李愛

母乳喂養(yǎng)對嬰幼兒成長發(fā)育的益處已被眾所周知,藥物會不同程度地轉(zhuǎn)運到乳汁中,鑒于新生兒體質(zhì)量較輕,其肝腎功能尚未發(fā)育成熟,對藥物的消除能力較差,容易在其體內(nèi)出現(xiàn)蓄積,加之嬰幼兒對藥物的敏感度更高,因此,有必要強化對哺乳期用藥安全的重視程度。雖然大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運量較低,僅有少量藥物轉(zhuǎn)運到乳汁后可達到對嬰幼兒有臨床意義的劑量,大部分不會對嬰幼兒產(chǎn)生危害,但需要注意的是嬰幼兒每天有較大的吸乳量,一般會在500 ml以上,乳汁中的藥物濃度相對較高,部分藥物治療指數(shù)較低,而哺乳期用藥過多可能會導(dǎo)致嬰幼兒出現(xiàn)毒性效應(yīng)或治療效應(yīng),對其身體健康產(chǎn)生影響。因此,在哺乳期女性的乳汁轉(zhuǎn)運的基礎(chǔ)上進行用藥風(fēng)險評估,制定哺乳期女性合理用藥方案,對保證母嬰安全具有重要意義。

1 藥物乳汁轉(zhuǎn)運的藥代動力學(xué)特點

1.1 藥物進入乳汁機制 (1)乳房的雙向性,乳房具有雙向性,進去的成分也可出去。乳汁中含量高的藥物成分完成一定時間的交換后,其含量幾乎檢測不到[1]。因此在母體血漿中藥物含量最低時喂養(yǎng)嬰幼兒,會顯著降低藥物的消極影響。(2)被動擴散占主要作用,驅(qū)動力源于產(chǎn)婦血漿與乳汁房室兩者間的平衡。(3)藥物成分須經(jīng)由雙層脂質(zhì)膜到達乳汁,產(chǎn)后前3 d小細胞間隙較大,大多數(shù)藥物、母體免疫球蛋白等能進入乳汁,1周后間隙關(guān)閉,藥物及其他物質(zhì)減少(初乳期間藥物轉(zhuǎn)運的絕對量仍很低,因為最初幾天每天總泌乳量通常<30～100 ml)。(4)多數(shù)情況下,母體血藥濃度是轉(zhuǎn)運藥物成分到乳汁中最重要的決定性因素,藥物進出乳汁的過程反映了母體血漿藥物濃度的變化[2]。

1.2 影響藥物進入乳汁的因素 (1)脂溶性：脂溶性越強的藥物越容易進入乳汁,如地西泮脂溶性較強,可分布到乳汁。(2)蛋白結(jié)合率：蛋白結(jié)合率偏低的藥物更容易通過生物膜向乳汁中轉(zhuǎn)運,而結(jié)合率越高的藥物進入乳汁的量越少,如華法林、非甾體類抗炎藥等。(3)分子量：<200的小分子藥物能穿透細胞壁小孔,更易進入到母體乳汁,而隨著分子量變大其進入難度也隨之增加[3]。(4)藥物解離常數(shù)：乳汁是弱酸性(乳汁pH值6.8,血漿pH值7.4),具有較高解離常數(shù)的藥物常具有較高的乳藥、血藥比,應(yīng)選解離常數(shù)小的藥物。紅霉素等堿性藥物更易在乳汁里分布,而青霉素G、磺胺類等酸性藥物則不易進入乳汁[4]。(5)達峰時間：應(yīng)避免在藥物達峰濃度時哺乳,宜選用達峰時間短的藥物。(6)半衰期：首先選擇半衰期更短的治療藥物,半衰期短的藥物從母體消除時間短[5]。

1.3 其他動力學(xué)因素 (1)嬰幼兒對藥物口服生物利用度是最重要的因素。嬰幼兒攝取乳汁后須經(jīng)機體的胃腸道才能吸收,因受胃蛋白酶和胃酸的影響,部分藥物在嬰幼兒胃環(huán)境中很不穩(wěn)定,吸收很差,以至于嬰幼兒很難攝取到有臨床意義的劑量,如氨基糖苷類抗生素、奧美拉唑、肝素及胰島素等大分子肽類物質(zhì);(2)許多藥物進入肝臟被消除(首過效應(yīng)),并且可能不會到達血漿房室發(fā)揮藥效;(3)關(guān)注藥物對嬰幼兒胃腸道產(chǎn)生的不良影響,如腹瀉、便秘甚至偶發(fā)的綜合征(例如假膜性結(jié)腸炎)[6]。

2 哺乳期用藥風(fēng)險評估

2.1 嬰幼兒劑量換算 相對嬰幼兒劑量(RID)是常用于評估風(fēng)險的方法之一。RID%=(經(jīng)乳汁吸收的劑量/嬰幼兒體質(zhì)量)/(母體的劑量/母體的體質(zhì)量)×100%。當RID%<10%,大多數(shù)藥物可安全使用,絕大多數(shù)藥物的RID%<1%[7];用RID%評估嬰幼兒用藥風(fēng)險時,對早產(chǎn)和新生兒應(yīng)謹慎;建議患抑郁癥哺乳期女性服用抗抑郁藥時,需做風(fēng)險評估。藥物乳汁/血漿(M/P)指母體乳汁的藥物濃度與母體血漿藥物濃度的比值[8]。藥物轉(zhuǎn)運至母體乳汁中的含量取決于母體血漿房室的藥物濃度。即便是M/P高而母親血藥濃度低,藥物轉(zhuǎn)運至乳汁的量仍很少,因此只能粗略比較,不能用于風(fēng)險比較。

2.2 嬰幼兒評估 詢問嬰幼兒有關(guān)信息,通常指嬰幼兒的年齡、發(fā)育狀況和穩(wěn)定性。(1)嬰幼兒的年齡：藥物潛在的消極影響隨年齡降低而升高,其影響的嚴重程度與嬰幼兒腎臟、肝臟的實際發(fā)育狀況存在關(guān)聯(lián),因而藥物對新生兒產(chǎn)生的潛在消極影響會明顯高于年長兒[9];(2)嬰幼兒穩(wěn)定性：胃腸功能差者用藥風(fēng)險增加;(3)盡量使用兒童批準藥物,通常用藥風(fēng)險較低;(4)劑量與年齡：大齡、成熟嬰幼兒代謝和清除更容易;(5)避免使用改變?nèi)橹置诘乃幬铩?/p>

2.3 乳藥濃度評估

2.3.1 高效液相色譜法(HPLC)：HPLC以分離效能為主,在測試乳藥濃度中嚴格應(yīng)用HPLC并與替硝唑等藥物結(jié)合可進一步測定,測試克林霉素藥物濃度較重要,在開展流動性測試實驗的過程中,借助流動相為45 mmol/ml磷酸二氫鉀(KH2PO4)水溶液∶乙腈=87∶13,內(nèi)標選用氯喹檢,檢測人乳重羥氯喹的含量;內(nèi)標選用氯唑沙宗,乙腈-0.05 mol/L的KH2PO4水溶液(26.5∶73.5)作為流動相,對母乳中拉莫三嗪的濃度進行檢測[10]。

2.3.2 液相色譜—質(zhì)譜連用技術(shù)：應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)檢測者需完全掌握技術(shù)要求重點,而技術(shù)具有十分高的選擇性,分析相對性能夠開展結(jié)構(gòu)組織信息、分子的相對質(zhì)量及高靈敏度的分析,并且在測試的過程中要明確溶液屬性。

2.3.3 超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法：在進行相對性檢測的過程中,主要檢測項目是化合物,需深入加以分析,在檢測中根據(jù)生物分子、有機分子的分離要求,要對HPLC檢測要求加以進一步確認。在對差異化蛋白結(jié)合率進行分析時,測定已知藥物參數(shù)十分重要,能夠推算乳汁藥物總濃度。在臨床實踐應(yīng)用過程中,血藥濃度在進行藥物評價及指導(dǎo)治療方案中的重要性得以確認,在檢測乳汁藥物濃度中,可借助更精準的檢測方案,在現(xiàn)階段精確醫(yī)學(xué)時代,是測定乳藥濃度的重點所在[11]。在實際檢測過程中,能用于母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及智力檢測中,合理化測定同實際要求相符。

2.4 經(jīng)乳汁轉(zhuǎn)運對嬰幼兒產(chǎn)生較大影響的藥物

2.4.1 抗甲狀腺藥：統(tǒng)計資料證實,哺乳期女性在服用20 μCi放射性碘后,有高達27%的比例會轉(zhuǎn)至乳汁,嬰幼兒吸食后會抑制其甲狀腺功能[12]。服用溴化物會導(dǎo)致嬰兒出現(xiàn)嗜睡、皮疹等不良現(xiàn)象,服硫脲嘧啶后,乳汁濃度高于血藥濃度4～11倍時會導(dǎo)致嬰幼兒粒性白細胞缺乏及甲狀腺腫,每天服用他巴唑30 mg后,嬰幼兒血漿藥物濃度會升高至30～100 ng/ml,會嚴重影響嬰兒甲狀腺功能。

2.4.2 抗生素：靜脈滴注紅霉素時,與血藥濃度相比乳汁中濃度高4～5倍,會導(dǎo)致嬰幼兒出現(xiàn)腹瀉癥狀,因此建議用藥后先暫時停止哺乳。四環(huán)素類抗生素對骨發(fā)育會產(chǎn)生潛在損傷,故哺乳期應(yīng)慎用[13]。喹諾酮類抗生素會引起嬰幼兒關(guān)節(jié)病變,且該類藥物有光毒性,經(jīng)過紫外線照射后易引起皮膚病變,因此,要盡量避免服用。異煙肼服用后會引起嬰幼兒肝中毒,因此哺乳期禁用該藥物。部分嬰幼兒對藥物有很高的敏感性,即便是藥物濃度降低也可能會誘發(fā)毒性反應(yīng)。若哺乳期服用維生素K、磺胺類藥物、萘啶酸、喃妥因,先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的嬰幼兒大概率會導(dǎo)致溶血性貧血,低劑量磺胺藥能將血漿蛋白結(jié)合的膽紅素置換出來,因此,可能引起嬰幼兒核黃疸,需多加注意[14]。

2.4.3 維生素：缺乏維生素B1會減少輔助酶或某些代謝酶數(shù)量,其活性也會有所降低,出現(xiàn)代謝碳水化合物障礙及未完全氧化的中間產(chǎn)物,如乙酰醋酸、乳酸、丙酮酸及甲基乙二醛等。該類中間產(chǎn)物大量集聚在乳汁,嬰幼兒進食過多會引起中毒反應(yīng)甚至突然性死亡,因此,需及時補充足量維生素B1,以充分氧化有毒的中間代謝物,使其變成無害產(chǎn)物[15]。

2.4.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥：地西泮及去甲安定易轉(zhuǎn)運至乳汁,雖濃度相對較低,仍會導(dǎo)致嬰幼兒發(fā)生倦睡,利眠寧片易進入乳汁,嬰幼兒吸乳后會長時間在其體內(nèi)蓄積。哺乳期女性長時間服用氯硝西泮、阿普唑侖、咪噠唑侖等會不利于嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,會出現(xiàn)體質(zhì)量下降、嗜睡等不良反應(yīng),故應(yīng)避免應(yīng)用。服用氟西汀會引起嬰幼兒睡眠不安、煩躁、嘔吐等不良情況,故哺乳期慎用。鹽酸多塞平片易轉(zhuǎn)運至乳汁中,并且其乳汁濃度與血清濃度接近,會引起嬰幼兒全身無力、面色蒼白甚至呼吸困難,故應(yīng)慎用[16]。服用甲丙氨酯后,乳汁中濃度較血濃度高出3倍,會引起嬰幼兒中毒,故禁用。在嬰幼兒體內(nèi)鋰劑會達到較高濃度,導(dǎo)致其全身青紫、低體溫,因此應(yīng)禁用鋰劑。通常巴比妥類催眠藥服用后不會對嬰幼兒產(chǎn)生影響,但癲癇期哺乳期女性每天服用苯巴比妥、苯妥英鈉各400 mg,會導(dǎo)致嬰幼兒發(fā)生全身淤斑、高鐵血紅蛋白癥,并出現(xiàn)虛脫嗜睡等不良癥狀,故應(yīng)避免長時間服用。哺乳期女性服用撲癇酮片、溴化物會引起嬰幼兒皮疹、嗜睡等不良反應(yīng),服用非氨酯會引起急性肝功能衰竭、再生障礙性貧血等,故哺乳期應(yīng)慎用[17]。

2.4.5 心血管系統(tǒng)用藥：哺乳期女性長時間服用降膽寧、消膽胺等降膽固醇藥物,會對母體吸收脂溶性維生素產(chǎn)生不利影響,間接引起嬰幼兒脂溶性維生素缺乏。因此,哺乳期女性長時間用藥時需補充適量脂溶性維生素。阿替洛爾屬弱堿性藥物,在乳汁中易蓄積,當乳汁濃度超過血濃度4倍,并在嬰幼兒體內(nèi)檢測到阿替洛爾活性代謝物,會引起低體溫、發(fā)紺、心動過緩等,故哺乳期應(yīng)禁用[18]。

2.4.6 抗腫瘤藥物：哺乳期女性服用順鉑、白消安、阿霉素、更生霉素、甲氨蝶呤、羥基脲、環(huán)磷酰胺等抗腫瘤藥物,會導(dǎo)致嬰幼兒出現(xiàn)中性粒細胞減少癥、免疫力低下、生長抑制,嚴重者可出現(xiàn)致癌作用,故應(yīng)禁用。

2.4.7 抗組胺藥物：哺乳期女性服用溴苯吡胺會導(dǎo)致嬰幼兒哭鬧不止、易怒、睡眠不安等,哺乳停止后癥狀逐漸緩解;單劑口服氯雷他定后,嬰幼兒通過乳汁攝取的藥量占母體約0.46%,會引起嬰幼兒煩躁、倦睡、拒食、高聲啼哭、頸部僵硬等;服用賽庚啶會導(dǎo)致血清催乳素水平下降,對乳汁分泌會產(chǎn)生抑制作用,若長時間服用苯海拉明、賽庚啶、氯苯芐嗪等抗組胺藥物,可提升嬰幼兒對該類藥物敏感性,因此,應(yīng)避免長時間服用該類藥物。

2.4.8 其他：哺乳期女性服用麥角制劑治療偏頭痛,會導(dǎo)致嬰幼兒發(fā)生驚厥、心悸、嘔吐、腹瀉,因此需限制服用。一般認為成癮性鎮(zhèn)痛藥在乳汁中含量很低,但因乳汁屬偏酸性物質(zhì),嗎啡易進入,加之嬰幼兒對嗎啡敏感,因此應(yīng)禁用嗎啡。服用常規(guī)劑量避孕藥不會對嬰幼兒產(chǎn)生不良影響,但用量過大會引起男嬰女性型乳房、女嬰陰道過度增生。動物實驗證實,甘西洛韋、法昔洛韋等會蓄積在乳汁中,對嬰幼兒有潛在致癌作用,建議哺乳期慎用。

3 哺乳期安全用藥原則

(1)是否有必要用藥：產(chǎn)后不可隨意亂服藥物,解痙止痛藥如阿托品等可抑制乳汁分泌而造成不足。選擇恰當?shù)乃幬铮哼x用療效理想、具有更短半衰期、不良反應(yīng)小和劑量恰當?shù)乃幬?盡可能選用不能分泌或較少分泌進入乳汁的藥物。(2)哺乳期用藥盡量選擇單一成分：避免復(fù)合制劑,禁用緩控制劑[19]。(3)用藥方式選擇：選擇對乳汁影響最小的,外用>口服>靜脈。(4)不可濫用中藥：部分中藥成分會進入母體乳汁,或者具有回奶效果,如炒麥芽、大黃、薄荷等藥物。(5)用藥時機選擇：喂奶時規(guī)避血藥濃度最高時段,最好在完成一次喂養(yǎng)后或新生兒長睡眠時再服藥,盡量將后續(xù)哺乳時間推遲,最低標準是間隔4 h,以便更多的藥物被母體代謝和排泄。禁用藥物暫停哺乳。藥物代謝動力學(xué)理論指出,血藥濃度在藥物5個半衰期后會降低到峰值3%左右。(6)用藥安全等級：哺乳期合理用藥在國內(nèi)比較常用的是兒科學(xué)教授Hale的L分級。L1和L2級別的藥物一般認為不影響繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。(7)密切觀察嬰兒的反應(yīng)：如服用青霉素后注意嬰兒是否出現(xiàn)皮疹,服用克林霉素后是否出現(xiàn)腹瀉等。

4 產(chǎn)婦哺乳期合理用藥建議

4.1 抗菌類藥物 (1)青霉素類：通常毒性相對更小,安全性也較好,是FDA中B類藥,可治療哺乳期感染,常用藥是青霉素G、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林等;(2)頭孢菌素類：藥物成分可滲透進胎盤中,具有較高安全性,為FDA中B類藥,常用于哺乳期抗菌治療。頭孢唑林、頭孢噻肟鈉、頭孢氨芐、頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉等是常用藥;(3)氨基糖甙類：為FDA中C、D類藥,對新生兒腎臟、第八對腦神經(jīng)可能會產(chǎn)生損傷,為妊娠期禁用藥物,主要有鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等;(4)大環(huán)內(nèi)酯類：多為FDA中B類藥,對新生兒無致畸作用,紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等為常用藥物,對支原體、衣原體感染或青霉素過敏者均可適用;(5)四環(huán)素類：多為FDA中D類藥,主要有四環(huán)素、土霉素、米諾環(huán)素,其熒光物質(zhì)能聚集在骨骼組織或牙釉質(zhì)中,進而對新生兒發(fā)育成長產(chǎn)生影響,為哺乳期禁用藥物;(6)酰胺醇類：為FDA中C類藥,氯霉素可經(jīng)由乳屏障對骨髓產(chǎn)生抑制效果,有可能會引起“灰嬰綜合征”,是哺乳期禁用藥物;(7)喹諾酮類：為FDA中C類藥,主要有吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星等藥物,在軟骨與骨之間存在較強的親和力,可對動物能造成不可逆的關(guān)節(jié)病,對新生兒軟骨正常發(fā)育會產(chǎn)生一定影響,為哺乳期禁用藥物;(8)磺胺類：為FDA中C類藥,經(jīng)動物實驗表明,對嬰崽可能存在致畸風(fēng)險,但目前未有關(guān)于嬰幼兒的研究報道[20]。哺乳期用藥會降低嬰幼兒血小板指數(shù),存在導(dǎo)致溶血性貧血的可能,同時還會對白蛋白與膽紅素的結(jié)合產(chǎn)生競爭性抑制效果,進而引起高膽紅素血癥,為哺乳期禁用藥物;(9)其他類：磷霉素、林可霉素、克林霉素均為FDA中B類藥,能夠選擇性使用,萬古霉素為FDA中C類藥,在哺乳期禁用。

4.2 抗病毒類藥物 (1)在FDA中,三氮唑核苷為X類藥,經(jīng)動物實驗證實,該藥物有顯著的致畸效果,為哺乳期禁用藥物;(2)在FDA中,無環(huán)鳥苷為B類藥,可對DNA合成產(chǎn)生抑制作用,可治療皰疹病毒感染;(3)在FDA中,更昔洛偉為C類藥,需慎重用藥。

4.3 抗結(jié)核、鎮(zhèn)靜和催眠藥物 (1)已經(jīng)明確乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼等抗結(jié)核藥物對新生兒畸形發(fā)育不會產(chǎn)生必然的影響;(2)安定鎮(zhèn)靜劑為FDA中D類藥,該藥物的代謝產(chǎn)物積聚會導(dǎo)致新生兒高膽紅素血癥,哺乳期治療中需慎重用藥;(3)巴比妥類藥物為FDA中D類藥,經(jīng)動物實驗證實該藥物具有一定致畸性,存在引發(fā)新生兒肝腦缺如、四肢畸形的可能,為哺乳期禁用藥物;(4)哌替啶為FDA中D類藥,對呼吸有輕度抑制作用,治療中需慎重用藥。

4.4 解熱鎮(zhèn)痛類 (1)阿司匹林可經(jīng)由乳汁進入新生兒體內(nèi),高劑量有嚴重的致畸風(fēng)險;(2)對乙酰氨基酚在哺乳期有較高的用藥安全性;(3)布洛芬、吲哚美辛雖無致畸風(fēng)險,但可引起胎兒動脈收縮,為妊娠期禁用藥物,但哺乳期治療中可用。

4.5 降壓類藥物 (1)硫酸鎂：具有較高的用藥安全性,但高劑量會導(dǎo)致新生兒肌張力降低,出現(xiàn)呼吸抑制;(2)硝苯地平：經(jīng)動物實驗證實具有較高致畸風(fēng)險,屬哺乳期禁用藥物;(3)拉貝洛爾：不存在致畸風(fēng)險,口服用藥不會對新生兒生長發(fā)育產(chǎn)生消極影響;(4)酚妥拉明：無致畸風(fēng)險,哺乳期可用[21]。

5 結(jié) 語

藥物對哺乳期女性的影響如同雙刃劍,一方面可治療母體的疾病,另一方面又擔(dān)心對嬰兒的潛在影響。因此,臨床藥師需參考藥物乳汁轉(zhuǎn)運的代謝動力學(xué)特點、哺乳期藥物的風(fēng)險等級等,查詢相關(guān)文獻指南推薦,遵循哺乳期安全用藥原則,對哺乳期女性的處方開展審核工作,使哺乳期女性用藥更安全。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。