王慧敏，秦雪梅，劉曉節(jié)

山西大學(xué) 中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，地產(chǎn)中藥功效物質(zhì)研究與利用山西省重點實驗室，化學(xué)生物學(xué)與分子工程教育部重點實驗室，山西 太原 030006

抑郁癥和胃腸疾病屬2 種不同的疾患形式，但其臨床中常伴隨發(fā)生[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論的不斷發(fā)展及研究技術(shù)的革新，對2 類疾病的認(rèn)識越來越全面、深入。西醫(yī)“腦-腸軸”理論中“腦-腸軸”和“腸-腦軸”的交互對話研究表明抑郁癥和胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?；谥嗅t(yī)的整體觀及臟腑相關(guān)理論，胃腸與腦經(jīng)絡(luò)相連，“陽明胃經(jīng)”將脾胃生化的血氣與精微物質(zhì)循行入腦以滋養(yǎng)腦；腦精髓充足，則胃腸傳化及時，排毒清竅[2]。而外邪入侵胃腸導(dǎo)致正盛邪實之實熱，精氣循環(huán)受阻，腦部津液不足，進而影響心神，是“陽明胃經(jīng)”病變引發(fā)神志疾病的重要病機；腦位最高，火邪入侵不得宣泄而趨下，胃腸為陽腑，易感火邪，誘發(fā)便秘等胃腸疾病。因此，中醫(yī)辨證治療2 類疾病的原則為“腦病問腸”和“腸病詢腦”[3]。這些理論將腦與胃腸的功能緊密聯(lián)系在一起，為全面、深入揭示抑郁癥與胃腸疾病共病的生理病理機制奠定基礎(chǔ)，為臨床合理、有效用藥提供理論依據(jù)與思路，有助于“腦腸同治”理論的發(fā)展與完善。

中、西醫(yī)理論為闡釋抑郁癥和胃腸疾病共病的發(fā)病機制提供了新思路和新視角。而藥物是臨床治療疾病不可或缺的手段，中藥和化學(xué)藥及其聯(lián)合用藥，及抗抑郁藥物和治療胃腸疾病藥物的交叉使用或聯(lián)合使用，不僅能顯著提高2 類疾病的治療效果，改善患者生活質(zhì)量，亦驗證了“腦-腸”交互作用在抑郁癥、胃腸疾病及其共病中的重要機制，擴展了抑郁癥和胃腸疾病共病的臨床治療。

現(xiàn)有抑郁癥和胃腸疾病研究結(jié)果和臨床觀察表明：（1）抑郁癥患者機體內(nèi)部變化，容易誘發(fā)胃腸疾病的發(fā)生；抑郁部分癥狀與胃腸疾病相關(guān)；抑郁患者在治療過程中由于藥物作用，常出現(xiàn)胃腸疾病。（2）由于病程長和病情反復(fù)，胃腸疾病患者在治療過程中常出現(xiàn)抑郁或焦慮的情緒，不利于患者的治療和預(yù)后恢復(fù)；胃腸疾病引起身體穩(wěn)態(tài)紊亂，對大腦產(chǎn)生影響，誘發(fā)抑郁癥發(fā)生或加重其發(fā)展。臨床常交叉使用或聯(lián)合應(yīng)用2 類疾病的藥物，亦有將心理干預(yù)加入胃腸疾病的療程中，抑郁癥和胃腸疾病的治療效果均有明顯改善[4-5]。

通過在中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed 和Web of Science 等數(shù)據(jù)庫，以“腦-腸軸”“腦腸同治”“腸藥治腦”和“腦藥治腸”為關(guān)鍵詞，對2010—2023年相關(guān)文獻(xiàn)進行檢索和篩選，同時參考流行病學(xué)數(shù)據(jù)、國家白皮書文件及世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫，分析歸納抑郁癥與胃腸疾病共病產(chǎn)生的生理病理機制，探討抑郁癥與胃腸疾病間的腦-腸交互機制及其用藥規(guī)律，為抑郁癥與胃腸疾病共病歸納相應(yīng)的生物學(xué)機制，為尋找、制定新的治療管理策略與措施提供思路；為臨床科學(xué)、合理用藥提供理論依據(jù)；為2 類慢性疾病的有效治療和痊愈奠定基礎(chǔ)；為改善抑郁患者和胃腸疾病患者，特別是共病患者的臨床癥狀，提升自我效能感，改善生命質(zhì)量提供理論支持。

1 神經(jīng)系統(tǒng)-免疫機制

抑郁癥與胃腸疾病共病涉及神經(jīng)系統(tǒng)機制與免疫機制。本文從下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥因子4 個方面展開論述，以表征二者共病的神經(jīng)生物學(xué)特點，解析其機制。

1.1 HPA 軸

HPA 軸負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)機體消化過程、免疫過程及對內(nèi)臟刺激的感知和情緒反應(yīng)，是神經(jīng)內(nèi)分泌的重要組成部分。應(yīng)激激活HPA 軸，刺激下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，進而引起垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin，ACTH），ACTH通過血液到達(dá)腎上腺刺激皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）與GC 受體（GC receptor，GR）結(jié)合，激活GR 從而保護機體。當(dāng)HPA 軸處于持續(xù)亢奮狀態(tài)時，GC 水平持續(xù)偏高，使GR 表達(dá)和功能下降，產(chǎn)生GR 抵抗，引發(fā)海馬部分的GR脫敏，導(dǎo)致其對HPA 軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)紊亂，引發(fā)抑郁癥[6]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠垂體和海馬的GR基因，小鼠HPA 軸功能異常，表現(xiàn)出抑郁樣行為[7]。同時，HPA 軸異常會影響胃腸功能，GC水平持續(xù)偏高使胃酸和胃蛋白酶分泌偏多，抑制上皮細(xì)胞再生，造成胃腸道小血管痙攣，破壞胃腸黏膜，進而引發(fā)胃腸疾病。德興市人民醫(yī)院將30 例未服用GC 的上消化道并發(fā)癥患者納入對照組，將30例在該院住院服用GC 的上消化道并發(fā)癥患者納入觀察組，對2 組患者進行臨床檢查和胃鏡觀察。結(jié)果表明，GC 使胃黏膜損傷更嚴(yán)重[8]。謝玉剛等[9]發(fā)現(xiàn)小鼠多發(fā)傷應(yīng)激后的胃黏膜細(xì)胞組織GRαmRNA 水平顯著下降，而GRβmRNA 水平顯著升高，表明GR 減少是應(yīng)激性胃黏膜損害的重要因素。

抑郁癥與胃腸疾病的發(fā)生均與HPA 軸功能異常相關(guān)。表明可通過調(diào)節(jié)HPA 軸某一環(huán)節(jié)的激素水平，改變HPA 軸的調(diào)節(jié)水平，進而影響疾病的發(fā)展。因此，恢復(fù)相關(guān)激素水平及HPA 軸功能正?？筛纳埔钟舭Y和胃腸疾病患者的癥狀。

1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)

自主神經(jīng)系統(tǒng)是腦和腸的連接橋梁，通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）功能。自主神經(jīng)功能異常會引發(fā)神經(jīng)性疾病[10]。況丹妮[11]采用心率變異性研究抑郁癥患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與正常受試者的心率變異性存在顯著差異。此外，自主神經(jīng)功能異常也會引發(fā)胃腸疾病。交感神經(jīng)通過釋放去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）并作用于腎上腺能α-1 受體，引起消化道括約肌收縮，消化道運動減弱，同時抑制腺體分泌。交感神經(jīng)異常興奮時，胃液分泌減少，消化功能嚴(yán)重下降，造成腹部脹痛或者腹瀉。相反，胃液分泌過多，可能引起胃腸潰瘍等。王磊等[8]應(yīng)用肌電/誘發(fā)電位儀檢測65 例功能性腸病患者自主神經(jīng)功能，雙上肢交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)及心電圖R-R 間隔變化結(jié)果表明，與同期40 例健康者比較，患者自主神經(jīng)紊亂。結(jié)果表明切除交感神經(jīng)可增加患胃潰瘍的概率。穴位貼敷激活胃潰瘍大鼠交感神經(jīng)，大鼠胃內(nèi)壓力蠕動波頻率、胃積電慢波頻率及胃積電快波積分顯著提升，而胃部潰瘍面積顯著減少，胃組織病理學(xué)總評分、上皮細(xì)胞損傷評分、黏膜下層水腫評分、炎性細(xì)胞產(chǎn)生評分均顯著降低[12]。

副交感神經(jīng)通過釋放乙酰膽堿并作用于毒蕈堿型受體，引起消化道括約肌松弛，腺體分泌增多。當(dāng)副交感神經(jīng)異常興奮時，胃腸活動增加，消化液分泌增多，大小便排出增加，身體消耗增加，引起反酸、噯氣、腹痛嘔吐等。迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)的分支，也是腦神經(jīng)中最長的、分布最廣的1 對腦神經(jīng)。鄒細(xì)巖等[13]通過探討腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）與心率變異性的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IBS 患者自主神經(jīng)紊亂，主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)功能增強。心率變異性在臨床上可提供有關(guān)自主神經(jīng)系統(tǒng)、壓力狀態(tài)等信息。抑郁癥和胃腸疾病患者均出現(xiàn)心率變異性，提示二者的發(fā)生、發(fā)展與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能密切相關(guān)。但是自主神經(jīng)系統(tǒng)是否直接導(dǎo)致抑郁癥和胃腸疾病，仍需進一步研究。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元和機體靶細(xì)胞間的化學(xué)信使，是腦與腸雙向聯(lián)系和交流的重要部分。神經(jīng)遞質(zhì)不僅在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，而且在胃腸疾病發(fā)生、發(fā)展中具有重要調(diào)節(jié)作用。

1.3.1 5-羥色胺（5-serotonin，5-HT） 5-HT 與情緒、意志力等息息相關(guān)，是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT 神經(jīng)機能傳遞的減退可能會導(dǎo)致情緒障礙，進而導(dǎo)致抑郁癥[14]。譚慶晶等[15]臨床調(diào)查結(jié)果顯示，抑郁癥患者血清5-HT 水平顯著高于健康受試者。而通過高級腦電神經(jīng)遞質(zhì)分析系統(tǒng)檢測抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT 功能，發(fā)現(xiàn)其均值顯著低于正常人[16]。此外，5-HT 在神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)也有表達(dá)，且大部分分布在胃腸道，用于調(diào)節(jié)胃腸道運動和功能。不同類型的5-HT 受體作用于不同神經(jīng)元，5-HT3受體廣泛位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，介導(dǎo)快速興奮性突觸傳遞、調(diào)節(jié)嘔吐；5-HT7 受體分布更廣泛，參與溫度調(diào)節(jié)、晝夜節(jié)律、記憶、睡眠等多項生理過程，并在心血管系統(tǒng)和胃腸道內(nèi)的平滑肌松弛中發(fā)揮重要作用[17]。趙魯卿等[18]通過研究猴頭健胃靈片對功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）大鼠胃敏感性及5-HT 分泌影響，發(fā)現(xiàn)FD 模型組大鼠血清和胃組織中5-HT 的含量較對照組顯著升高。歐陽勇文等[19]應(yīng)用糞菌移植實驗研究腹瀉型IBS 小鼠5-HT 通路。研究結(jié)果表明，與正常組相比，模型組小鼠血清5-HT 及結(jié)腸組織的5-HT3受體蛋白表達(dá)水平顯著升高。神經(jīng)系統(tǒng)突觸間的5-HT 含量偏低可誘發(fā)抑郁癥。5-HT 通過胃腸道的神經(jīng)突觸或受體調(diào)節(jié)胃腸道功能，其水平異常亦會導(dǎo)致胃腸疾病。然而，腦與胃腸道中5-HT 的交互作用及其機制仍需要進一步研究。

1.3.2 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）GABA 是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。突觸釋放GABA，作用于突觸后膜上GABA 受體，進而介導(dǎo)抗焦慮、鎮(zhèn)靜和抗驚厥活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為與生理活動。GABA 水平偏低時，可能會引發(fā)睡眠紊亂、坐立不安、焦慮、抑郁等。重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者腦內(nèi)GABA 水平降低[20]。且敲除大鼠海馬GABA 受體后，大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為[21]。這些研究表明，MDD 與GABA 水平及功能異常有關(guān)。GABA 廣泛分布于海馬、下丘腦、丘腦等多個腦區(qū)，這些腦區(qū)可通過HPA 軸調(diào)控胃腸動力和功能，表明GABA 水平與腸道微生物密切關(guān)聯(lián)。Strandwitz 等[22]發(fā)現(xiàn)部分人類腸道菌（KLE1738）未能被培養(yǎng)可能是由于人工培養(yǎng)基中缺少由鄰近細(xì)菌在原位提供的關(guān)鍵生長因子GABA。覃思敏等[23]通過研究電針對FD 大鼠海馬及下丘腦谷氨酸和GABA 水平的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，F(xiàn)D大鼠海馬區(qū)和下丘腦GABA 含量顯著降低，而電針可升高GABA 含量。王茜等[24]發(fā)現(xiàn)與生理鹽水組相比，下丘腦伏隔核注射GABA 后大鼠的胃收縮和頻率顯著升高，胃液量和胃酸輸出量顯著升高，且胃牽張神經(jīng)元的放電頻率顯著下降。GABA 抑制神經(jīng)過度興奮，通過HPA 軸調(diào)控胃腸功能。GABA 含量異?？烧T發(fā)抑郁、焦慮和胃腸疾病。此外，GABA是腸道菌的生長因子，其水平異常也會誘發(fā)腸道菌群紊亂，進一步加重抑郁癥與胃腸疾病。

1.3.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） BDNF 通過與酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrκB）受體結(jié)合形成同型二聚體，導(dǎo)致酪氨酸殘基磷酸化，是激活下游信號通路所必須的，如磷脂酰肌醇3-激酶和磷脂酶C（phospholipase C，PLC）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這些通路在神經(jīng)細(xì)胞的分化、發(fā)育等過程中發(fā)揮著重要作用[25]。同時，BDNF 在腸道中大量表達(dá)。ENS 存在于腸胃壁，含有大量感覺和運動神經(jīng)元，是獨立于大腦的完整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，也是“腦-腸軸”的重要組成部分[26]。外源性BDNF 可以誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞分化為具有神經(jīng)纖維束的腸神經(jīng)結(jié)，維持ENS 穩(wěn)定，在ENS 生長中發(fā)揮重要作用。ENS 功能紊亂會進一步引起胃腸動力下降。劉婷等[27]研究發(fā)現(xiàn)健康志愿者血清BDNF 水平顯著高于FD 患者。BDNF在腸道與TrκB 受體相結(jié)合，激活受體后引起PLC磷酸化，最終引起平滑肌收縮，其機制可能與調(diào)節(jié)P 物質(zhì)水平密切相關(guān)。相反，TrκB-PLC/三磷脂肌醇通道拮抗劑可以阻斷BDNF 興奮腸道的作用。同時，TrκB 活化后，也會刺激5-HT 釋放[28]。

BDNF 的主要作用是神經(jīng)營養(yǎng)因子，通過信號通路，保護腦神經(jīng)分化發(fā)育，也參與腸神經(jīng)的生長、發(fā)育。當(dāng)BDNF 的含量低時，神經(jīng)元減少，引發(fā)抑郁癥和胃腸疾病。

1.4 炎癥因子

近年來，大量研究表明免疫相關(guān)的炎癥因子與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，抑郁癥患者常出現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)。據(jù)報道，抑郁癥患者外周血中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β、IL-2、IL-12、IL-13、γ 干擾素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、C 反應(yīng)蛋白等促炎因子水平顯著升高。同時，有學(xué)者提出“IL-6可被視為抑郁癥的可靠生物標(biāo)志物”的觀點[29-30]。此外，其他炎癥因子如TNF-α 和IL-1 等也被證實與抑郁癥密切相關(guān)。Guo 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，外周或中樞給予炎癥誘導(dǎo)劑可誘發(fā)大鼠抑郁樣行為，但可被抗抑郁藥阻斷；而將細(xì)胞因子阻斷或使其受體缺失則可產(chǎn)生抗抑郁作用。

炎癥因子在胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，容易引起IBS、腸炎、胃炎胃潰瘍等疾病，部分胃腸疾病的生理表現(xiàn)為消化道免疫細(xì)胞的浸潤。其中IL-6 與IL-6 受體結(jié)合形成復(fù)合體，該復(fù)合物通過糖蛋白130 表面分子結(jié)合激活腸道靶細(xì)胞，可防止腸道細(xì)胞凋亡并激活信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3，是結(jié)腸炎的關(guān)鍵信號蛋白。此外，IL-6 誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖、分化，從而發(fā)揮促炎作用。Craig 等[32]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎小鼠的海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)中IL-1β和IL-6mRNA 表達(dá)及海馬中IL-1β 和TNF-α 表達(dá)均顯著增加，進一步證實了神經(jīng)炎性與腸炎的相關(guān)性。TNF-α 介導(dǎo)的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是炎癥程序的中心激活劑之一，其可上調(diào)與腫瘤細(xì)胞存活、增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)，與炎癥性腸病癌變存在潛在聯(lián)系[33]。IL-1 是先天免疫和炎癥的中樞介質(zhì)，其過表達(dá)會使小膠質(zhì)細(xì)胞失去神經(jīng)保護作用，進而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥與抑郁癥的發(fā)生[34]。IL-1 通過其受體發(fā)出信號，在腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生拮抗作用，最終抑制IL-1 的促炎作用。當(dāng)IL-1 受體缺失時，腸道炎癥更易發(fā)生。此外，炎癥刺激巨噬細(xì)胞激活I(lǐng)L-1 轉(zhuǎn)換酶，釋放IL-1，繼而激活I(lǐng)L-6，引發(fā)繼發(fā)性腸道炎癥[35]。

上述研究結(jié)果表明，炎癥因子的聚積容易引發(fā)抑郁癥和胃腸疾病，而降低相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，可改善患者癥狀。

2 胃腸道系統(tǒng)機制

“腦-腸軸”理論提示胃腸道功能異常亦會參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。抑郁癥與胃腸疾病共病可能涉及的胃腸道系統(tǒng)機制有腸道菌、腸神經(jīng)和腸黏膜屏障。本文將從3 個方面展開論述，以探究二者共病的胃腸癥狀及相關(guān)機制。

2.1 腸道菌及其代謝物

2.1.1 腸道菌 現(xiàn)有研究表明，腸道微生物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育具有重要作用。如無菌小鼠大腦發(fā)育異常的可能原因是腸道微生物缺失引起海馬體積減少等腦部生物學(xué)變化[36]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物紊亂可作為抑郁癥的標(biāo)志性特征。據(jù)報道，抑郁癥患者的腸道微生物結(jié)構(gòu)和組成均會發(fā)生顯著變化，如腸道菌α 多樣性增加，雙歧桿菌和乳酸桿菌豐度降低等[37]。與正常受試者相比，MDD 患者腸道中 Acidaminococcaceae、Enterobacteriaceae、Porphyromonadaceae、Fusobacteriaceae、Rikenellaceae 等菌群的豐度顯著升高，而糞菌移植后可以恢復(fù)其菌群豐度[38]，表明腸道菌生態(tài)失調(diào)是誘發(fā)抑郁癥的重要因素。

腸道微生物可直接刺激ENS 的發(fā)送神經(jīng)元，通過迷走神經(jīng)調(diào)控大腦功能。如喂食鼠李糖乳桿菌的小鼠其抑郁樣行為與模型組存在顯著差異；而阻斷小鼠迷走神經(jīng)后，小鼠抑郁情況并未得到改善[39]。Goehler 等[40]驗證了腸道局部感染后，口服Campylobacterjejuni菌可激活迷走神經(jīng)的神經(jīng)元。此外，腸道菌的多樣性及廣泛性決定了其在調(diào)節(jié)胃腸生理功能的重要作用。腸道菌及其功能紊亂會引起胃腸疾病。如目前認(rèn)為腸道菌失調(diào)是IBS 的發(fā)病機制之一，且在不同的病證會有不同的表現(xiàn)。此外，腸道菌可通過改變ENS 神經(jīng)元的比例調(diào)節(jié)胃腸動力。Beraldi 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠結(jié)腸肌神經(jīng)元顯著減少，結(jié)腸傳輸減緩；給予益生菌可有效改善結(jié)腸肌傳輸遲緩。

腸道菌群的改變在抑郁癥、胃腸疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，3 者形成了“微生物-腸-腦”循環(huán)，影響抑郁癥與胃腸疾病的相互轉(zhuǎn)歸、相互傳變。

2.1.2 色氨酸 色氨酸是5-HT 合成的唯一前體物質(zhì)，而5-HT 是參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞和胃腸生理功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。色氨酸代謝改變是抑郁癥經(jīng)典特征之一。約5%色氨酸被色氨酸羥化酶通過甲氧基吲哚途徑轉(zhuǎn)化為5-HT，其余95%通過色氨酸2,3-雙氧酶和吲哚胺2,3-雙加氧酶轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸。在無菌動物體內(nèi)定植色氨酸代謝細(xì)菌，其海馬中5-HT 水平升高，焦慮抑郁行為減輕[42]。Chen 等[43]給予無菌小鼠健康小鼠糞便，無菌小鼠腸道微生物恢復(fù)正常，且菌群移植后小鼠海馬區(qū)與色氨酸代謝相關(guān)的miRNA 含量與正常小鼠相近。表明腸道微生物及其功能可一定程度調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，特別是色氨酸代謝。此外，色氨酸還參與人體能量平衡、食欲、腸道蠕動等生理功能。因此，色氨酸代謝亦可通過多種途徑參與胃腸疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。研究表明，炎癥性腸炎（inflammatory bowel disease，IBD）患者的犬尿氨酸水平升高，血漿色氨酸濃度降低。同時，IBD 患者的色氨酸代謝物（吲哚乙酸鹽和吲哚丙酸鹽）水平也降低，表明IBD 與色氨酸代謝的降低有關(guān)[44]。色氨酸作為人體所需的必需氨基酸之一，與抑郁癥和胃腸疾病直接相關(guān)。色氨酸代謝紊亂會引發(fā)抑郁、焦慮等情緒，同時還增加了胃腸疾病的發(fā)生率。

2.1.3 短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）SCFAs 由腸道菌發(fā)酵復(fù)雜碳水化合物產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)機體消化、免疫和中樞系統(tǒng)等功能。SCFAs 可通過下調(diào)HPA 軸響應(yīng)，參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。van de Wouw 等[45]研究發(fā)現(xiàn)給予抑郁小鼠SCFAs 后，與HPA 軸密切相關(guān)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體1 和受體2 基因的表達(dá)降低，小鼠的抑郁樣行為得到有效緩解。同時，SCFAs 通過調(diào)控色氨酸代謝酶影響大腦5-HT 的合成，從而在中樞神經(jīng)發(fā)揮作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，控制乙酸、丙酸和丁酸鹽的給藥比例可以緩解慢性社交挫敗應(yīng)激模型小鼠的抑郁樣癥狀[46]。

血腦屏障是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定至關(guān)重要的一部分，血腦屏障受損會使氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白主動運輸?shù)侥X外，致使腦內(nèi)氨基酸含量降低，進而導(dǎo)致神經(jīng)活性降低，進一步發(fā)展成抑郁癥[47]。丁酸可上調(diào)緊密蛋白基因的表達(dá)，維持血腦屏障的完整性，緩解小鼠的抑郁樣行為[45]。此外，丁酸也是組蛋白去乙?；囊种苿?，而組蛋白去乙酰化是抑郁癥的重要病理機制之一，因此丁酸還可通過抑制組蛋白去乙酰化緩解抑郁癥狀。

在胃腸道中，SCFAs 常存在于結(jié)腸腔內(nèi)，其不僅可作為腸黏膜細(xì)胞的主要能量來源，還可以減少促炎因子的生成，從而降低結(jié)腸炎癥的發(fā)生，降低過敏炎癥，提升胃腸道消化功能，強化養(yǎng)分消化[48]。腸上皮細(xì)胞作為“第1 道防線”，對胃腸道保護具有重要意義。丁酸鹽可以修復(fù)和增強腸上皮的物理屏障功能，增加緊密蛋白的表達(dá)，降低其通透性，維持其功能的穩(wěn)定[49]。研究表明，SCFAs 可抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖，降低炎癥因子的表達(dá)，減少NF-κB 活化，從而減輕腸道局部炎癥反應(yīng)[50]。

SCFAs 可降低炎癥因子表達(dá)量，既能減輕腸道的炎癥反應(yīng)，也可減輕抑郁癥狀。同時，SCFAs 可上調(diào)緊密蛋白的表達(dá)，維持血腦屏障和腸黏膜屏障的完整性，在保護腦功能的同時，保護腸道功能及其穩(wěn)態(tài)。

2.2 ENS

ENS 由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成。ENS 負(fù)責(zé)調(diào)控胃腸功能，顯著調(diào)節(jié)腸道微生物菌群組成，維持腸道健康[51]。同時，腸神經(jīng)元通過乙酰膽堿受體向迷走神經(jīng)傳遞信息，作用于胃腸平滑肌。研究表明，使用抗腸神經(jīng)抗體會導(dǎo)致胃腸功能障礙[52]。此外，腸神經(jīng)元通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)作用于中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。ENS 受損也會破壞腸黏膜屏障完整，引發(fā)精神性疾病或其他機體疾病。如ENS 功能紊亂，腸道菌組成改變、功能異常，可能會誘發(fā)抑郁癥。同時，ENS 嵌于腸黏膜屏障中，是腸道屏障功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑和腸道穩(wěn)態(tài)的“穩(wěn)定劑”[53]。因此，腸神經(jīng)的紊亂亦會引起腸屏障功能損傷，進而引發(fā)抑郁癥。綜上，ENS 連接了腦與腸，二者功能相互影響。ENS 的紊亂導(dǎo)致胃腸疾病的發(fā)生，并能誘發(fā)或加重抑郁癥。

2.3 腸黏膜屏障

腸膜屏障由機械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障構(gòu)成，是正常腸道隔絕有害物質(zhì)進入腸黏膜的完整功能帶。腸黏膜屏障是腸道發(fā)揮抗炎能力的重要組成部分，腸黏膜損傷會增加其通透性，進而加重炎癥。最近的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，IBD 易感性單核苷酸多態(tài)性可能與腸屏障功能有關(guān)，其中E-鈣黏蛋白由I 型鈣黏蛋白基因編碼，是一種黏附連接蛋白，可調(diào)節(jié)細(xì)胞間的強烈黏附，維持腸黏膜黏附連接[54]。在克羅恩病患者中，TNF-α抗體不僅可以調(diào)節(jié)炎癥，還可以改善腸道黏膜通透性[55]。此外，腸黏膜的完整性也與抑郁癥發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。趙恬葉等[56]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁敏感組小鼠回腸組織形態(tài)出現(xiàn)明顯損傷，且病理血評分顯著升高。其病理機制為腸屏障損傷后，腸黏膜通透性增大，腸道細(xì)菌遷移血液循環(huán)激活機體炎癥免疫反應(yīng)，引發(fā)促炎因子水平升高而刺激HPA 軸，改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝，最終引發(fā)抑郁癥[57]。腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cells，ECs）位于腸道最表層，應(yīng)激后產(chǎn)生NE、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)。ECs 可產(chǎn)生全身95% 5-HT，是大腦的化學(xué)感受器，具有調(diào)控大腦功能等作用。腸黏膜屏障受到損傷，影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌而引發(fā)大腦情緒異常。

腸道受到外源性和代謝性氧化自由基損傷，引起腸道氧化應(yīng)激。后者進一步破壞腸道屏障完整性、增加腸黏膜屏障通透性，進而導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生或病情加重[58]。已有研究表明，腸道氧化應(yīng)激也是抑郁癥的病理機制之一。Gawryluk 等[59]研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者前額葉腦組織中抗氧化物如谷胱甘肽減少，脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物如 4-羥基-2-壬烯醛增加。Scapagnini 等[60]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿抗氧化酶活性降低，氧化酶活性增加。

腸黏膜屏障是維持胃腸內(nèi)環(huán)境平衡和阻礙致病菌的先天屏障。腸黏膜損傷會直接導(dǎo)致胃腸疾病，而胃腸疾病引發(fā)的免疫反應(yīng)又會影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，進而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。同時，腸黏膜損傷引發(fā)的氧化應(yīng)激也會影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。抑郁癥與胃腸疾病及其共病的腦腸交互機制見圖1。

圖1 腦–腸交互機制分析示意圖Fig.1 Analysis of brain-gut interaction mechanism

3 藥物調(diào)節(jié)

抑郁癥與胃腸疾病相互影響、相互轉(zhuǎn)化、互為因果。因此，臨床研究中常用交叉或聯(lián)合使用治療2 類疾病，以期實現(xiàn)“腦病問腸”和“腸病詢腦”。本文從中藥、化學(xué)藥與藥物聯(lián)用3 個方面論述臨床藥物使用情況及效果。

3.1 抗抑郁藥物對胃腸功能的不良反應(yīng)及治療胃腸疾病的應(yīng)用

3.1.1 抗抑郁藥物對胃腸功能的不良反應(yīng) 抗抑郁藥物已經(jīng)開始用于治療抑郁與胃腸疾病共病，特別是腦-腸失調(diào)癥狀，實現(xiàn)抑郁癥和胃腸疾病的“同治”。抑郁患者在發(fā)病初期并沒有表現(xiàn)出明顯的胃腸疾病癥狀，但隨著治療時間的延長，患者出現(xiàn)一定程度的胃腸癥狀，甚至胃腸疾病，說明抗抑郁藥物一定程度影響胃腸功能。三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）可拮抗M-膽堿受體，減緩胃腸動力，減慢胃腸道運輸，進而引發(fā)便秘[61]。臨床上抑郁癥伴腹瀉患者常選擇TCAs?；颊叻眠x擇性5-HT 再攝取抑制劑（selective serum reuptake inhibitors，SSRIs）藥物或5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）幾天或幾周內(nèi)會出現(xiàn)惡心、腹瀉、消化道出血及腹痛等不良反應(yīng)，使用SSRIs 的患者消化道出血更為顯著[62]。5-HT 受體拮抗劑如米氮平具有止嘔性質(zhì)，但是會引發(fā)便秘、食欲增加、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。

3.1.2 抗抑郁化學(xué)藥在胃腸疾病中的應(yīng)用 功能性腸胃病（functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）是一種由生理和心理因素等共同導(dǎo)致的胃腸疾病。調(diào)查表明，1/3 的情緒障礙先于FGIDs 發(fā)生，2/3 的FGIDs 先于情緒障礙發(fā)生[63]。因此，臨床治療中可以將抗抑郁化學(xué)藥應(yīng)用治療FGIDs。薛振龍等[64]使用氟西汀治療IBS。治療組口服氟西汀輔以心理安慰，其胃腸癥狀評分顯著下降。表明氟西汀可以緩解IBS 患者的癥狀。趙文霞等[65]使用褪黑素治療FD，治療后的癥狀評分顯著低于治療前，但是治療效果顯著低于服用奧美拉唑的對照組。

3.1.3 抗抑郁中藥在胃腸疾病中的應(yīng)用 中藥具有多靶點、多功效、多通路等作用特點，可用于治療不同體系的疾病?？挂钟糁兴幰渤Ｓ糜谖改c疾病的治療。越鞠丸由香附、川芎、蒼術(shù)、梔子、神曲組成，是常見的理氣劑和行氣劑，具有確切且良好的抗抑郁效果，也被應(yīng)用于治療慢性胃炎、慢性腸炎等。潘金常[66]使用加減越鞠丸治療85 名IBS 患者，總有效率達(dá)89%，治愈患者癥狀全部消失，胃腸功能恢復(fù)正常。半夏厚樸湯為理氣劑，由半夏、厚樸、茯苓、生姜、蘇葉組成，具有行氣散結(jié)、降逆化痰之功效，臨床可應(yīng)用于治療抑郁癥和慢性胃炎?；魜喞騕67]用半夏厚樸湯治愈糜爛性胃炎患者，發(fā)現(xiàn)其可顯著減輕胃神經(jīng)官能癥癥狀。歸脾湯益氣補血、健脾養(yǎng)心，由白術(shù)、茯神、黃芪、龍眼肉、酸棗仁、人參、木香、炙甘草、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志組成，可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和HPA 軸功能，改善抑郁癥狀。周建華[68]發(fā)現(xiàn)加味歸脾湯可顯著改善慢性胃炎患者胃脘痛，且大便顏色也趨漸于正常。

3.1.4 抗抑郁藥物與胃腸藥物聯(lián)用治療胃腸疾病由于胃腸疾病病程長、病情反復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且患者逐漸出現(xiàn)抑郁傾向。因此，在臨床治療中常將抗抑郁藥物與治療胃腸疾病藥物聯(lián)用，以達(dá)到更好的治療效果，提高患者自我效能感，提升患者生命質(zhì)量。逍遙散是經(jīng)典抗抑郁復(fù)方，由柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、生姜、薄荷、甘草8 味藥組成。劉倩等[69]對逍遙散加減方聯(lián)合胃腸疾病化學(xué)藥物治療IBS 的療效進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)用療效顯著優(yōu)于化學(xué)藥物單用。趙勝乾[70]使用加味逍遙散和抗幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）藥物聯(lián)合治療慢性胃炎，結(jié)果表明聯(lián)合組總有效率顯著高于化學(xué)藥組、Hp 根除率也顯著高于化學(xué)藥組。

半夏厚樸湯聯(lián)合多潘立酮治療慢性胃炎患者，聯(lián)用組并發(fā)癥發(fā)病率顯著低于單用多潘立酮組，且生活質(zhì)量評分顯著高于單用多潘立酮組[71]；半夏厚樸湯聯(lián)合左金丸治療淺表性胃炎的中醫(yī)癥狀積分顯著低于常規(guī)化學(xué)藥組，有效率顯著高于常規(guī)化學(xué)藥組[72]。越鞠丸聯(lián)合馬來曲酸美步汀治療臨床效果優(yōu)于單服馬來曲酸美步汀[73]。

黛力新（氟哌噻噸美利曲辛片）與胃舒膠囊聯(lián)用治療FD 伴抑郁癥的臨床研究結(jié)果表明，聯(lián)用組總有效率顯著高于單用組。且聯(lián)用組效果前后對比，漢密頓抑郁量表指數(shù)顯著下降。因此，黛力新聯(lián)用胃舒膠囊可顯著提高FD 伴抑郁癥的臨床療效[74]。氟哌噻噸-美利曲辛與奧美拉唑聯(lián)用治療胃潰瘍和淺表性糜爛胃炎，其聯(lián)合給藥組的生活質(zhì)量評分、臨床療效均顯著優(yōu)于單用奧美拉唑組[75]。艾司西酞普蘭聯(lián)合埃索美拉唑腸溶片治療伴焦慮咽喉反流，聯(lián)合組患者反流的體征評分和反流的癥狀評分聯(lián)合組顯著低于單用埃索美拉唑組[76]。褪黑素聯(lián)合奧美拉唑治療FD，聯(lián)合給藥組癥狀評分顯著低于單用奧美拉唑，臨床療效也優(yōu)于單用奧美拉唑[65]。

綜上，抗抑郁中藥可單獨用于胃腸疾病的治療，其效果甚至可能優(yōu)于治療胃腸疾病的化學(xué)藥，見表1。而抗抑郁化學(xué)藥一般很少單獨應(yīng)用于胃腸疾病的治療，只能作為輔助藥物。臨床上聯(lián)合用藥治療策略的實施，尤其是中西藥聯(lián)用，可顯著提高治療效果、減少機體損傷、提高患者生活質(zhì)量。

表1 抗抑郁藥物在胃腸疾病中的應(yīng)用Table 1 Applications of antidepressants in gastrointestinal diseases

3.2 治療胃腸疾病藥物對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響及在抑郁癥中的應(yīng)用

3.2.1 胃腸疾病藥物對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響 長期服用胃腸疾病藥物會影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）可抑制胃酸分泌，常用于治療消化性潰瘍病。臨床觀察發(fā)現(xiàn)長期服用PPI 后，約有20%患者出現(xiàn)易怒、幻覺、自控力缺失等不良反應(yīng)[77]。H2受體阻斷劑，如西咪替丁，也是胃酸分泌抑制劑。已有研究表明，西咪替丁可引起神經(jīng)紊亂癥狀，也有帕金森病、錐體外系反應(yīng)等，但停藥后消失[78]。Ma 等[79]研究表明，H2受體與精神分裂相關(guān)，H2受體阻斷劑會增加患精神分裂的隱患。

3.2.2 治療胃腸疾病中藥在抑郁癥中的應(yīng)用 整體觀是中國古人對大自然的認(rèn)知論，是中醫(yī)“靈魂”所在，是中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)。很多中藥復(fù)方以“胃腸”為主要病位治療疾病。同時，現(xiàn)代藥理研究表明，中藥復(fù)方還具有神經(jīng)系統(tǒng)保護作用，可用于治療抑郁癥。四逆散由柴胡、枳實、白芍、炙甘草4味藥組成，具有調(diào)節(jié)肝脾不調(diào)之效，臨床上常用于治療胃潰瘍、慢性胃炎等疾病。邵麗等[80]研究表明，四逆散可顯著升高慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）抑郁大鼠下丘腦中5-HT、NE 和多巴胺的含量。小建中湯由芍藥、桂枝、甘草、生姜、大棗組成，可治療胃及十二指腸潰瘍。小建中湯也可用于治療老年抑郁癥[81]。四君子湯由人參、白術(shù)、茯苓、甘草4 味藥組成，具有補中益氣之效，常用于治療慢性胃炎和消化性潰瘍。四君子湯亦可顯著提升抑郁大鼠的體質(zhì)量，降低IL-1、IL-6 含量，有效改善大鼠的抑郁狀態(tài)[82]。柴胡疏肝散由陳皮、柴胡、川芎、香附、枳殼、芍藥、甘草組成，具有疏肝行氣兼活血之功效，臨床常用于治療慢性胃炎等肝郁氣滯者[83]。

半夏瀉心湯由半夏、黃連、黃芩、干姜、甘草、大棗、人參組成，臨床多用于胃腸疾病，也用于治療失眠、抑郁癥、偏頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，均具有較好的療效[84]。升陽益胃湯由黃茂、半夏、人參、甘草、獨活、防風(fēng)、白芍、羌活等組成，主治脾胃虛弱。陳海燕[85]使用升陽益胃湯治療抑郁癥，且效果顯著。平胃散由蒼術(shù)、厚樸、陳皮、甘草、大棗、生姜組成，具有燥濕運脾、行氣和胃之功效。施海婷[86]使用平胃散治療抑郁癥，3 個月后患者抑郁癥后期癥狀完全緩解。

3.2.3 治療胃腸疾病藥物與抗抑郁藥物聯(lián)用在抑郁癥中的應(yīng)用 胃腸疾病中藥方劑與抗抑郁藥聯(lián)用，抗抑郁效果更加顯著。補中益氣湯由黃芪、人參、白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮、升麻、柴胡、甘草藥味組成，主治脾虛氣陷證，臨床可用于治療慢性胃炎等。劉傳勇等[87]使用加減補中益氣湯聯(lián)合鹽酸氟西汀治療抑郁癥可以更好地緩解疲憊感，治療效果顯著。吳慧萍[88]使用柴胡疏肝散聯(lián)合逍遙散治療產(chǎn)后抑郁，其焦慮抑郁評分顯著低于單用氟哌噻噸-美利曲辛片，且患者生活質(zhì)量亦得到顯著提高。見表2。

表2 治療胃腸疾病藥物在抑郁癥中的應(yīng)用Table 2 Applications of gastrointestinal disease drugs in treatment of depression

綜上，根據(jù)中醫(yī)臟腑理論，腦與胃腸功能相互影響、相關(guān)疾病病機互為因果、癥狀相互串?dāng)_，治療胃腸疾病中藥可用于抑郁癥的治療。治療胃腸疾病中藥與抗抑郁藥物聯(lián)用也可用于治療抑郁癥，療效顯著。但目前尚未見單獨使用胃腸疾病藥物治療抑郁癥的報道，可能與胃腸疾病藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有關(guān)。治療胃腸疾病藥物在抑郁癥中應(yīng)用仍需進一步挖掘。

4 結(jié)語與展望

抑郁癥和胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展具有雙向性。二者相互影響、病理機制互為因果、臨床癥狀相互串?dāng)_。“腦-腸”交互作用及相關(guān)理論為深入、全面認(rèn)識2 類疾病提供了新視角，為“腦腸共病”的有效治療提供了新角度，為臨床合理用藥提供了理論支持。抑郁癥與胃腸疾病共病的神經(jīng)系統(tǒng)機制包括HPA 軸、自主神經(jīng)、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常激活，促進炎癥過程，誘發(fā)或加重抑郁癥，同時引起胃腸炎癥和黏膜屏障損害，誘發(fā)腸道菌群紊亂和功能異常，進而引發(fā)胃腸疾病。胃腸道系統(tǒng)機制包括胃腸疾病損傷黏膜屏障，降低機體免疫，誘發(fā)大腦功能異常，引發(fā)情緒障礙，同時引發(fā)胃腸炎癥；ENS、腸道菌群及其代謝物功能紊亂進一步誘發(fā)或加重抑郁癥，也促進了胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展。目前，臨床上“腸-腦”療法應(yīng)用興起，并被越來越多的醫(yī)生與患者接受?？挂钟羲幬锖臀改c疾病治療藥物可根據(jù)實際情況聯(lián)合應(yīng)用，在治療抑郁癥、胃腸疾病及二者共病中發(fā)揮巨大優(yōu)勢，是中醫(yī)“臟腑”理論和“腦腸同治”治則治法的具體實踐。

本文整合抑郁癥與胃腸疾病的“腦-腸”交互機制等相關(guān)研究，為全面、深入認(rèn)識2 類疾病提供新視角，即從“腦”的角度認(rèn)識腸胃疾病，從“腸”的角度認(rèn)識抑郁癥；為有效治療2 類疾病提供新思路，即“腦腸同治”，治療胃腸疾病時輔以“腦”的治療，治療抑郁癥時輔以“腸”的保護。但是，二者共病的機制仍不明確，藥物聯(lián)用基礎(chǔ)研究薄弱，機制仍需進一步深入闡釋?；凇澳X-腸交互”的中西醫(yī)理論，從“腦-腸交互”的視角出發(fā)，有利于更深層次地揭示胃腸病與抑郁癥的內(nèi)在聯(lián)系，為臨床合理用藥奠定堅實的理論基礎(chǔ)，為深入闡釋中西藥聯(lián)用治療“腦-腸”共病的科學(xué)性和合理性提供夯實的數(shù)據(jù)支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突