王 旭 曲艷平 賀文廷 董 浩 范智東

(大理大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院[大理大學(xué) 第一附屬醫(yī)院]麻醉科,云南 大理 671000)

膿毒血癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失衡,導(dǎo)致嚴(yán)重危及生命的多器官功能障礙[1]。近年來(lái),盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)已有長(zhǎng)足發(fā)展,但膿毒血癥依然是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。僅在2017年,就有1 100萬(wàn)人死于膿毒血癥[2],占全球死亡病例總數(shù)的19.7%[3]。膿毒血癥發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,可能與腸道菌群紊亂、炎癥反應(yīng)失衡、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及免疫功能紊亂等因素有關(guān)。目前,抗生素是膿毒血癥患者的主要治療方法,然而過(guò)量長(zhǎng)期使用抗生素可能導(dǎo)致人體抗生素耐藥性增加[4]。若細(xì)菌耐藥無(wú)法得到遏制,膿毒血癥的治療將陷入無(wú)藥可用的困境。因此,探尋應(yīng)對(duì)耐藥菌株的有效藥物或方法顯得尤為緊迫。中藥治療膿毒血癥效果確切且副作用小,從抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)、減輕胃腸功能到維持免疫穩(wěn)態(tài)等方面都發(fā)揮著重要作用[5]。因此,本綜述對(duì)近年來(lái)中藥治療膿毒血癥的機(jī)制研究進(jìn)行梳理,以期為膿毒血癥的深入研究和臨床防治提供參考。

1 中藥治療膿毒血癥的機(jī)制

1.1 糾正腸道菌群紊亂

以往對(duì)膿毒血癥發(fā)病機(jī)制的研究主要圍繞炎癥反應(yīng)激活、免疫調(diào)節(jié)功能受損、細(xì)胞因子生成及內(nèi)毒素清除或失活等問(wèn)題[6]。研究表明[7],腸道菌群紊亂與膿毒血癥易感性的增加密切相關(guān)。膿毒血癥會(huì)影響腸道菌群結(jié)構(gòu)、破壞菌群多樣性。腸道微環(huán)境由腸道菌群、黏膜機(jī)械屏障和免疫屏障等多種生物屏障構(gòu)成。膿毒血癥的病原體包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及革蘭氏陰性桿菌等[8-9]。腸道微環(huán)境紊亂后,致病因子會(huì)破壞黏膜屏障,導(dǎo)致胃腸道疾病和系統(tǒng)性疾病[10]。Bao等[11]研究發(fā)現(xiàn),金紅湯可增加閉鎖小帶蛋白-1和粘蛋白-1的表達(dá),改善腸黏膜屏障的完整性,從而抑制腸道中的大腸桿菌向肺部遷移和聚集,從而預(yù)防膿毒血癥所致的嚴(yán)重急性呼吸道感染。

大黃素是一種廣泛存在于植物中的蒽醌衍生物,可與c-Jun 氨基末端激酶-2 結(jié)合,抑制核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)介導(dǎo)的過(guò)度炎癥反應(yīng),加強(qiáng)促進(jìn)激活子蛋白-1(AP-1)介導(dǎo)的緊密連接(tight junctions,TJ)的穩(wěn)定性,維持膿毒血癥小鼠腸黏膜屏障的完整性;此外,大黃素還可增加腸道菌群多樣性,降低管腔內(nèi)細(xì)菌的潛在致病性,從而調(diào)節(jié)腸道菌群[12]。

1.2 糾正炎癥反應(yīng)失衡

炎癥反應(yīng)失衡是膿毒血癥發(fā)病機(jī)制的核心,當(dāng)病原體侵入宿主時(shí),巨噬細(xì)胞攝取病原體并釋放促炎細(xì)胞因子,引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴,從而激活自然免疫系統(tǒng)[13-14]。隨后,炎癥細(xì)胞生成多聚蛋白寡聚體,這些分子被激活并聚合,觸發(fā)由半胱氨酸蛋白酶-1介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白細(xì)胞介素18裂解等一系列反應(yīng)[15]。生理狀態(tài)下,促炎和抗炎反應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡維持免疫穩(wěn)定。然而,膿毒血癥的發(fā)生會(huì)打破這一平衡,使促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào),激活補(bǔ)體和凝血系統(tǒng),進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和多器官功能障礙[16]。

芍藥苷是芍藥中提取的主要生物活性成分,可降低血清炎癥因子和內(nèi)臟器官中的髓過(guò)氧化物酶水平[17]。此外,Cao等[18]發(fā)現(xiàn),芍藥苷可通過(guò)干擾NFκB信號(hào)通路,進(jìn)而抑制髓系細(xì)胞膜受體-1所介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

人參芽是人參生長(zhǎng)數(shù)周至數(shù)月后早期收獲的產(chǎn)物,其人參芽提取物(ginseng sprout extract,GSE)具有潛在的藥用價(jià)值,可以用于控制膿毒血癥[19]。Hwang等[20]研究發(fā)現(xiàn),GSE 可以顯著改善脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng),減輕肺和肝臟組織的損傷,降低組織和血清中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素-6和IL-1β等炎癥細(xì)胞因子水平。

6-姜酚是生姜的主要活性成分,具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等功效。研究表明[21],6-姜酚可通過(guò)作用于核因子E2-相關(guān)因子2/血紅素氧合酶-1信號(hào)軸,抑制NOD 樣受體3炎性體的激活,從而抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。鑒于炎癥反應(yīng)失衡是膿毒血癥發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié),控制炎癥和氧化應(yīng)激可能是中藥治療膿毒血癥的關(guān)鍵步驟。

1.3 糾正線粒體功能障礙

線粒體功能障礙在膿毒血癥患者的多臟器衰竭和死亡過(guò)程中扮演著重要角色。炎癥因子參與線粒體的能量代謝調(diào)控,其中TNF-α在膿毒血癥免疫應(yīng)答中占據(jù)關(guān)鍵地位,其與多種受體的結(jié)合促進(jìn)神經(jīng)酰胺的釋放,并增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成,進(jìn)而導(dǎo)致線粒體受損,ATP 合成減少、ROS生成增多,誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]。

葛根素是從粉葛根中提取的異黃酮分子,廣泛應(yīng)用于心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎及鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域[23]。Chang等[24]發(fā)現(xiàn),葛根素可逆轉(zhuǎn)LPS導(dǎo)致的酶活性下降,恢復(fù)線粒體中的腺苷二磷酸、堿性磷酸酶和腺苷單磷酸水平。顯著降低LPS誘導(dǎo)的大鼠胚胎心肌細(xì)胞(H9c2)內(nèi)ROS水平,通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1(Drp1)和絲裂酶1,減輕線粒體受損。此外,Xing等[25]發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg3可通過(guò)激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated kinase,AMPK)信號(hào)通路來(lái)改善線粒體功能障礙,從而減輕膿毒血癥對(duì)細(xì)胞和器官的損傷。綜上,中藥可通過(guò)保護(hù)線粒體,減輕細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到治療膿毒血癥的目的。

1.4 糾正內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是一種重要的膜結(jié)合細(xì)胞器,具有蛋白質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、折疊、鈣儲(chǔ)存以及脂質(zhì)代謝等重要功能[26]。大量的細(xì)胞內(nèi)擾動(dòng)會(huì)影響蛋白質(zhì)的正確折疊,錯(cuò)誤折疊的蛋白聚積,導(dǎo)致ER 應(yīng)激。這一反應(yīng)由三個(gè)ER 跨膜傳感器啟動(dòng),包括蛋白激酶RNA 樣ER 激酶(protein kinase RNA like ER kinase,PERK)、激活轉(zhuǎn)錄因子6以及肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)[26-27]。ER 功能障礙表現(xiàn)為ER 應(yīng)激,而該現(xiàn)象可被膿毒血癥所觸發(fā)。槲皮素作為一種廣泛存在于多種蔬菜和水果中的的黃酮類化合物,具有抗炎和抗氧化特性,可抑制黃嘌呤氧化酶活性和脂質(zhì)過(guò)氧化[28-29]。Sang等[30]研究發(fā)現(xiàn),槲皮素可抑制同源蛋白、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78PERK、肌醇需求酶1α、激活轉(zhuǎn)錄因子6 的mRNA 表達(dá)水平,表明其對(duì)ER應(yīng)激有抑制作用,對(duì)膿毒血癥引發(fā)的急性肺損傷起到保護(hù)作用。

梔子苷元可通過(guò)抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、PERK、磷酸化真核細(xì)胞起始因子2α、同源蛋白等ER應(yīng)激相關(guān)蛋白,減緩ER 應(yīng)激,從而抑制ER 應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,發(fā)揮對(duì)膿毒血癥的治療作用[31]。此外,也有研究[32]指出,連翹酯苷A 也可通過(guò)調(diào)節(jié)ER應(yīng)激來(lái)發(fā)揮其抗炎和抗凋亡作用,從而改善膿毒血癥所致的急性腎損傷。因此,調(diào)控ER 應(yīng)激也是中藥防治膿毒血癥的重要途徑。

1.5 糾正免疫功能失調(diào)

T 細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致膿毒血癥患者嚴(yán)重免疫抑制的主要原因之一[33],免疫檢查點(diǎn)上的程序性細(xì)胞死亡受體1與巨噬細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡受體配體1(programmed cell death receptor ligand 1,PD-L1)相互作用,引起T 細(xì)胞凋亡[34]。紫草素作為傳統(tǒng)中藥天然產(chǎn)物,已被證實(shí)具有抗腫瘤、抗炎和緩解膿毒血癥等多重效果[35]。Yuan等[36]研究發(fā)現(xiàn),紫草素通過(guò)調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平,減少脾細(xì)胞凋亡,維持T 細(xì)胞比例,從而達(dá)到治療膿毒血癥的目的。這種作用可能與抑制M2 型丙酮酸激酶(pyruvate kinase isoform M2,PKM2)表達(dá)、PKM2在Y105位點(diǎn)磷酸化、PKM2核遷移以及其與PD-L1啟動(dòng)子結(jié)合有關(guān)。

腸道固有淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞,構(gòu)成機(jī)體抵御各類病原微生物的第一道防線[37]。其中,三型固有淋巴細(xì)胞是腸道固有淋巴細(xì)胞的一種亞群,通過(guò)分泌白細(xì)胞介素17A、干擾素γ顆粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子,在淋巴器官形成、上皮屏障維護(hù)、腸道炎癥調(diào)控、抗菌反應(yīng)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[38]。黃芪,作為一種多年生草本植物,其具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)、保護(hù)肝臟、抗應(yīng)激、抗菌等多重功效[39-40]。Li等[41]研究發(fā)現(xiàn),黃芪通過(guò)上調(diào)視黃酸相關(guān)孤兒受體γt的表達(dá),促進(jìn)三型固有淋巴細(xì)胞的生成,從而改善膿毒血癥大鼠的炎性微環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)表明,黃芪在膿毒血癥腸道免疫中起重要作用,有望成為免疫治療的調(diào)節(jié)劑。

2 小結(jié)與展望

綜上所述,中藥在膿毒血癥防治方面取得了顯著成效,在中藥治療膿毒血癥中,多種成分共同作用通過(guò)糾正腸道菌群紊亂、炎癥反應(yīng)失衡、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及免疫功能失調(diào)等,從而達(dá)到藥物治療效果(見表1)。然而具體的藥物成分、作用靶點(diǎn)及機(jī)制仍不明確。因此,中藥治療膿毒血癥的具體機(jī)制仍有待未來(lái)進(jìn)一步研究,有助于拓寬膿毒血癥的中藥使用范圍,為提高膿毒血癥患者的臨床診療效果提供參考。

表1 中藥治療膿毒血癥的作用機(jī)制