王欣欣

腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血,其發(fā)病率占急性腦血管病的20%～30%。腦出血主要與腦血管病變有關(guān),但藥物因素也易引發(fā)腦出血,如抗凝、抗血小板聚集或溶栓藥物、交感神經(jīng)興奮藥物、活血類中藥等的使用不恰當(dāng),其中口服抗凝藥相關(guān)性腦出血占自發(fā)性腦出血的10%～12%?，F(xiàn)將臨床藥師于福建省立醫(yī)院進(jìn)修期間(2019年9月—2020年9月)參與治療的華法林聯(lián)用多種活血類中成藥致腦出血患者1例的病例資料進(jìn)行分析、總結(jié),為今后臨床藥師開展相關(guān)藥學(xué)工作提供參考。

1 患者資料

患者,女,68歲,主因“反復(fù)頭暈10年、加重1年”于2020年3月30日入院。既往高血壓病史10余年,規(guī)律口服苯磺酸氨氯地平片5 mg,每天1次。入院前3年行右髂靜脈支架置入術(shù),術(shù)后規(guī)律口服華法林鈉片3.6 mg,每晚1次,不規(guī)律監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.5～2.3。患者近1年頭痛、頭暈反復(fù)發(fā)作,血壓120～135/70～85 mmHg。入院查體：BP 127/70 mmHg,P 80 次/min,神經(jīng)系統(tǒng)病理征陰性,全身皮膚、黏膜、肌肉、關(guān)節(jié)無出血點及瘀斑。神清語利,額紋對稱,肢體檢查未見異常,感覺無缺失,腦神經(jīng)無異常。入院輔助檢查：凝血酶原時間17.8 s(參考范圍9.9～12.9 s),INR 1.57,D-二聚體0.15 mg/L,血小板計數(shù)237×109/L,其他各項血液指標(biāo)均正常。

治療經(jīng)過：入院當(dāng)天,予苯磺酸氨氯地平片5 mg 1次;晚間予華法林鈉片3.6 mg 1次。次日查尿常規(guī)顯示隱血(紅細(xì)胞)微量,顱腦MRI+MRA回報：右側(cè)腦枕葉白質(zhì)區(qū)異常信號,較前(2019年12月4日舊片)新增。初步診斷為小出血灶,遂停華法林鈉片。詢問患者近2周詳細(xì)用藥史如下：苯磺酸氨氯地平片5 mg,每天1次;華法林鈉片3.6 mg,每晚1次;腦安片2片,每天2次;燈盞生脈膠囊2粒,每天3次。4月1日,24 h動態(tài)血壓均值105/59 mmHg。故調(diào)整苯磺酸氨氯地平片為2.5 mg,每天1次。4月4日復(fù)查凝血酶原時間10.5 s,INR 1.05。顱腦SWI+MRV示右側(cè)額葉、右側(cè)腦室后角旁及左側(cè)外囊區(qū)小出血灶。右下肢動脈+深靜脈彩超示右下肢動脈內(nèi)中膜增厚,右下肢深靜脈未見明顯異常。4月10日,患者頭痛、頭暈癥狀較前改善,血壓穩(wěn)定在110～130/65～80 mmHg,要求出院。鑒于患者頭暈明顯改善,病情穩(wěn)定,準(zhǔn)予出院,囑患者出院后2～3周后復(fù)查,后期據(jù)恢復(fù)情況及INR值,調(diào)整華法林用量。

2 討 論

2.1 患者發(fā)生腦出血的危險因素 該患者行下肢靜脈支架術(shù)后,需終身抗凝,相關(guān)指南推薦使用華法林控制INR 2.0～3.0。而患者術(shù)后規(guī)律服用華法林,不規(guī)律監(jiān)測INR 1.5～2.3,并未超過華法林安全治療窗?！吨袊X出血診治指南2019》對腦出血原因按SMASH-U病因分型分為：血管結(jié)構(gòu)性損傷、藥物、淀粉樣腦血管病、系統(tǒng)性疾病、高血壓和未知原因?；颊呓谟捎陬^痛頭暈反復(fù)發(fā)作,自行在華法林基礎(chǔ)上加用了2種中成藥,2周后出現(xiàn)了腦出血情況?；颊唛L期血壓控制達(dá)標(biāo),血壓波動于120～135/70～85 mmHg,入院查顱腦CT及顱腦SWI+MRV未發(fā)現(xiàn)有腦血管性病變,因此基本可排除高血壓及腦血管性病變引起的腦出血。由于華法林和活血類中成藥同服,因此優(yōu)先考慮為藥物相關(guān)性腦出血。

華法林相關(guān)性顱內(nèi)出血(WICH)是與口服華法林相關(guān)的最嚴(yán)重并發(fā)癥?？紤]患者存在凝血功能異常情況,凝血酶原時間較正常人顯著延長,在患者發(fā)病后即使第一時間根據(jù)出血情況進(jìn)行積極地止血治療,仍然存在血腫繼續(xù)增大的風(fēng)險。根據(jù)文獻(xiàn)報道,服用華法林患者的腦出血風(fēng)險可增加7～10倍[1-2]。參考既往WICH患者的臨床數(shù)據(jù),大部分WICH患者發(fā)作時INR處于2.0～3.5,基本達(dá)到抗凝治療水平。然而該患者入院當(dāng)天測得INR值1.57,未達(dá)華法林治療靜脈血栓栓塞的治療窗(INR 2.0～3.0),卻出現(xiàn)了嚴(yán)重出血事件[3-5]。張喆等[6]一項關(guān)于600名使用華法林患者的抗凝現(xiàn)狀分析顯示同時聯(lián)合1種及以上中成藥的患者比例達(dá)到了51.39%,提示華法林和中成藥聯(lián)用的情況是普遍存在的。Fang等[7]一項對于170例非瓣膜性心房顫動患者服用華法林致腦出血的研究表明INR<2.0的腦出血風(fēng)險并不低于INR 2.0～3.0者。朱琳等[8]對399例住院患者服用華法林的抗凝治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥患者INR<2.0的占比為30.77%。結(jié)合本病例,患者用藥過程中的顱內(nèi)出血風(fēng)險不僅與INR有關(guān),患者自身的潛在疾病及是否存在多藥聯(lián)用行為,均有增加WICH發(fā)病風(fēng)險的可能性,完全依賴INR評估患者的WICH風(fēng)險,具有一定的局限性。

2.2 患者腦出血與華法林聯(lián)用多種活血類中成藥治療的關(guān)聯(lián)性評價 經(jīng)追問患者詳細(xì)用藥史,患者告知近2周內(nèi)服用過苯磺酸氨氯地平片、華法林鈉片、腦安片、燈盞生脈膠囊等4種藥品。因抗凝治療需要,本例患者長期服用華法林,劑量標(biāo)準(zhǔn)為“3.6 mg,每晚1次”,近2周因出現(xiàn)頭暈癥狀,自行加用2種活血類中成藥(燈盞生脈膠囊、腦安片)。(1)從時間上看,加服活血類中成藥與WICH的發(fā)生具有時間相關(guān)性;(2)從藥理層面分析,活血類中成藥通常具有活血、化瘀等多種功效;而華法林最常見的不良反應(yīng)為出血,其中1%分類為嚴(yán)重(包括顱內(nèi)出血、腹膜后出血致住院或輸血),本例患者的反應(yīng)符合藥物已知不良反應(yīng)類型;(3)本病例在發(fā)生腦出血后隨即停用華法林,囑患者2～3周后復(fù)查顱腦CT,目前無法明確獲悉其腦出血癥狀是否明顯減輕,故停藥是否可使反應(yīng)減輕,仍有待進(jìn)一步觀察;(4)目前未再次使用活血類中成藥;(5)患者血壓120～135/70～85 mmHg,目前血腫無繼續(xù)增大跡象,根據(jù)停藥后的各項檢查結(jié)果,未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腦血管病因,可基本排除疾病所致腦出血。故本病例腦出血與入院前華法林聯(lián)合多種活血類中成藥治療的關(guān)聯(lián)性評價為“可能”。

2.3 該患者INR未達(dá)標(biāo)卻發(fā)生腦出血的可能機理 (1)華法林是維生素K拮抗劑,在體內(nèi)通過拮抗維生素K而發(fā)揮抗凝作用;(2)華法林說明書中記載中草藥可增加華法林效果：如銀杏、當(dāng)歸等;而人參、貫葉連翹等可降低華法林作用。腦安片,功效活血化瘀,組方中含有當(dāng)歸、紅花等組分,李秋宇等[9]研究發(fā)現(xiàn),提取自紅花的紅花黃色素A對盲腸結(jié)扎穿孔模型誘導(dǎo)的大鼠的凝血功能有一定的功效,可改善凝血功能,并降低炎性反應(yīng)。燈盞生脈膠囊,功效活血健腦,用于缺血性心腦血管疾病,組方中含有燈盞細(xì)辛、人參、五味子、麥冬。Lin等[10]一項對于高脂血癥大鼠的研究顯示單用人參皂苷時不會改變INR值,但當(dāng)人參皂苷與華法林聯(lián)合用藥2～3周后INR值明顯下降,可降低華法林的INR值,表明人參長期與華法林聯(lián)合用藥可降低華法林的INR值。該研究的體外和體內(nèi)結(jié)果表明,華法林與人參存在嚴(yán)重相互作用。本病例中華法林與活血類中藥的共同疊加使用,使抗凝作用增強,而人參與華法林相互作用導(dǎo)致INR值下降,這可能是導(dǎo)致患者INR值未達(dá)標(biāo)但凝血作用增強而引發(fā)腦出血的原因。

臨床工作中,常用INR值來評價華法林的抗凝效果,然而當(dāng)華法林聯(lián)用其他藥物時,其他藥物自身具備的功效,以及各種藥物之間的相互作用,可能導(dǎo)致實際抗凝效果出現(xiàn)明顯變化。因此,完全依賴INR對患者的抗凝治療效果進(jìn)行評價的策略并不可靠,INR的達(dá)標(biāo)情況不足以作為評估患者WICH風(fēng)險的金標(biāo)準(zhǔn)?？紤]患者自身基礎(chǔ)疾病、藥物合用情況對WICH風(fēng)險的影響,后續(xù)選用華法林進(jìn)行抗凝治療時需充分考慮患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險,強調(diào)個體化用藥。結(jié)合本病例的診治過程與既往臨床數(shù)據(jù)反饋的信息,臨床上華法林與中成藥的聯(lián)合應(yīng)用并不少見,但各類中成藥與華法林的相互作用,以及由此引起的WICH風(fēng)險尚未引起足夠重視,相關(guān)監(jiān)測工作的開展也未能取得預(yù)期成效。胡曦丹等[11]指出,應(yīng)避免華法林與活血化瘀中成藥聯(lián)用,若必須合用,可僅選用1種中成藥。楊昭毅等[12]認(rèn)為,中成藥對華法林的抗凝效果有一定的影響,在用藥過程中需關(guān)注藥品之間的相互作用。因此,作為臨床藥師,在日常問診時應(yīng)詳盡,除西藥外,應(yīng)格外關(guān)注有無中藥或中成藥與華法林聯(lián)合使用,以降低出血風(fēng)險。同時,積極探討WICH患者術(shù)后重啟抗凝的方法,通過基因指導(dǎo)等策略,提高用藥過程的安全性,盡快實現(xiàn)INR達(dá)標(biāo)[13]。

綜上所述,在此次治療中,臨床藥師全程參與了患者的藥學(xué)監(jiān)護,為患者進(jìn)行了華法林用藥教育,提高患者用藥安全性及依從性,提醒患者就診時應(yīng)告知醫(yī)師所有同服藥物,以了解是否存在不合理用藥現(xiàn)象。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。