)胞損傷，恢復(fù)缺血腦組織神經(jīng)細(xì)胞生理功能[20]。

通過(guò)中藥性味歸經(jīng)的數(shù)據(jù)分析可見，四氣以溫、寒為主，五味以苦、甘、辛為主，治療時(shí)應(yīng)注重寒溫并用、辛開苦降。歸經(jīng)多歸于肝經(jīng)，提示腦出血可從肝論治，腦出血的臨床表現(xiàn)與風(fēng)相關(guān)，《內(nèi)經(jīng)》亦言“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”[21]。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的配伍可見，“天麻-鉤藤”相配行平肝息風(fēng)之功，全國(guó)名老中醫(yī)馬云枝教授治療中風(fēng)常用此藥對(duì)配伍，并有研究表明其有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[22-23]；“川芎-桃仁”相配有活血化瘀之功，臨床研究以此藥對(duì)為基礎(chǔ)自擬的桃仁川芎湯可顯著改善患者的腦出血后遺癥[24]?！凹t花-當(dāng)歸-黃芪”與“當(dāng)歸-桃仁-紅花”藥組均可寓以補(bǔ)陽(yáng)還五湯之意，研究發(fā)現(xiàn)其治療腦出血可改善神經(jīng)功能且安全有效[25]。

通過(guò)系統(tǒng)聚類分析得出4 組新的中藥組合。第1組：全蝎、蜈蚣、黃芪、當(dāng)歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍、丹參。該藥物組合以黃芪補(bǔ)氣行血，當(dāng)歸活血補(bǔ)血而不傷血，赤芍、川芎、桃仁、紅花、丹參配以活血祛瘀，全蝎、蜈蚣通經(jīng)活絡(luò)，周于全身行藥力；諸藥合用共奏醒腦開竅、補(bǔ)氣活血化瘀之功，可用于氣虛血瘀型腦出血。第2 組：甘草、澤瀉、竹茹、茯苓、黨參、生地黃、郁金、柴胡、葛根、桂枝、麻黃、雞血藤、地龍、桑枝。該組合中生地、竹茹、茯苓同用涼血止血不留淤，黨參、甘草行健脾補(bǔ)氣養(yǎng)血之功，柴胡、郁金疏肝解郁、清利肝膽濕熱，麻黃、桂枝、葛根祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)，雞血藤、桑枝合用疏經(jīng)活絡(luò)，補(bǔ)血活血；諸藥同用共行逐瘀化痰、瀉熱熄風(fēng)之功，可用于痰熱瘀結(jié)型腦出血。第3組：石菖蒲、瓜蔞、牛膝、三七、水蛭。此組合中石菖蒲、瓜蔞開竅滌痰，牛膝、三七、水蛭破血逐瘀，諸藥共用適于痰熱腑實(shí)型腦出血中配伍使用。第4 組：銀杏葉、絲瓜絡(luò)、夏枯草、天麻、鉤藤、白芍。此組合中天麻、鉤藤平肝息風(fēng)；銀杏葉、絲瓜絡(luò)活血通絡(luò)，夏枯草、白芍均歸肝經(jīng)，諸藥合用可行平肝活血，通絡(luò)止痛之功。

本研究通過(guò)探究專利中藥復(fù)方治療腦出血的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)其治療以活血化瘀為主，配以平肝息風(fēng)、補(bǔ)益氣血等治法。本研究得出的核心藥對(duì)組合及新方可為腦出血的臨床治療及新方開發(fā)提供參考。不足之處在于目前治療腦出血的專利中藥復(fù)方數(shù)量較少，且新方尚缺少實(shí)驗(yàn)與臨床研究的證實(shí)。后期將進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證新方，為腦出血的治療提供進(jìn)一步的證據(jù)支持。