朱梓齊 辛幸雨 林寒梅

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530022

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的婦科內(nèi)分泌紊亂疾病，其主要臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、不孕、多毛、肥胖及代謝綜合征等[1]。研究[2]表明，PCOS在育齡期婦女中患病率為8%～13%。而在PCOS患者中30%～60%伴有肥胖[3]，48.3%存在脂代謝異常[4]，24.5%的患者出現(xiàn)糖代謝異常[5]。PCOS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具體病因仍未十分清楚，臨床尚缺乏特效治療手段。目前，西醫(yī)治療可在短時間內(nèi)達(dá)到調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗等效果，但同時難以避免胃腸道反應(yīng)、藥物依賴等副作用。中醫(yī)藥治療PCOS具有個體化辨證用藥及副作用少等優(yōu)勢，但存在起效緩慢、治療周期長、患者依從性不佳等缺點[6]。單純西醫(yī)或中醫(yī)治療PCOS盡管都能收獲一定療效，但二者各有不足。本研究通過對蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS的療效作系統(tǒng)評價，以期為中西醫(yī)結(jié)合臨床應(yīng)用及治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 從中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WF)、維普(VIP)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫中檢索自2000年1月起至2021年12月，公開發(fā)表與蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS相關(guān)的中文及英文文獻(xiàn)。中文檢索詞為“多囊卵巢綜合征”“斯坦-萊文塔爾綜合征”“二甲雙胍”“鹽酸二甲雙胍”“蒼附導(dǎo)痰湯”“蒼附導(dǎo)痰丸”“隨機(jī)”“隨機(jī)對照試驗”；英文檢索詞為“Polycystic Ovary Syndrome”“Stein-Leventhal Syndrome”“Metformin”“randomized controlled trials”“RCTs”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)：研究須為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，且研究周期為3個月及以上。研究對象：①符合2003年Rotterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]或2012年中國診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，確診為PCOS的患者；②根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[9]或“中國成年人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南”推薦的分類標(biāo)準(zhǔn)(中國標(biāo)準(zhǔn))[10]，定義為肥胖的PCOS患者；③3個月內(nèi)未服用任何激素類藥物；④自愿加入并簽署知情同意書者。干預(yù)措施：治療組均予以蒼附導(dǎo)痰湯為基礎(chǔ)方的中藥，合用二甲雙胍治療。對照組僅予二甲雙胍干預(yù)治療。結(jié)局指標(biāo)包括：總有效率、排卵率、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[BMI=體重(kg)/身高(m)2]、胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)[Homa-IR =空腹胰島素(FIN)×空腹血糖(FPG)/22.5]、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由高泌乳素血癥、甲狀腺疾病等所引起的高雄激素血癥；②合并心、肝、腦血管疾病者；③治療組和(或)對照組在研究期間干預(yù)措施中含其他藥物、方劑、針刺等治療手段的文獻(xiàn)；④綜述類、會議報告、動物實驗等非臨床隨機(jī)對照試驗；⑤研究設(shè)計有明顯錯誤或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 依照改良Jadad量表[11]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨立評分，內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④退出與失訪。總分7分，評分≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，評分≥4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4軟件處理所納入文獻(xiàn)。二分類變量以相對危險度(RR)為效應(yīng)量，連續(xù)性變量以均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)量，用95%可信區(qū)間(CI)表示各效應(yīng)量。試驗間異質(zhì)性采用χ2檢驗判斷，若P>0.1且I2<50%，即試驗間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，異質(zhì)性可忽略，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P<0.1或I2≥50%，即試驗間異質(zhì)性較大，應(yīng)先通過亞組分析、敏感性分析等方法解釋異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在各數(shù)據(jù)庫中共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)71篇，其中，CNKI 17篇、CBM 25篇、萬方15篇、維普14篇、英文數(shù)據(jù)庫0篇；初篩后排除34篇重復(fù)文獻(xiàn)；排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)22篇，最終納入14篇RCT文獻(xiàn)[12-25]。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 本文共納入14項RCT[12-25]，總計980例患者，其中治療組480例，對照組500例，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1，各研究中蒼附導(dǎo)痰湯藥物加減情況見表2。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane 5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。結(jié)果提示，有13項研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法[12-13，15-25]，1項研究未提及具體分配方法[14]。納入研究皆未描述分配隱藏及盲法。研究均無選擇性報道和其他偏倚來源。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖2所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

表2 納入研究中蒼附導(dǎo)痰湯藥物加減情況表

表2(續(xù))

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率的比較 有7項研究[12-13，15-17，24-25]比較了治療組與對照組的總有效率，共512例，其中治療組256例，對照組256例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.03<0.1，I2=58%>50%)，即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.34，95%CI(1.14，1.56)，P=0.0002<0.05]，治療組患者總有效率高于對照組。如圖3所示。

2.4.2 排卵率的比較 有4項研究[15-16，20，22]比較了治療組與對照組的排卵率，共352例，其中治療組176例，對照組176例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.92>0.1，I2=0%<50%)，即所納入研究中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.28，95%CI(1.13，1.44)，P<0.0001]，治療組患者排卵率高于對照組。如圖4所示。

圖4 治療組對比對照組排卵率的Meta分析圖

2.4.3 體質(zhì)量指數(shù)的比較 有7項研究[12，14-16，23-25]比較了治療組與對照組的BMI，共528例，其中治療組259例，對照組269例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.00001，I2=93%>50%)，即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.79，95%CI(-1.49，-0.09)，P=0.03<0.05]，治療組患者BMI水平低于對照組。如圖5所示。

圖5 治療組對比對照組BMI的Meta分析圖

2.4.4 胰島素抵抗指數(shù)的比較 有8項研究[12-13，18-19，21，23-25]比較了治療組與對照組的Homa-IR，共464例，其中治療組232例，對照組232例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.0001，I2=78%>50%)，即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 [SMD=-0.72，95%CI(-1.14，-0.31)，P=0.0006<0.05]，治療組患者Homa-IR水平低于對照組。如圖6所示。

圖6 治療組對比對照組Homa-IR的Meta分析圖

2.4.5 性激素

有9項研究[12-13，17-18，20-24]比較了治療組與對照組的FSH，共572例，其中治療組286例，對照組286例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.13>0.1，I2=36%<50%)，即所納入研究中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.24，95%CI(-0.41，-0.08)，P=0.004<0.05]，治療組患者FSH水平低于對照組。如圖7所示。

圖7 治療組對比對照組FSH的Meta分析圖

有9項研究[12-13，17-18，20-24]比較了治療組與對照組的LH，共572例，其中治療組286例，對照組286例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.01<0.1，I2=60%>50%)，即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.64，95%CI(-0.91，-0.37)，P<0.00001]，治療組患者LH水平低于對照組。如圖8所示。

圖8 治療組對比對照組LH的Meta分析圖

有10項研究[12-13，15，17-18，20-24]比較了治療組與對照組的T，共692例，其中治療組346例，對照組346例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.0006<0.1，I2=69%>50%)，即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.48，95%CI(-0.76，-0.20)，P<0.00001]，治療組患者T水平低于對照組。如圖9所示。

圖9 治療組對比對照組T的Meta分析圖

有5項研究[15，20，22-24]比較了治療組與對照組的E2，共388例，其中治療組194例，對照組194例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.009<0.1，I2=71%>50%)，即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.46，95%CI(1.70，7.23)，P=0.002<0.05]，治療組患者E2水平高于對照組。如圖10所示。

圖10 治療組對比對照組E2的Meta分析圖

有5項研究[15，20，22-24]比較了治療組與對照組的PRL，共388例，其中治療組194例，對照組194例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.52>0.1，I2=0%<50%)，即所納入研究中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [SMD=-0.08，95%CI(-0.28，0.12)，P=0.42>0.05]，治療組與對照組在降低患者PRL水平效果相當(dāng)。如圖11所示。

圖11 治療組對比對照組PRL的Meta分析圖

3 討論

PCOS在育齡期婦女中發(fā)病十分普遍，其主要影響女性的內(nèi)分泌系統(tǒng)及生殖功能。在中國，此病的流行特征可概括為“三高一低”，即發(fā)病率高、高雄激素血癥患者比率高、繼發(fā)代謝綜合征比率高和重視程度低[26]。PCOS導(dǎo)致患者發(fā)生肥胖的幾率為30%～70%，這不僅使患者內(nèi)分泌及糖脂代謝紊亂進(jìn)一步加重，遠(yuǎn)期還將增加子宮內(nèi)膜癌、糖尿病、心血管疾病等風(fēng)險[27]。因此，臨床上早診斷、早治療PCOS具有重大意義。

肥胖型PCOS患者多合并胰島素抵抗，西醫(yī)臨床治療的一線藥物為二甲雙胍等胰島素增敏劑。此類藥物通過降低血糖、增加胰島素敏感性及調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞功能來改善胰島素抵抗癥狀。此外，有研究表明二甲雙胍不僅能降低患者體重，還具有提高排卵率、妊娠率和子宮內(nèi)膜容受性的功效[28]。二甲雙胍與復(fù)方口服避孕藥、螺內(nèi)酯等聯(lián)合用藥，可調(diào)整月經(jīng)周期、降低雄激素水平；伴不孕者，用克羅米芬、來曲唑等促排卵藥物或腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)等治療可提高患者排卵率，從而提升妊娠率。以上治療雖起效快，但患者易出現(xiàn)惡心、腹瀉等癥狀，且長期使用或損傷肝功能，甚至導(dǎo)致卵巢過度刺激征等不良反應(yīng)[29]。

中醫(yī)學(xué)中未曾記載PCOS的病名。隨著中醫(yī)婦科學(xué)發(fā)展迅速，根據(jù)其臨床特征及表現(xiàn)，此病被歸屬于“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”等范疇。按中醫(yī)體質(zhì)學(xué)分析，肥胖型PCOS以痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)為主。此類患者平素嗜食肥甘厚膩，致使脾胃受損，機(jī)體痰濕壅盛而為病[30]。脾主運化水谷精微，若脾氣虛衰，無力布散津液，留于體內(nèi)日久，則化為痰飲膏脂。結(jié)于皮毛肌肉之下，可見形體肥胖；囤積于五臟六腑之內(nèi)，壅塞氣機(jī)，阻滯沖任，血海不得滿盈，則見月經(jīng)延遲、閉經(jīng)；痰濕粘膩，脾陽不升，將影響排卵，阻礙受孕；痰濕郁而化熱，濕熱熏蒸肌膚則發(fā)為多毛、痤瘡；濕熱內(nèi)生損傷津液，日久則陰虛燥熱，損耗津液發(fā)為消渴[31]。痰飲水濕既是病理產(chǎn)物又是病理因素，因此，治療時以燥濕化痰、理氣調(diào)經(jīng)為原則，中藥以蒼附導(dǎo)痰湯為基礎(chǔ)方。

蒼附導(dǎo)痰湯源自《葉天士女科診治秘方》，方中二陳湯燥濕化痰，健脾和胃，以絕生痰之源；蒼術(shù)性味辛苦，善燥濕健脾；南星燥濕豁痰，配合蒼術(shù)，使二陳湯理濕除痰作用增強(qiáng)。香附芳香辛散，行氣分而散六郁，入血分而通脈絡(luò)，為血中之氣藥；枳實苦酸微寒，理氣消積，化痰散痞；二者協(xié)同可疏解肝郁，行氣導(dǎo)滯，通陽達(dá)郁，氣行則痰消。陳皮辛苦性溫，辛能散，苦能燥，溫能補(bǔ)，理氣調(diào)中，燥濕化痰。半夏本主痰飲，其體滑而味辛性溫也，涎滑能潤，辛溫能散亦能潤，經(jīng)炮制后的法半夏，其溫燥之性受制，而化痰又潤下之力驟顯。茯苓淡滲利濕，益脾助運；甘草補(bǔ)脾和中；生姜散寒調(diào)中化痰，并可解半夏、南星之毒。諸藥相伍，蕩滌痰濕，行氣活血，消痰通絡(luò)，氣血運行得暢[32]。再根據(jù)患者不同的臨床癥狀，在原方基礎(chǔ)上調(diào)整藥物，體現(xiàn)中醫(yī)辨證施治的核心思想。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)[33-34]證明，蒼附導(dǎo)痰湯通過調(diào)控關(guān)鍵靶點，介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境而改善胰島素抵抗；通過調(diào)節(jié)雌激素信號通路而改善卵巢功能；通過參與調(diào)控脂質(zhì)代謝、白介素免疫調(diào)節(jié)信號、類固醇激素生物進(jìn)程等發(fā)揮治療作用。

此次Meta分析通過對納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價得出結(jié)果，治療組在提高患者臨床治療總有效率及排卵率，降低BMI、Homa-IR、FSH、LH、T、E2水平，效果更佳于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而對于降低患者PRL水平，兩組治療效果相當(dāng)。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，文獻(xiàn)樣本量偏小，且試驗均未提及分配隱藏和盲法，因此本研究潛在偏倚風(fēng)險，或影響系統(tǒng)分析結(jié)果的可靠性。期待今后臨床研究擴(kuò)大試驗樣本，提高科研質(zhì)量，為最大程度發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS的優(yōu)勢提供客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。