任強(qiáng)，雍婧，陳俞池，李雪萍

慢性心力衰竭是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。慢性腎臟疾病和利尿劑的使用可導(dǎo)致尿酸鹽的腎臟排泄減少，由于經(jīng)常存在伴隨的腎衰竭和頻繁使用利尿劑，心力衰竭患者有更高的高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)。心力衰竭患者的入院與大多數(shù)患者的容量超負(fù)荷和充血有關(guān)，通常給予高于基線劑量的利尿劑，因此，這一人群發(fā)生住院急性痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，并延長(zhǎng)了住院時(shí)間[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑類藥物是慢性心力衰竭患者常用藥，但ARNI藥物對(duì)血尿酸的波動(dòng)變化仍不明確，對(duì)合并心衰的急性痛風(fēng)患者的癥狀轉(zhuǎn)歸值得進(jìn)一步研究。此外，痛風(fēng)的中醫(yī)論治多從實(shí)證、熱證論治，以濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀熱阻滯、痰濁阻滯等證型為主[3]，這些證型對(duì)經(jīng)利尿劑誘發(fā)的急性痛風(fēng)患者這一類體質(zhì)的作用尚不明確，需進(jìn)一步探索。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

回顧性納入成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2021.1-2023.1住院期間急性痛風(fēng)發(fā)作患者112例；

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南2019》及《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》納入符合診斷的合并慢性心力衰竭的急性發(fā)作期痛風(fēng)患者；（2）符合《痛風(fēng)及高尿酸血癥中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）患者長(zhǎng)期規(guī)律服用ARNI/ARB、β受體阻滯劑＞3個(gè)月；（4）年齡：20—90歲；（5）≤1個(gè)部位關(guān)節(jié)的痛風(fēng)石形成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）慢性緩解期的痛風(fēng)患者；（2）合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾?。唬?）合并化膿性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎性疾??；（4）嚴(yán)重的肝功能不全、腎功能不全、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重血液及造血系統(tǒng)病、惡性腫瘤；（5）伴有嚴(yán)重高血壓或高血壓危象、急性冠脈綜合征、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、嚴(yán)重的心臟瓣膜病、心肌淀粉樣變；（6）妊娠、哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者, 精神疾病及傳染病、艾滋病、梅毒患者。

1.4 方法

回顧性納入病例，將患者分為非利尿劑誘導(dǎo)（入院時(shí)即存在）痛風(fēng)癥狀的A組和入院后經(jīng)利尿劑治療誘導(dǎo)急性發(fā)作的B組，患者基本資料包括：性別、年齡、入院時(shí)NT-proBNP水平、入院時(shí)血尿酸水平、中醫(yī)證型。納入變量包括利尿劑劑量；ARNI/ARB干預(yù)、出院時(shí)痛風(fēng)癥狀改善情況、住院時(shí)長(zhǎng)。根據(jù)患者住院病程記錄中的痛風(fēng)癥狀，舌脈情況，記錄中醫(yī)脈證分布信息，并做出辨證診斷。

1.5 數(shù)據(jù)收集與分析

入院患者住院信息收集并上傳至EXCEL存儲(chǔ)，統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS IBM 24.0，定義二分類資料與連續(xù)性變量，二分類變量采用卡方檢驗(yàn)，未符合正太分布的連續(xù)性變量采用曼-惠特尼U檢驗(yàn)，以出院時(shí)痛風(fēng)癥狀改善與否為結(jié)局指標(biāo)，分別采用COX回歸分析和Kplan-meier生存分析。

2 結(jié)果

2.1 基線分析表明A組相比于B組患者，性別、年齡、入院時(shí)NT-proBNP水平、入院時(shí)血尿酸水平、中醫(yī)證型、住院期間利尿劑維持劑量、ARNI/ARB干預(yù)均無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 入院一般情況基線評(píng)估

2.2 對(duì)入院即存在急性發(fā)作癥狀的患者(非利尿劑誘導(dǎo))，Kplan-meier生存分析表明服用ARNI類藥物是促進(jìn)合并心衰的痛風(fēng)患者出院轉(zhuǎn)歸的重要干預(yù)措施（p＜0.05），見圖1。其次，濕濁內(nèi)蘊(yùn)證的患者較濕熱毒蘊(yùn)、痰瘀痹阻證型的患者具有更短的住院時(shí)長(zhǎng)（p＜0.05），見表2。三種證型的患者的住院轉(zhuǎn)歸存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖1 ARNI/ARB 對(duì)A組患者的結(jié)局影響

表2 A組患者中醫(yī)各證型對(duì)住院轉(zhuǎn)歸結(jié)局Kplan-meier生存分析

2.3 對(duì)于住院期間經(jīng)利尿劑誘發(fā)急性發(fā)作的患者，ARNI藥物對(duì)其轉(zhuǎn)歸無顯著干預(yù)作用，脾虛濕熱證的患者具有更短的住院時(shí)長(zhǎng)傾向，見表3。四種證型患者之間的住院轉(zhuǎn)歸存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表3 B組患者中醫(yī)各證型對(duì)住院轉(zhuǎn)歸結(jié)局Kplan-meier生存分析

2.4 將性別、年齡、ARNI/ARB干預(yù)措施、利尿劑維持劑量、入院時(shí)NT-proBNP及血尿酸水平納入為自變量，對(duì)所有患者行COX生存分析表明，使用ARNI較ARB類藥物能顯著改善急性痛風(fēng)患者結(jié)局，見圖2，這表明ARNI干預(yù)是這類患者轉(zhuǎn)歸的重要因素（p＜0.05）。

圖2 ARNI/ARB干預(yù)對(duì)兩組患者結(jié)局的比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

3 討論

痛風(fēng)是一種臨床綜合征，由尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)中引起炎癥、劇烈疼痛，甚至患者殘疾。慢性心力衰竭患者常表現(xiàn)為高尿酸血癥。心力衰竭患者的痛風(fēng)治療因其難以控制的容量狀態(tài)和慢性腎功能衰竭而變得復(fù)雜。此外，慢性心力衰竭患者的血清尿酸鹽濃度與外周血流量之間存在反比關(guān)系[4]。尿酸鹽水平也與慢性心力衰竭患者的炎癥循環(huán)標(biāo)志物有關(guān)[5]，組織缺氧（心力衰竭的標(biāo)志）是尿酸鹽產(chǎn)生的刺激因素[6]。血清尿酸水平可預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者以及急性心肌梗死后的死亡率。

利尿劑總是需要用于治療慢性心力衰竭患者的容量潴留。急性給藥時(shí)，它們可增強(qiáng)腎尿酸排泄，而慢性利尿劑治療與尿酸排泄減少有關(guān)。其機(jī)制是繼發(fā)于血容量不足的近端小管中尿酸重吸收增加，以及利尿劑和尿酸競(jìng)爭(zhēng)近端小管中的有機(jī)酸分泌機(jī)制，噻嗪類利尿劑治療往往會(huì)增加尿酸鹽和肌酐水平，與噻嗪類藥物相比，急性痛風(fēng)與使用袢利尿劑的關(guān)系更密切[7]，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如卡托普利和依那普利，可增強(qiáng)腎尿酸鹽排泄。利尿劑誘導(dǎo)的高尿酸血癥可以通過給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑來預(yù)防或抵消[8]。此外，在一些患者中，痛風(fēng)相關(guān)藥物的住院治療也可導(dǎo)致尿酸鹽濃度的變化，從而促進(jìn)住院痛風(fēng)發(fā)作的發(fā)展。因此，對(duì)所有這些因素的認(rèn)識(shí)可能有助于預(yù)測(cè)急性痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)很高且伴有心力衰竭患者的住院發(fā)作。

我們的研究表明，不管是入院即存在急性發(fā)作還是經(jīng)利尿劑誘導(dǎo)發(fā)作的痛風(fēng)患者，濕熱蘊(yùn)結(jié)和瘀熱阻滯的患者均具有較長(zhǎng)的住院時(shí)長(zhǎng)。濕熱蘊(yùn)結(jié)證較瘀熱阻滯患者的c反應(yīng)蛋白、血沉水平更好，因而急性發(fā)作癥狀更明顯[9]。不同的ARB對(duì)血尿酸的影響不同，坎地沙坦和纈沙坦被證明對(duì)血清尿酸具有中性或負(fù)性作用。厄貝沙坦對(duì)血清尿酸表現(xiàn)出中性或正性作用，而氯沙坦表現(xiàn)出正性作用[10]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，只有氯沙坦有明確的證據(jù)證明其降低血清尿酸的能力[11]。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦是改善合并心衰的痛風(fēng)患者住院轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這表明ARNI可能具有一定保護(hù)作用，需要進(jìn)一步研究明確其保護(hù)機(jī)制。

總的來說，本研究揭示了ARNI藥物在痛風(fēng)急性發(fā)作期患者的干預(yù)作用，但對(duì)經(jīng)利尿劑誘導(dǎo)發(fā)作的患者尚無干預(yù)作用，且對(duì)于臨床緩解期患者來說仍需進(jìn)一步試驗(yàn)明確抑制尿酸的作用。另外，脾虛濕熱證和濕濁內(nèi)阻證患者在急性發(fā)作期患者中更傾向于更短的住院時(shí)長(zhǎng)，表明這兩種證型的痛風(fēng)患者的炎癥反應(yīng)可能不高，但對(duì)于臨床緩解期的患者，這兩種證型患者的尿酸水平變化仍需進(jìn)一步探索。