石 濤，寧 彪，劉藝欣，魏永長

武漢大學(xué)中南醫(yī)院胃腸腫瘤放化療科（武漢 430071）

結(jié)直腸癌是臨床最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，約占全世界每年確診癌癥和癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的10%，在女性中是第二常見的癌癥，在男性中是第三常見的癌癥[1]。結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移大多發(fā)生于鄰近淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官，皮膚轉(zhuǎn)移十分罕見[2]。結(jié)直腸癌相關(guān)的皮膚轉(zhuǎn)移通常出現(xiàn)在疾病晚期，可作為預(yù)后不良的標(biāo)志。此外，皮膚轉(zhuǎn)移的區(qū)域分布與原發(fā)腫瘤的位置有關(guān)[3]。本文報道了1 例被診斷為直-乙交界腺癌的病例，其在姑息治療一年余即出現(xiàn)會陰部紅腫，病情迅速發(fā)展并蔓延至盆腔及雙側(cè)大腿。由于其發(fā)生率極低，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，本文回顧了該病例的診斷和治療過程，為臨床診治提供參考。

1 病例報告

2022 年4 月，一名63 歲的老年女性因“便血1 月余，陰道流血13 天”入院。行PET/CT 發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸-直腸管壁增厚，左側(cè)鎖骨上/下區(qū)、雙側(cè)膈肌腳后、腹盆腔、左側(cè)臀肌間隙多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹盆腔腹膜多發(fā)增厚，左腎下極高密度結(jié)節(jié)，顯像劑攝取明顯增高?？紤]結(jié)直腸腫瘤伴多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，為明確診斷，通過結(jié)腸鏡和宮腔鏡進(jìn)行了活檢，病理學(xué)證實(shí)為來源于乙狀結(jié)腸的低分化腺癌，伴脈管內(nèi)瘤栓（圖1）。免疫組化結(jié)果：SATB2（+），PAX8（-），CDX2（+），P53（-），WT-1（-），CK7（-），CK20（+）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability,MSI）狀態(tài)為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（microsatellite stabilit,MSS），UGT1A1 基因?yàn)椋═A）6/（TA）7 雜合型，KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA 等位點(diǎn)未檢測出突變。臨床分期為cT4bN2M1?；颊哂?0 余年的糖尿病病史，由于服藥不規(guī)律，血糖控制不佳。

圖1 病理檢查Figure 1.Pathological examination

由于患者為晚期，無根治性治療指征，因此明確診斷后患者接受了盆腔姑息性放射治療（20Gy/5f），以及4 周期XELOX 方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療。2023 年3 月患者發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝包塊，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此患者接受了左側(cè)腹股溝轉(zhuǎn)移灶放射治療（15Gy/5f），以及第5～6 周期XELOX 方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，復(fù)查顯示腹股溝淋巴結(jié)明顯縮小。期間患者因個人原因未嚴(yán)格按照治療方案行周期性全身治療。

2023 年7 月患者因會陰部腫脹伴疼痛入院，體格檢查發(fā)現(xiàn)會陰部明顯紅腫，質(zhì)地較硬，非凹陷性水腫，未觸及明顯腫物。血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)PCT/CRP 明顯升高，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初步考慮皮膚感染所致，但給予患者抗感染和硫酸鎂濕敷治療后無好轉(zhuǎn)，且疼痛逐漸加重。2023 年8 月再次就診，體格檢查發(fā)現(xiàn)患者恥骨聯(lián)合前方、雙側(cè)大陰唇區(qū)域皮膚明顯紅腫（暗紅色），質(zhì)地硬，壓痛陽性；雙側(cè)大腿明顯腫脹質(zhì)硬，非凹陷性，雙側(cè)腹股溝區(qū)、大腿前側(cè)和內(nèi)側(cè)皮膚呈暗紅色花斑樣改變，可觸及散在皮下硬結(jié)。雙側(cè)髖關(guān)節(jié)活動受限，雙側(cè)大腿無法伸直（圖2-A）。腹盆腔MRI 會陰部和大腿前，腰2 椎體以下層面的身體兩側(cè)和背部明顯水腫。68Ga-FAPI PET-CT 發(fā)現(xiàn)左腎和直腸乙狀結(jié)腸交界處顯像劑明顯濃聚。肝門、主動脈旁區(qū)域、雙側(cè)髂動脈和腹股溝區(qū)等部位多個淋巴結(jié)有顯著的顯像劑攝?。⊿UVmax 4.9-10.9）。盆壁、雙側(cè)腹股溝、會陰和大腿上段皮膚增厚，并伴有彌漫性顯像劑濃聚（SUVmax 4.8-15.6），見圖3。經(jīng)多學(xué)科會診（multidisciplinary team, MDT）討論后排除放療所致淋巴回流障礙，診斷為皮膚炎性轉(zhuǎn)移癌。由于患者病情進(jìn)展，且UGT1A1 基因型為（TA）6/（TA）7 雜合型，更改治療方案為貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合CAPIRI 方案減量化療，在完成1 周期聯(lián)合治療后患者患處疼痛及腫脹較前明顯好轉(zhuǎn)，顏色加深（圖2-B、圖2-C）。

圖2 治療前后盆腔及雙側(cè)大腿皮膚的臨床表現(xiàn)Figure 2.Clinical manifestations of pelvic and bilateral thigh skin before and after treatment

圖3 鎵68標(biāo)記的成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑PET/CT最大強(qiáng)度投影圖Figure 3.The maximum intensity projection image of 68Ga-FAPI PET/CT

2 討論

內(nèi)部惡性腫瘤的皮膚轉(zhuǎn)移十分少見，有研究表明其發(fā)病率約為1%～4.3%[4-6]。其中一項(xiàng)針對東亞人的研究顯示，內(nèi)部惡性腫瘤發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移的總轉(zhuǎn)移率為1.02%（124/12 146）。1 973 例結(jié)直腸癌患者中，共有16 例發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌（0.81%）的皮膚轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于乳腺癌（2.42%）、肺癌（1.78%）及口腔黏膜癌（1.75%）[6]。皮膚轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在晚期腫瘤患者中，因此常預(yù)示不良預(yù)后。一項(xiàng)研究在排除了血液系統(tǒng)惡性腫瘤或皮膚腫瘤（如黑色素瘤）的轉(zhuǎn)移，以及直接侵犯皮膚和先前手術(shù)疤痕范圍內(nèi)的局部復(fù)發(fā)后，發(fā)現(xiàn)50 例患者中43 例為IV 期，并且從診斷皮膚轉(zhuǎn)移到死亡之間的中位生存時間為5 個月[7]。結(jié)直腸癌的皮膚轉(zhuǎn)移最常見于腹部以及盆腔[3,8]。皮膚轉(zhuǎn)移可表現(xiàn)為多種形態(tài)，最常見的是快速生長的單個或多個堅硬肉色、圓形或橢圓形的結(jié)節(jié)[9]，局限性硬化癥樣改變[10-11]，但也可出現(xiàn)類似于丹毒的表現(xiàn)[12-13]。如本文報道病例一樣，表現(xiàn)為紅斑、局部皮溫升高、觸痛，并且與周圍正常的皮膚之間有清楚的界限。目前對于結(jié)直腸癌皮膚轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究十分有限，一項(xiàng)研究報道了1 例與本文所述病例臨床表現(xiàn)類似的直腸癌皮膚轉(zhuǎn)移，其可能同時通過血管及淋巴管轉(zhuǎn)移、腫瘤直接浸潤、手術(shù)期間植入三大機(jī)制最終導(dǎo)致會陰區(qū)的廣泛轉(zhuǎn)移[14]。然而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟腫瘤皮膚轉(zhuǎn)移的淋巴血管浸潤率（28.6%）遠(yuǎn)低于黑色素瘤、乳腺癌以及血液系統(tǒng)腫瘤，表明血管淋巴轉(zhuǎn)移無法代表內(nèi)臟腫瘤皮膚轉(zhuǎn)移的主要發(fā)病機(jī)制[15]。炎性轉(zhuǎn)移性癌發(fā)生的機(jī)制可能是由于腫瘤細(xì)胞的逆行擴(kuò)散引起毛細(xì)血管和淋巴堵塞，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚紅斑和水腫[16]。此外，在此病例中合并感染可能也是炎性轉(zhuǎn)移性癌的原因之一。目前針對皮膚轉(zhuǎn)移性癌的治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，大多來源于個案報告。手術(shù)僅適用于孤立結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移，廣泛皮膚轉(zhuǎn)移的治療以全身治療為主，但最佳的治療方案還有待進(jìn)一步研究。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）存在于大多數(shù)上皮癌中，如結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌及其他消化系統(tǒng)腫瘤[17]。成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein,FAP）是一種Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶，在CAFs中高表達(dá)，同時在正常組織中的表達(dá)非常低[18]。因此，靶向FAP 的成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor, FAPI）可作為消化系統(tǒng)腫瘤中理想的放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，68Ga-FAPI PET/CT 在檢測各類消化系統(tǒng)腫瘤的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于18F-FDG PET/CT[19]。Pang 等的研究也證實(shí)了68Ga-FAPI PET/CT 在胃腸道腫瘤診斷評估中的顯著優(yōu)勢[20]。因此，本研究對比分析了上述病例18F-FDG 和68Ga-FAPI PET/CT 的圖像，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移性病變對68Ga-FAPI 的攝取明顯高于18F-FDG（圖4-A、圖4-B），同時正常的右腎對68Ga-FAPI 的生理性攝取低于18F-FDG（圖4-C、圖4-D）。因此68Ga-FAPI PET/CT 獲得了更高的腫瘤與背景對比度，這進(jìn)一步顯示了68Ga-FAPI PET/CT 應(yīng)用于胃腸道腫瘤診斷中的優(yōu)勢。

圖4 鎵68標(biāo)記的成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑PET/CT與氟18標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖PET/CT的圖像比較Figure 4.The comparison of 68Ga-FAPI PET/CT and 18F-FDG PET/CT images

本研究所報道的患者對治療反應(yīng)有效，但未按規(guī)律行全身治療，診斷一年后即出現(xiàn)廣泛皮膚轉(zhuǎn)移，且進(jìn)展十分迅速，在不足2 個月的時間內(nèi)從會陰迅速進(jìn)展至盆壁及雙側(cè)大腿皮膚，導(dǎo)致生活質(zhì)量急劇下降。因此，對于晚期結(jié)直腸癌患者，診斷后進(jìn)行規(guī)律性復(fù)查及全身治療至關(guān)重要。當(dāng)患者出現(xiàn)皮膚病變時，臨床醫(yī)師需要警惕皮膚轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。