謝 冰,劉 凡,李 婭

(濮陽(yáng)仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科,河南 濮陽(yáng) 457000)

腦卒中是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一,而急性缺血性卒中(AIS)作為腦卒中最常見的類型,占腦卒中總發(fā)病率的70%～80%[1]。卒中相關(guān)性肺炎(SAP)是卒中后臨床結(jié)局差及患者死亡率升高的重要原因之一[2]。醫(yī)院中有7%～38%的卒中患者會(huì)并發(fā)SAP[3]。因此早期診治SAP尤為關(guān)鍵[4]。迄今為止,相關(guān)研究已報(bào)道了多種SAP的危險(xiǎn)因素,如性別、年齡、中風(fēng)嚴(yán)重程度、吞咽困難、呼吸機(jī)應(yīng)用、心房顫動(dòng)及糖尿病等[2,5-6]。同時(shí)近年來(lái)幾種臨床預(yù)測(cè)模型也陸續(xù)被開發(fā)并用于SAP的早期預(yù)測(cè),如KWON教授建立的肺炎評(píng)分、A2DS2評(píng)分、AIS-APS評(píng)分、PANTHERIS評(píng)分及ISAN評(píng)分等[7]。然而大多數(shù)SAP預(yù)測(cè)模型基于患者臨床表現(xiàn),評(píng)分項(xiàng)較多,部分患者可因臨床表現(xiàn)不典型而影響到評(píng)分方法的準(zhǔn)確性,繼而導(dǎo)致SAP預(yù)測(cè)復(fù)雜化。故有必要尋求一種更簡(jiǎn)單且同時(shí)兼具高準(zhǔn)確性的SAP預(yù)測(cè)方法。相關(guān)研究表明,炎癥反應(yīng)在SAP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演了重要角色[8]。某些炎癥生物標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等均被證明與SAP相關(guān)[3,9-11]。近年來(lái),超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與清蛋白(Alb)比值(HCAR)作為項(xiàng)個(gè)新的炎癥指標(biāo),越來(lái)越受到人們的關(guān)注。已有研究證實(shí),HCAR是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)也對(duì)某些肺部疾病具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[12-13]。本研究以本院近2年收治的AIS住院患者為研究對(duì)象,旨在評(píng)估其基線HCAR水平與SAP之間的相關(guān)性及對(duì)早期臨床結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年2月至2022年12月在本院急診科和神經(jīng)內(nèi)科接受治療的714例AIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)癥狀發(fā)作后72 h內(nèi)入院;(2)入院時(shí)生命體征穩(wěn)定且其他器官無(wú)嚴(yán)重功能障礙;(3)入院后24 h內(nèi)完成hs-CRP和Alb水平檢查;(4)AIS診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[14];⑤AIS經(jīng)頭顱CT/磁共振成像(MRI)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)卒中前患肺炎;(2)近期(2周內(nèi))存在活動(dòng)性感染或有接受預(yù)防性抗菌治療;(3)卒中前存在吞咽困難;(4)合并嚴(yán)重肝腎疾病;(5)合并血液系統(tǒng)疾病或腫瘤;(6)長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物;(7)合并重大創(chuàng)傷或手術(shù);(8)合并消化道出血;(9)病歷資料不完整。經(jīng)以上納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共剔除137例,另14例在3個(gè)月內(nèi)失訪,最終本研究共納入病例563例,該563例中有68例在住院期間被診斷為SAP,3個(gè)月內(nèi)總死亡病例77例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且本次研究為回顧性數(shù)據(jù)分析,所有數(shù)據(jù)均在無(wú)任何臨床干預(yù)的情況下從臨床記錄中直接獲取。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)收集 患者的基線數(shù)據(jù)收集主要包括:人口學(xué)數(shù)據(jù),如性別和年齡;已知的腦血管疾病危險(xiǎn)因素,如卒中病史、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、冠心病及吸煙、飲酒史等;臨床數(shù)據(jù),如患者的卒中類型(TOAST分類)、中風(fēng)嚴(yán)重程度、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)、功能狀態(tài)(改良蘭金量表mRS評(píng)分)及A2DS2評(píng)分等;另記錄患者的溶栓治療、藥物使用、影像學(xué)數(shù)據(jù)和其他診斷相關(guān)信息等。所有患者的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)數(shù)據(jù)均通過(guò)急診室或病房采集靜脈血經(jīng)檢驗(yàn)獲取,采血時(shí)間均在患者入院后24 h內(nèi)。使用希森美康XN系列全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行常規(guī)血液檢查,使用普門超敏CRP分析儀檢測(cè)CRP濃度,使用東芝TBA120FR全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)Alb及其他生化指標(biāo)。

1.2.2預(yù)后評(píng)估與隨訪 在住院期間,全部患者一旦出現(xiàn)呼吸道感染癥狀或體征均接受常規(guī)血液檢查及胸部CT掃描,以明確是否發(fā)生肺炎,SAP的診斷主要參考PISCES課題組于2015年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。另統(tǒng)計(jì)所有患者的住院時(shí)間、出院時(shí)的NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分,以及出院后3個(gè)月的mRS評(píng)分和全因死亡率。最后,通過(guò)電話對(duì)出院3個(gè)月后的患者及其家屬進(jìn)行隨訪,以獲知患者持續(xù)的功能恢復(fù)情況(mRS評(píng)分)或是否已經(jīng)死亡。

1.2.3分組 根據(jù)住院期間是否發(fā)生SAP將全部患者分為SAP組與非SAP組;根據(jù)入院時(shí)的HCAR水平數(shù)值的四分位數(shù)將患者分為四組,分別為Q1組(≤1.3)、Q2組(1.4～3.7)、Q3組(3.8～9.2)、Q4組(≥9.3);參考3個(gè)月時(shí)的隨訪結(jié)果,將患者分為良好結(jié)局組(mRS評(píng)分0～2分)和不良結(jié)局組(mRS評(píng)分3～5分),同時(shí)根據(jù)患者是否死亡分為死亡組(mRS評(píng)分6分)和未死亡組(mRS評(píng)分0～5分)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用IBM SPSS Statistics 26軟件和GraphPad Prism 8軟件進(jìn)行本次研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。雙尾P<0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)考察計(jì)量數(shù)據(jù)是否為正態(tài)分布,不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單變量和多變量logistic回歸分析考察HCAR四分位數(shù)與SAP風(fēng)險(xiǎn)、3個(gè)月不良結(jié)局和3個(gè)月全因死亡率之間的關(guān)系,在多元logistic回歸模型中,調(diào)整單變量分析中P<0.05的變量,以考察HCAR對(duì)SAP的獨(dú)立影響,以HCAR的最低四分位數(shù)(Q1組)為參考,計(jì)算每組的優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)。使用受試者工作特征(ROC)曲線來(lái)評(píng)估HCAR及其他相關(guān)指標(biāo)對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值,曲線下面積(AUC)的比較采用Z檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1SAP組與非SAP組的基線數(shù)據(jù)比較 SAP組患者的年齡、心房顫動(dòng)者比例、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS評(píng)分與A2DS2評(píng)分、吞咽困難者比例,使用鼻胃管的比例及血清血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)和hs-CRP水平、HCAR顯著高于或短于非SAP組,血紅蛋白(Hb),Alb水平均顯著低于非SAP組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);SAP組的吸煙與飲酒者比例及血清淋巴細(xì)胞(lym)計(jì)數(shù)低于非SAP組,接受溶栓治療者比例高于非SAP組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SAP組患者的卒中類型以動(dòng)脈粥樣硬化和心源性栓塞為主,非SAP組患者的卒中類型以小血管閉塞為主;此外,SAP組與非SAP組患者在性別、其他病史(卒中史、高血壓、糖尿病、冠心病)及其他血清指標(biāo)[單核細(xì)胞(Mono)計(jì)數(shù)與血小板計(jì)數(shù)(PLT)]等方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 SAP組與非SAP組患者的基線數(shù)據(jù)比較

2.2HCAR與SAP風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系 在SAP組中,高達(dá)66.2%的患者同時(shí)被納入Q4組,僅有1.5%的患者納入Q1組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);在非SAP組中,被同時(shí)納入Q1組的患者比例最高,納入Q4組的患者比例最低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見圖1。

圖1 SAP組與非SAP組患者的HCAR水平四分位數(shù)的分組分布比較

2.3logistic回歸分析結(jié)果 由于A2DS2評(píng)分項(xiàng)包含了年齡、性別、心房顫動(dòng)、吞咽困難及NIHSS評(píng)分等,故在多變量分析時(shí)在納入A2DS2評(píng)分時(shí)將其重復(fù)的子項(xiàng)排除,同樣由于HCAR為hs-CRP與Alb比值,故在納入HCAR評(píng)分時(shí)也將hs-CRP與Alb排除,最終納入多元logistic回歸分析的共計(jì)11個(gè)變量,包括吸煙史、飲酒史、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)A2DS2評(píng)分、溶栓治療、使用鼻胃管、WBC、NE、lym、Hb濃度及HCAR,經(jīng)檢驗(yàn),該11個(gè)變量之間不存在多重共線性。HCAR四分位數(shù)與SAP之間相關(guān)性的單因素分析和多元logistic回歸分析結(jié)果見表2。在未調(diào)整模型中,Q2、Q3、Q4組的SAP發(fā)生率均顯著高于Q1組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,Ptrend<0.001);在調(diào)整后模型中,Q2、Q3、Q4組的SAP發(fā)生率也均高于Q1組,其中Q3、Q4組均顯著高于Q1組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,Ptrend<0.001)。

表2 HCAR四分位數(shù)與SAP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的單因素分析和多元logistic回歸分析

2.4ROC曲線分析結(jié)果 HCAR的AUC(95%CI)為0.810(0.780～0.837),最佳截?cái)嘀禐?.1;A2DS2評(píng)分的AUC(95%CI)為0.798(0.767～0.825),最佳截?cái)嘀禐?.0;hs-CRP的AUC(95%CI)為0.780(0.749～0.809),最佳截?cái)嘀禐?.59;Alb的AUC(95%CI)為0.742(0.710～0.773),最佳截?cái)嘀禐?7.8,見圖2。HCAR的AUC最大,HCAR與hs-CRP或Alb的AUC,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),HCAR與A2DS2評(píng)分的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3;但HCAR(敏感度和特異度分別為77.17%、73.44%)比A2DS2評(píng)分(敏感度和特異度分別為58.72%、83.19%)具有更平衡的敏感度和特異度。

圖2 HCAR、A2DS2評(píng)分、hs-CRP、Alb預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線分析

表3 ROC曲線中各指標(biāo)的AUC比較

2.5SAP組與非SAP組患者的早期臨床結(jié)局比較 SAP組與非SAP組患者的住院時(shí)間及3個(gè)月內(nèi)再發(fā)生缺血性卒中或短暫腦缺血發(fā)作的患者比例組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);SAP組的出院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)mRS評(píng)分、3個(gè)月時(shí)的mRS評(píng)分、3個(gè)月時(shí)的死亡率及3個(gè)月時(shí)的不良結(jié)局患者比例均顯著高于非SAP組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表4。

表4 SAP組與非SAP組患者的早期臨床結(jié)局比較

2.6HCAR與3個(gè)月臨床結(jié)局的關(guān)系 針對(duì)3個(gè)月時(shí)不良臨床結(jié)局的發(fā)生情況,單因素分析結(jié)果顯示,較高的HCAR與不良臨床結(jié)局具有顯著相關(guān)性(未調(diào)整OR:Q3vs.Q1為2.02,Q4vs.Q1為3.72,Ptrend<0.001);多元logistic回歸分析結(jié)果顯示,Q4組水平的HCAR與不良臨床結(jié)局具有顯著相關(guān)性(調(diào)整后OR:Q4vs.Q1為1.98,Ptrend=0.013)。針對(duì)3個(gè)月時(shí)全因死亡的發(fā)生情況,單因素分析結(jié)果顯示,較高的HCAR與3個(gè)月時(shí)全因死亡率具有顯著相關(guān)性(未調(diào)整OR:Q2vs.Q1為2.55,Q3vs.Q1為3.61,Q4vs.Q1為8.58,Ptrend<0.001);多元logistic回歸分析結(jié)果顯示,達(dá)到Q3以上水平HCAR的患者在3個(gè)月內(nèi)具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)(調(diào)整后OR:Q3vs.Q1為2.63,Q4vs.Q1為3.75,Ptrend=0.001)。見表5。

表5 HCAR四分位數(shù)與3個(gè)月臨床結(jié)局相關(guān)性的單因素分析和多元logistic回歸分析

3 討 論

相關(guān)研究表明,感染不僅是腦卒中的危險(xiǎn)因素,同時(shí)腦卒中后繼發(fā)感染還是卒中本身預(yù)后的重要決定性因素[16]。其中,SAP是最常見且通常難以有效治療的感染事件,可對(duì)AIS患者的臨床結(jié)局產(chǎn)生重大影響。SAP的早期檢測(cè)和治療有利于患者預(yù)后,且目前關(guān)于SAP的治療已有抗生素應(yīng)用的相關(guān)共識(shí)指南[17]。然而,幾項(xiàng)評(píng)估預(yù)防性抗生素應(yīng)用的隨機(jī)試驗(yàn)未表明,在AIS患者中有明顯收益[18]。雖然肺炎風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分如A2DS2評(píng)分能夠?qū)AP的發(fā)生作出預(yù)測(cè),但其某些評(píng)分項(xiàng)如吞咽困難等通常不能獲得及時(shí)準(zhǔn)確的評(píng)估,因此部分高風(fēng)險(xiǎn)SAP患者識(shí)別的延遲在很大程度上影響了SAP的整體預(yù)防和治療效果[19]。當(dāng)前,作者需要找到一個(gè)相對(duì)量化性且方便、快捷、易操作的評(píng)估方法,以實(shí)現(xiàn)及早且準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)SAP。

CRP由肝細(xì)胞在細(xì)胞因子IL-6的作用下合成,是當(dāng)前最易獲取并已廣泛使用的炎癥標(biāo)志物之一。CRP可與血管內(nèi)皮細(xì)胞上免疫球蛋白G的Fc受體結(jié)合,促進(jìn)細(xì)胞黏附分子、纖溶酶原激活物抑制劑、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等的表達(dá),對(duì)感染、創(chuàng)傷、壞死等炎癥反應(yīng)具有級(jí)聯(lián)放大作用,同時(shí)CRP水平變化不受抗生素、免疫抑制劑等因素影響,具有較高的靈敏度[20]。也有研究表明,CRP的增加與SAP的發(fā)展有關(guān)[21]。hs-CRP與CRP僅在臨床應(yīng)用及釋義方面有所差異,但其本質(zhì)為同一種物質(zhì)。hs-CRP作為急性時(shí)相蛋白,在感染早期其水平就顯著升高,血清hs-CRP可以區(qū)分低水平的炎癥狀態(tài)。有研究表明,hs-CRP是中國(guó)AIS患者功能結(jié)果和死亡的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物[22]。本研究結(jié)果顯示,SAP組患者的hs-CRP水平顯著高于非SAP組患者,表明并發(fā)SAP的腦卒中患者炎癥反應(yīng)水平較高,提示高水平hs-CRP可能與腦卒中患者發(fā)生SAP有關(guān)。然而,hs-CRP一直被作為肺部感染較好的評(píng)估指標(biāo)之一,但除細(xì)菌感染外,其他非特異性炎癥均可引起hs-CRP水平的升高,特別是腦卒中本身可使hs-CRP水平升高,因此對(duì)感染缺乏特異性。

Alb是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的一種多肽,是人體重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良及慢性消耗性疾病發(fā)生時(shí),Alb可被不同組織細(xì)胞攝取,導(dǎo)致血清Alb水平降低。有研究發(fā)現(xiàn),重癥肺炎患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng),機(jī)體處于高代謝狀態(tài),Alb消耗增加,進(jìn)而導(dǎo)致患者抵御炎癥反應(yīng)能力降低,影響患者的病情發(fā)展[23]。另有研究表明,低清蛋白血癥與感染(尤其是肺炎)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),血清Alb水平不僅是卒中患者獨(dú)立的院內(nèi)肺炎預(yù)測(cè)指標(biāo),還與吸入性肺炎患者的死亡率有關(guān)[24]。本研究結(jié)果顯示,SAP組患者的Alb水平顯著高于非SAP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

HCAR作為hs-CRP/Alb比值,是一種可同時(shí)反映機(jī)體炎癥水平與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的綜合性指標(biāo),因其具有便捷性、廉價(jià)性和實(shí)用性,已被廣泛應(yīng)用于各種重癥患者的預(yù)后評(píng)價(jià)。本研究中,SAP組患者的HCAR顯著高于非SAP組,尤其在Q4組中,SAP的發(fā)生率高達(dá)66.2%,充分表明并發(fā)SAP的AIS患者其炎癥水平與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)存在失衡;此外,logistic回歸分析也表明,在調(diào)整模型中HCAR為SAP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,提示HCAR升高與SAP患者發(fā)病具有顯著相關(guān)性,可能對(duì)AIS并發(fā)SAP具有理想的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而,作為包括多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的A2DS2評(píng)分,其在SAP組與非SAP組之間也存在顯著差異,且ROC曲線分析結(jié)果表明,HCAR與A2DS2評(píng)分的AUC值均在0.8左右,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明該2項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)AIS患者并發(fā)SAP具有可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值。但HCAR(敏感度和特異度分別為77.17%、73.44%)較A2DS2評(píng)分(敏感度和特異度分別為58.72%、83.19%)具有更平衡的敏感度和特異度,加上HCAR在住院期間更易于使用,HCAR的臨床應(yīng)用效率會(huì)更高。

從早期臨床結(jié)局的觀察結(jié)果來(lái)看,本研究與NAM等[3]和THE等[25]的研究結(jié)果不同,SAP組患者的住院時(shí)間并未明顯延長(zhǎng),可能是因?yàn)楸狙芯课醇{入被ICU收治的患者,這也可能是基線資料顯示SAP組吸煙飲酒史者比例不高的原因,此部分患者往往病情更嚴(yán)重,住院時(shí)間也相對(duì)更長(zhǎng)。SAP組患者的NIHSS和mRS評(píng)分在出院時(shí)較高,但這并不意味著其與SAP有關(guān),因?yàn)镾AP組患者入院時(shí)的NIHSS評(píng)分也較高。此外,其他并發(fā)癥如卒中進(jìn)展、出血性轉(zhuǎn)化和繼發(fā)性癲癇發(fā)作等也可能對(duì)出院時(shí)的病情嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響。SUDA等[26]的研究表明,卒中相關(guān)感染是3個(gè)月不良功能結(jié)局和高死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在本研究中,多元logistic回歸分析結(jié)果顯示,Q4組水平的HCAR與不良臨床結(jié)局具有顯著相關(guān)性(調(diào)整后OR:Q4vs.Q1為1.98,Ptrend=0.013),達(dá)到Q3以上水平HCAR的患者在3個(gè)月內(nèi)具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)(調(diào)整后OR:Q3vs.Q1為2.63,Q4vs.Q1為3.75,Ptrend=0.001),表明HCAR可較高預(yù)測(cè)AIS并發(fā)SAP患者的早期臨床結(jié)局。

綜上所述,入院時(shí)HCAR水平較高的AIS患者更有可能在住院期間發(fā)生SAP,其早期臨床結(jié)局也相對(duì)更差,3個(gè)月時(shí)的不良結(jié)局發(fā)生率及死亡率較高。因此,建議在AIS患者入院時(shí)盡早進(jìn)行HCAR檢測(cè),并在住院期間密切關(guān)注HCAR水平的變化,繼而及時(shí)選擇需要干預(yù)的高危患者,最大限度地減少SAP的發(fā)生并改善AIS患者的治療結(jié)果。