鄒蔚文 雷茹雪 黃 慧 鄭燕林

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最常見的并發(fā)癥,也是導(dǎo)致工作年齡人群失明的最主要原因。人體內(nèi)環(huán)境的高糖狀態(tài)可引起視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的異常變化,導(dǎo)致視網(wǎng)膜供血減少、視網(wǎng)膜微環(huán)境受損、視網(wǎng)膜代謝紊亂,從而影響視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能,最終導(dǎo)致視力喪失[1]。DR的傳統(tǒng)治療方法包括應(yīng)用降低高血糖的藥物、激光治療、玻璃體切割術(shù)和玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物,以上方法均有預(yù)防新生血管形成和黃斑水腫的效果[2]。然而,上述治療手段仍具有一定局限性,并且DR的發(fā)病率預(yù)計在未來幾十年將進一步上升,因此,需要更有效的治療和預(yù)防措施。研究發(fā)現(xiàn),鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)可以為DR的治療提供新的可能[3]。

1 SGLT-2抑制劑概述

SGLT-2是一種低親和力、高效率的轉(zhuǎn)運蛋白,該轉(zhuǎn)運蛋白主要在腎小管近端表達(dá),腎小球過濾的90%的葡萄糖被近端小管S1段和S2段的SGLT-2重吸收[4]。SGLT-2抑制劑可以阻斷近端小管對葡萄糖的重吸收,通過尿液排出多余的葡萄糖而起到降低血糖的作用,是一種直接作用于腎臟而不依賴胰島素分泌的降糖藥[5]。有研究報道,在DR早期給予SGLT-2抑制劑治療,可以防止疾病的進一步發(fā)展[6]。

目前,全球獲得批準(zhǔn)治療2型糖尿病(T2DM)的SGLT-2抑制劑有：恩格列凈(empagliflozin)、達(dá)格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)、伊格列凈(ipragliflozin)、埃格列凈(ertugliflozin)、魯格列凈(luseogliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)等[7]。一項近期的臨床試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,SGLT-2抑制劑并未增加罹患DR的風(fēng)險[8]。此外,SGLT-2抑制劑沒有表現(xiàn)出與臨床藥物相關(guān)的相互作用,其安全性和耐受性已得到證明[9]。

2 SGLT-2抑制劑在DR中的調(diào)節(jié)機制

DR的常見發(fā)病機制是葡萄糖在視網(wǎng)膜上的過度轉(zhuǎn)運,視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)的高糖導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物形成增加,己糖途徑上調(diào),多元醇途徑流量增加,蛋白激酶C活化增加[10]。這些病理途徑激活了視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激,增加了炎癥蛋白、VEGF和其他促血管生成因子的表達(dá),導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、周細(xì)胞丟失及異常血管生成[11]。

SGLT-2抑制劑通過減少視網(wǎng)膜微循環(huán)中的葡萄糖,進而降低葡萄糖毒性、氧化應(yīng)激、炎癥及血管內(nèi)皮功能障礙,恢復(fù)胰島素信號,改善DR的進展[12]。此外,SGLT-2抑制劑還可改善與DR密切相關(guān)的代謝和血流動力學(xué)風(fēng)險因素,如血壓和血脂[13]。在糖尿病早期,SGLT-2抑制劑通過改善全身葡萄糖代謝、降低交感神經(jīng)血管緊張度以及阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性,控制血壓,減緩DR的進展[14]。一項涉及糖尿病患者的隨機對照試驗的分析表明,控制血壓可預(yù)防發(fā)生DR長達(dá)4～5年[15]。血脂異常也是DR進展的潛在危險因素,研究表明,血漿中高密度和低密度脂蛋白水平的變化與DR的嚴(yán)重程度密切相關(guān),伴有血脂異常的糖尿病患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的概率更高[11]。也有研究指出,SGLT-2抑制劑被認(rèn)為是二甲雙胍不耐受的T2DM患者視網(wǎng)膜保護的替代方案[16]。目前看來,SGLT-2抑制劑可能通過改善T2DM患者的血糖、血壓和血脂對延緩DR的進展產(chǎn)生有益影響[17]。

3 SGLT-2抑制劑對DR功能及結(jié)構(gòu)的影響

3.1 SGLT-2抑制劑與糖尿病視網(wǎng)膜血管病變

DR的早期階段微血管病變包括血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)的破壞和血管基底膜的增厚,并伴有周細(xì)胞的腫脹、破壞和收縮能力的喪失[18]。SGLT-2存在于視網(wǎng)膜周細(xì)胞中,并起著調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的主要作用,SGLT-2作為視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)中的功能性葡萄糖傳感器,通過控制細(xì)胞張力以響應(yīng)細(xì)胞外葡萄糖濃度的變化[19]。

Wakisaka等[17]提出一種通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的Na+-Ca2+交換劑介導(dǎo)視網(wǎng)膜周細(xì)胞葡萄糖攝取的潛在機制,這種機制通過調(diào)節(jié)外周血流量以維持對視網(wǎng)膜的恒定葡萄糖供應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+是控制細(xì)胞張力的關(guān)鍵離子,Na+-Ca2+交換劑的活性與細(xì)胞張力呈正相關(guān),當(dāng)細(xì)胞外葡萄糖濃度高時,Na+通過 SGLT-2 流入增加,隨著Na+進入增加,Na+-Ca2+交換劑的活性增強,反之亦然[20]。在DR的早期階段,周細(xì)胞腫脹和周細(xì)胞丟失會導(dǎo)致視網(wǎng)膜中形成微動脈瘤。腫脹的周細(xì)胞失去收縮能力,導(dǎo)致視網(wǎng)膜過度灌注[17]。在正常情況下,Na+與葡萄糖結(jié)合進入周細(xì)胞,并由Na+-K+-ATP酶泵出細(xì)胞,以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[20]。在高糖條件下,過量的SGLT-2介導(dǎo)葡萄糖和鈉進入視網(wǎng)膜周細(xì)胞,誘導(dǎo)山梨醇積聚和二酰甘油(DAG)-蛋白激酶C (PKC)-轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)通路激活,抑制了Na+-K+-ATP酶的作用,并誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(如纖維連接蛋白、IV型膠原和層黏連蛋白)的過度表達(dá)與基底膜增厚,導(dǎo)致周細(xì)胞腫脹及視網(wǎng)膜微血管阻塞,觸發(fā)了DR的多個下游因子,增進DR的發(fā)展[17]。SGLT-2抑制劑通過減少對過量葡萄糖的攝取,使細(xì)胞內(nèi)葡萄糖及其代謝物(如山梨醇和DAG)正?；?DAG-PKC-TGF-β通路失活,TGF-β活性的正常化減弱了細(xì)胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生[17]。

目前,SGLT-2抑制劑主要通過防止細(xì)胞腫脹、破壞及延緩血管變化來改善DR的進展,SGLT-2抑制劑或可應(yīng)用于DR早期階段的治療。

3.2 SGLT-2抑制劑與糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)病變

雖然DR主要伴隨血管病變,但是近期對糖尿病患者的研究表明,在微血管病變出現(xiàn)之前,已經(jīng)發(fā)生了視網(wǎng)膜退行性和神經(jīng)元病變[21]。最近的研究結(jié)果證實了SGLT-2抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理和認(rèn)知障礙方面的神經(jīng)保護特性[22]。

交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的過度活躍是肥胖癥和糖尿病的特征[23]。有研究表明[24],眼交感神經(jīng)對于產(chǎn)生和維持胰島素分泌至關(guān)重要,SNS可以影響內(nèi)皮功能及眼部血液循環(huán)。有研究發(fā)現(xiàn),SNS的主要神經(jīng)遞質(zhì)可以上調(diào)SGLT-2的表達(dá),在SNS大量激活的神經(jīng)性高血壓小鼠模型中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜外層的神經(jīng)損傷明顯,這是早期DR的表現(xiàn)[6]。也有臨床研究報道,SGLT-2抑制劑可以通過減少SNS的主要神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素來減少對視網(wǎng)膜外層神經(jīng)纖維的損傷,從而對視網(wǎng)膜產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[3]。在一項對自發(fā)性糖尿病肥胖大鼠的研究中,ipragliflozin的應(yīng)用降低了視網(wǎng)膜電圖上的振蕩電位及外核層 (ONL) 的不規(guī)則性,這意味著減輕了運動神經(jīng)傳導(dǎo)的退化,從而減少視網(wǎng)膜神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的喪失[21]。Hanaguri等[25]發(fā)現(xiàn),tofogliflozin長期使用可以抑制T2DM小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、視網(wǎng)膜VEGF 蛋白的表達(dá)并改善視網(wǎng)膜血流調(diào)節(jié),顯著改善受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)血管耦合,從而緩解神經(jīng)視網(wǎng)膜功能障礙。Yan等[26]發(fā)現(xiàn),empagliflozin可以通過調(diào)節(jié)支鏈氨基酸分解代謝來減少支鏈氨基酸的積累,降低視網(wǎng)膜中谷氨酸的神經(jīng)毒性水平,并通過有效抑制雷帕霉素(mTOR)通路的機制靶點來調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞生長、增殖和存活,以保護視網(wǎng)膜免受DR的損害,從而維持視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,防止糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)病變。此外,體外研究表明,SGLT-2抑制劑可以通過對BRB和視神經(jīng)水平的保護作用調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜病變,防止小動脈重塑[6]?？偟膩碚f,SGLT-2抑制劑介導(dǎo)的交感神經(jīng)抑制可能有利于DR的治療[27]。

3.3 SGLT-2抑制劑與黃斑水腫

在非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)和增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)的兩個階段,都可能發(fā)展為糖尿病性黃斑水腫(DME),這是BRB破裂導(dǎo)致的黃斑內(nèi)液體的病理性聚集[28]。DME是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥,與胰島素抵抗密切相關(guān),能夠嚴(yán)重威脅T2DM患者的視力;服用具有利尿作用的藥物可能與DME的改善有關(guān),這已被用作評估 SGLT-2抑制劑對DME影響的研究設(shè)計的理論基礎(chǔ)[29]。Su等[30]進行的一項回顧性研究表明,SGLT-2抑制劑通過非降糖機制降低了T2DM患者DME的風(fēng)險。Yoshizumi等[31]報道,在接受ipragliflozin治療后,類固醇耐藥的DME患者的視力和黃斑水腫得到改善,推測這與SGLT-2抑制劑保護周細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的損傷及其通過抑制VEGF導(dǎo)致DME的直接減弱有關(guān)。同樣,一項針對3例患有慢性DME且抗VEGF治療和其他治療無效的 T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn),在使用empagliflozin、dapagliflozin或luseogliflozin治療后慢性DME得到改善,SGLT-2抑制劑的確切作用機制尚不清楚,可能是通過調(diào)節(jié)體液來改善DME[12]。在接受SGLT-2抑制劑治療持續(xù)時間超過6個月的DME玻璃體切割患者中,在治療3、6、12個月時觀察到中位視力指數(shù)有所改善,并且中央視網(wǎng)膜厚度顯著降低[29]。另外有兩篇研究也表明SGLT-2抑制劑可以改善慢性DME治療的耐藥性[12,31]。

4 SGLT-2抑制劑對DR治療的研究進展

4.1 臨床前實驗研究進展

Matthews 等[24]對已建立的代表性DR模型Akimba小鼠進行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),使用empagliflozin可減少微動脈瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、新生血管簇、血管迂曲和血管滲漏,視網(wǎng)膜中VEGF和白蛋白表達(dá)的顯著降低和視網(wǎng)膜遺傳標(biāo)記的改變。Gong 等[32]在糖尿病小鼠模型中進行的一項研究表明,empagliflozin可抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,改善視網(wǎng)膜緊密連接,減少炎癥因子和血管生成因子的產(chǎn)生,表明其具有預(yù)防DR的潛力。在一項比較1型糖尿病(T1DM)和T2DM組小鼠模型微血管并發(fā)癥的研究中發(fā)現(xiàn),empagliflozin減少了近50%的T1DM模型的DR,而在T2DM模型中沒有觀察到這種效果[33]。Herat 等[27]研究發(fā)現(xiàn),dapagliflozin和empagliflozin通過抑制SGLT-2降低了DR致病性代謝物血清琥珀酸的水平,它在PDR患者玻璃體中升高,并可促進視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中VEGF生成。Sakaue等[34]研究表明,可通過dapagliflozin治療進行DR的預(yù)防。Luo等[35]研究表明,在db/db糖尿病小鼠中,dapagliflozin治療改善了視網(wǎng)膜電圖b波振幅并減少了無細(xì)胞毛細(xì)血管數(shù)量,還可促進傷口愈合和減少葡萄糖攝取。此外,近期的一項小鼠模型研究表明,dapagliflozin可減少活性氧和花生四烯酸的產(chǎn)生,有助于改善視網(wǎng)膜厚度,并減弱視網(wǎng)膜的凋亡[36]。低濃度的視網(wǎng)膜脂聯(lián)素可導(dǎo)致血管通透性增加,并被認(rèn)為與DR的發(fā)展有關(guān)[37]。還有研究報道,dapagliflozin對果糖誘導(dǎo)的糖尿病大鼠有顯著作用,可預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生[38]。此外,tofogliflozin 也已被證明可有效降低 db/db 糖尿病小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白和VEGF活化[25]。由此可見,不同種類的SGLT-2抑制劑治療均可預(yù)防糖尿病小鼠DR的進展。

4.2 臨床觀察研究進展

盡管有大量關(guān)于SGLT-2抑制劑在動物模型中的積極作用的報道,但其在人類DR中的應(yīng)用研究比較有限。在與SGLT-2抑制劑相關(guān)的臨床研究中,一項回顧性研究顯示,與磺酰脲類藥物相比,經(jīng)SGLT-2抑制劑治療可減緩T2DM患者 DR 的進展,且與其對血糖控制的影響無關(guān)[39]。也有研究表明,empagliflozin 可以減少臨床前 DR,突出了 SGLT-2 抑制劑在 DR 中的潛在益處[28]。在一項涉及 T2DM 和心血管疾病患者的試驗中,與安慰劑相比,empagliflozin 與視網(wǎng)膜病變風(fēng)險無關(guān)[40]。在Ott等[41]進行的一項前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照IIIb 期試驗中,59例T2DM患者經(jīng)每天給予dapagliflozing或安慰劑治療6周后發(fā)現(xiàn),dapagliflozin減少了視網(wǎng)膜毛細(xì)血管過度灌注及小動脈重塑,改善了導(dǎo)致 DR 進展的因素。Dziuba等[42]通過使用20年的理論模型,估計了在標(biāo)準(zhǔn)療法中加入dapagliflozin后DR發(fā)病率較標(biāo)準(zhǔn)療法降低約10%。同樣,在另一項真實的隊列研究中,SGLT-2抑制劑與二肽基肽酶-4抑制劑相比,DR的發(fā)生率降低了11%[43]。最近一項旨在確定SGLT-2抑制劑與DR發(fā)病率之間相關(guān)性的隨機對照試驗薈萃分析證明,在糖尿病病程小于10年的患者中,SGLT-2抑制劑治療可顯著降低DR風(fēng)險,這在早期治療中具有潛在價值[44]。在另一項薈萃分析中,ertugliflozin 和empagliflozin降低了T2DM患者DR的風(fēng)險[45]。Klen等[46]研究表明, SGLT-2的功能差異在基因水平上對人類DR的發(fā)病率有影響,SLC5A2基因(SGLT-2蛋白的編碼基因)多態(tài)性的個體不僅表現(xiàn)出血糖控制受損,而且在T2DM病情發(fā)展中表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上顯著的微血管改變,增加了視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險。

5 結(jié)束語

SGLT-2抑制劑通過降低糖毒性,提高胰島素敏感性和β細(xì)胞功能,改善代謝參數(shù)等途徑來改善糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)、血管功能障礙及黃斑水腫的癥狀,進而緩解DR的進展。SGLT-2抑制劑的安全性、有效性在動物實驗及臨床觀察中也有相應(yīng)報道,為了更好地解決臨床實際問題,其機制還需要我們進行更深入的研究與探索,以希望此類藥物可為DR患者的預(yù)防性治療提供更多的可能性。