林 偉，張 杰，卿 松，趙芳珉

1.西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院疾病預(yù)防控制科（成都 610011）

2.西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院耳鼻喉科（成都 610011）

3.西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院腎內(nèi)科（成都 610011）

重癥肺炎是重癥監(jiān)護(hù)室常見(jiàn)的感染性疾病，以多重耐藥銅綠假單胞菌（multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa, MDR-PA）所致感染最為常見(jiàn)，治療MDR-PA 致重癥肺炎的關(guān)鍵在于抗菌藥物的合理運(yùn)用[1]。隨著銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa, PA）對(duì)抗菌藥的耐藥性增加，聯(lián)合用藥成為現(xiàn)階段治療MDR-PA 致重癥肺炎的主要手段[2]。左氧氟沙星與頭孢哌酮、舒巴坦鈉等抗PA 頭孢菌素類及其β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合用藥是臨床MDR-PA 感染常用的治療方案，但由于長(zhǎng)期反復(fù)使用，MDR-PA 對(duì)上述聯(lián)合治療的敏感性逐漸下降，往往不能達(dá)到預(yù)期的治療效果。比阿培南屬于β-內(nèi)酰胺類中的一種新型碳青霉烯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)PA 具有良好的細(xì)菌學(xué)療效，與左氧氟沙星聯(lián)合使用能起到較好的協(xié)同治療作用[3]。本研究通過(guò)對(duì)比阿培南聯(lián)合左氧氟沙星治療MDR-PA 致重癥肺炎的療效進(jìn)行Meta 分析，以期為MDR-PA 致重癥肺炎的治療提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：MDR-PA 致重癥肺炎患者，重癥肺炎診斷符合《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》或2001 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)修定的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；②研究類型：包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、回顧性研究；③干預(yù)措施：觀察組采用比阿培南聯(lián)合左氧氟沙星，對(duì)照組至少采用比阿培南和左氧氟沙星中的一種，用法、用量不作限制；④臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，包括痊愈、顯效、有效、無(wú)效4 個(gè)等級(jí)[6]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②綜述、會(huì)議論文、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；③無(wú)法獲取全文或報(bào)道信息不完整的文獻(xiàn)；④與研究主題不相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022 年11 月。中文檢索詞包括多重耐藥銅綠假單胞菌、比阿培南、左氧氟沙星、碳青霉烯類抗菌藥、喹諾酮，英文檢索詞包括multidrug resistant pseudomonas aeruginosa、MDR-PA、biapenem、levofloxacin、carbapenems、quinolone。采用自由詞和主題詞結(jié)合的檢索方式，同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。以PubMed 為例，具體檢索策略見(jiàn)框1。

框1 PubMed檢索策略Box 1.Search strategy in PubMed

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員獨(dú)立初步篩選文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀全文，進(jìn)一步篩選符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，如有爭(zhēng)議通過(guò)咨詢第三方專家解決。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)與對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)，其中結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、癥狀改善情況及白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count, WBC）、血清降鈣素原（procalcitonin, PCT）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，總有效率用于反映臨床療效，總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的評(píng)價(jià)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（methodological index for non-randomized studies, MINORS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共12 個(gè)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)0～2 分，共24 分[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference, MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference, SMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）進(jìn)行描述，二分類變量采用比值比（odds ratio, OR）及其95%CI 進(jìn)行描述。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.1 或I2≥50%，表示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若P＞0.1且I2＜50%，表明異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型分析。根據(jù)對(duì)照組的不同進(jìn)行亞組分析，對(duì)異質(zhì)性較大的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共獲取文獻(xiàn)415 篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入6 篇文獻(xiàn)[8-13]，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1.Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。6 篇均為中文文獻(xiàn)，共包括研究對(duì)象622 例，其中觀察組314 例、對(duì)照組308 例，樣本量均≥60 例，療程為7～10 天，每項(xiàng)研究包括至少4 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1.Basic characteristics of the included literature

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為高質(zhì)量，見(jiàn)圖2。2 項(xiàng)非同期非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[8-9]和2項(xiàng)同期非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10,13]的MINORS 評(píng)分為17～19 分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Figure 2.Risk of bias assessment

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

6 篇文獻(xiàn)[8-13]報(bào)道了總有效率，觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為93.0%和75.3%。研究結(jié)果間異質(zhì)性不顯著（I2=0%，P=0.98），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組 [OR=4.34，95%CI（2.62，7.19），P＜0.001]，見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率的森林圖Figure 3.Forest plot of total effective rate

2.4.2 肺啰音消退時(shí)間

5 篇文獻(xiàn)[8-10,12-13]報(bào)道了肺啰音消退時(shí)間，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組肺啰音消退時(shí)間比對(duì)照組短 [MD=-3.03，95%CI（-3.82，-2.24），P＜0.001]，見(jiàn)圖4。

圖4 肺啰音消退時(shí)間的森林圖Figure 4.Forest plot of disappearance time of pulmonary rales

2.4.3 胸片陰影消退時(shí)間

5 篇文獻(xiàn)[8-10,12-13]報(bào)道了胸片陰影消退時(shí)間，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=55%，P=0.06），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組胸片陰影消退時(shí)間較對(duì)照組短 [MD=-3.42，95%CI（-3.80，-3.05），P＜0.001]，見(jiàn)圖5。

圖5 胸片陰影消退時(shí)間的森林圖Figure 5.Forest plot of resolution time of chest film shadow

2.4.4 白細(xì)胞計(jì)數(shù)

5 篇文獻(xiàn)[8-9,11-13]報(bào)道了WBC，研究結(jié)果間異質(zhì)性不顯著（I2=0%，P=0.58），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組治療前后WBC 變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組在降低WBC 方面優(yōu)于對(duì)照組 [SMD=-1.56，95%CI（-1.79，-1.34），P＜0.001]，見(jiàn)圖6。

圖6 白細(xì)胞計(jì)數(shù)的森林圖Figure 6.Forest plot of WBC

2.4.5 血清降鈣素原

6 篇文獻(xiàn)[8-13]報(bào)道了PCT，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組治療前后PCT 變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組在降低PCT 水平方面優(yōu)于對(duì)照組 [SMD=-1.28，95%CI（-1.77，-0.79），P＜0.001]，見(jiàn)圖7。

圖7 血清降鈣素原的森林圖Figure 7.Forest plot of PCT

2.4.6 C反應(yīng)蛋白

4 篇文獻(xiàn)[8,10-11,13]報(bào)道了CRP，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組治療前后CRP 變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組在降低CRP 方面優(yōu)于對(duì)照組 [SMD=-1.19，95%CI（-1.95，-0.44），P=0.002]，見(jiàn)圖8。

圖8 C反應(yīng)蛋白的森林圖Figure 8.Forest plot of CRP

2.4.7 亞組分析

按照對(duì)照組的不同治療方式進(jìn)行亞組分析，分為左氧氟沙星+頭孢哌酮和左氧氟沙星+頭孢哌酮舒巴坦兩個(gè)亞組，結(jié)果顯示，兩個(gè)亞組中，觀察組在總有效率、降低WBC、PCT、CRP 方面均優(yōu)于對(duì)照組，觀察組的肺啰音消退時(shí)間和胸片陰影消退時(shí)間均短于對(duì)照組，見(jiàn)表2。

表2 亞組分析結(jié)果Table 2.Results of subgroup analysis

2.5 敏感性分析

對(duì)異質(zhì)性較大的肺啰音消退時(shí)間、胸片陰影消退時(shí)間、PCT、CRP 4 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，排除對(duì)異質(zhì)性影響較大的研究后合并效應(yīng)量的變化不大，Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，見(jiàn)表3。

表3 敏感性分析結(jié)果Table 3.Results of sensitivity analysis

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)6 項(xiàng)研究總有效率繪制的漏斗圖顯示，散點(diǎn)分布在虛線兩側(cè)，兩邊基本對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見(jiàn)圖9。

圖9 總有效率的漏斗圖Figure 9.Funnel plot of total effective rate

3 討論

PA 屬于常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌，為醫(yī)院下呼吸道感染的主要病原菌之一。隨著抗生素的大量使用，PA 耐藥率不斷升高，給臨床治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（China Antimicrobial Surveillance Network, CHINET）監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，約70.6%的PA 耐藥性株來(lái)自呼吸道標(biāo)本，其引起的肺部感染隨著病程進(jìn)展，可發(fā)展為重癥肺炎[14]。重癥肺炎發(fā)病迅速、治療難度大，能造成多器官損害，甚至出現(xiàn)少尿、休克、昏迷等癥狀[15]。因此，為MDR-PA 致重癥肺炎尋找一種有效的治療方案至關(guān)重要。

針對(duì)MDR-PA 下呼吸道感染，臨床上主張采用早期、足量、聯(lián)合的治療原則，推薦以具有抗PA 活性的β-內(nèi)酰胺類＋喹諾酮類/氨基糖苷類抗菌藥物為主，但長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)使用后，MDR-PA耐藥性不斷增強(qiáng)，敏感性逐漸下降，難以達(dá)到預(yù)期療效，尋找新的聯(lián)合用藥方案勢(shì)在必行[16-17]。左氧氟沙星屬于喹諾酮類藥物，可抑制細(xì)菌DNA解旋酶活性，導(dǎo)致細(xì)菌無(wú)法合成和復(fù)制而殺滅細(xì)菌，因此臨床上常用于呼吸道細(xì)菌感染的治療，具有良好的療效和安全性[18-23]。在耐藥性方面，左氧氟沙星對(duì)PA 的耐藥率≤16%，但對(duì)MDR-PA的耐藥率高達(dá)44.2%[24-25]。因此，臨床上使用左氧氟沙星治療MDR-PA 所致感染多采用聯(lián)合用藥。比阿培南屬于新型1-β 甲基碳青霉烯類抗菌藥物，對(duì)腎脫氫肽酶（DHP-1）較穩(wěn)定，無(wú)需與DHP-1抑制藥物聯(lián)用，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮抗菌作用，具有抗菌譜廣的特點(diǎn)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均具有高強(qiáng)度抗菌活性[26]。與頭孢哌酮、舒巴坦鈉等抗PA 頭孢菌素類及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑相比，比阿培南與左氧氟沙星聯(lián)用具有良好的外膜滲透性，對(duì)β-內(nèi)酰胺類、新氟諾酮類及氨基苷類耐藥的PA 有較強(qiáng)的抗菌力，兩者聯(lián)合使用能起到較好的協(xié)同作用[27]。

本研究通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討比阿培南與左氧氟沙星聯(lián)合用藥治療MDR-PA 致重癥肺炎的臨床療效。WBC、PCT 和CRP 水平與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，臨床上常用于細(xì)菌性感染的診斷和感染嚴(yán)重程度的判斷[28-29]。正常情況下，體內(nèi)WBC 水平為4.0×109～10.0×109/L，細(xì)菌感染后WBC 水平升高。PCT 為降鈣素前肽，正常情況下體內(nèi)PCT 水平較低，細(xì)菌感染后快速升高。細(xì)菌感染后，CRP 水平升高，發(fā)揮激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，肺啰音消退時(shí)間、胸片陰影消退時(shí)間短于對(duì)照組，在降低WBC、PCT、CRP 方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，亞組分析與上述結(jié)果一致，表明比阿培南聯(lián)合左氧氟沙星治療MDR-PA 致重癥肺炎能改善癥狀、縮短病程，有利于病情的轉(zhuǎn)歸。

本研究觀察組采取的干預(yù)措施為比阿培南＋左氧氟沙星，對(duì)照組至少采用觀察組使用藥物中的一種，有良好的可比性。本研究存在一定局限性，一是僅1 項(xiàng)研究描述了不良反應(yīng)，不足以有效評(píng)價(jià)比阿培南與左氧氟沙星聯(lián)合使用的安全性；二是納入研究數(shù)量有限，僅2 項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，今后需要開(kāi)展設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，比阿培南聯(lián)合左氧氟沙星治療MDR-PA 所致重癥肺炎的療效較好，能有效改善臨床癥狀及WBC、PCT、CRP 等指標(biāo)水平。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論需要更多高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。