趙煜微,劉清云,賈友超

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,河北省腫瘤放化療機(jī)制與規(guī)程研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北 保定 071000)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary CNS lymphoma,PCNSL)是一種罕見(jiàn)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤,常累及中樞神經(jīng)的各個(gè)方面,包括大腦、脊髓、腦脊液、顱神經(jīng)和脊神經(jīng),以及眼睛[1]。由于95%PCNSL的病理類(lèi)型為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL),故本共識(shí)僅側(cè)重于PCNSL-DLBCLs。本共識(shí)闡述的PCNSL中還包含原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤(primary vitreoretinal lymphoma,PVRL)[2]。與《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)淋巴瘤診療指南2022》不同[3],本專(zhuān)家共識(shí)更加強(qiáng)調(diào)影像學(xué)檢查、術(shù)前皮質(zhì)類(lèi)固醇應(yīng)用、病理活組織檢查(活檢)、認(rèn)知功能評(píng)估等幾個(gè)方面,對(duì)誘導(dǎo)治療、鞏固治療及難治/復(fù)發(fā)患者治療等進(jìn)行了完善和補(bǔ)充[2]。

1 診 斷

根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)臨床表現(xiàn)結(jié)合頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)[增強(qiáng)及彌散加權(quán)技術(shù)(diffusion weighted imaging,DWI)],來(lái)診斷和評(píng)估是否為PCNSL。對(duì)于疑似PCNSL患者,病理組織可通過(guò)多模態(tài)斷層掃描引導(dǎo)活檢或微創(chuàng)手術(shù)的方式來(lái)獲取(2C)[2]。由于病理活檢為腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,為保證診斷的準(zhǔn)確性,如果患者身體狀況允許,盡可能在活檢前停用或不使用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物(1C)[2]。對(duì)于疑似PVRL患者,病理組織可通過(guò)玻璃體活檢來(lái)獲取(2D)[2],如果患者身體狀況允許,建議至少在活檢前2周停用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物(2D)[2]。病理診斷為淋巴瘤的患者需要進(jìn)行進(jìn)一步全面評(píng)估,包括一般情況評(píng)估[病史采集、查體、體力狀況評(píng)分、認(rèn)知功能評(píng)估(2B)、器官功能評(píng)價(jià)、活動(dòng)性感染篩查等]和腫瘤相關(guān)評(píng)估[頭顱增強(qiáng)MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)/計(jì)算機(jī)斷層顯像(computed tomography,CT)、腦脊液檢查、骨髓活檢,脊髓MRI等],如果腫瘤侵犯眼部還需對(duì)眼部情況進(jìn)行評(píng)估(裂隙燈、眼底鏡、眼超聲、光學(xué)相干斷層掃描等)[2]。

在影像學(xué)方面,對(duì)治療前的患者優(yōu)先選擇頭顱增強(qiáng)MRI來(lái)明確病變所在的位置、大小和形狀;對(duì)無(wú)法應(yīng)用造影劑患者可選用常規(guī)核磁;對(duì)系統(tǒng)分期及疑似復(fù)發(fā)患者可選用全身PET-CT來(lái)進(jìn)行評(píng)估[3]。雖然PET-CT與顱腦增強(qiáng)MRI都能夠區(qū)分大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腦腫瘤與PCNSL,但對(duì)于18氟-氟代脫氧葡萄糖及L-11碳-甲基-蛋氨酸攝取的視覺(jué)分析卻無(wú)助于發(fā)現(xiàn)非典型PCNSL病灶[4]。所以本共識(shí)推薦使用MRI(增強(qiáng)和DWI)來(lái)診斷和評(píng)估PCNSL患者(1B)[2]。腦部惡性腫瘤在MRI上常表現(xiàn)為DWI高信號(hào),表觀彌散系數(shù)低信號(hào);但當(dāng)部分腫瘤病灶形態(tài)學(xué)特點(diǎn)不典型時(shí),MRI無(wú)法作出診斷[4-5]。PET-CT中傳統(tǒng)參數(shù)及代謝參數(shù)可為鑒別診斷提供信息,這有助于提高診斷的準(zhǔn)確性[5]。在治療后的隨訪中,PET-CT能較早發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[6]。綜上,本共識(shí)推薦在特定時(shí)間點(diǎn),如初診或復(fù)發(fā)時(shí)使用全身PET-CT進(jìn)行評(píng)估(2B)[2]。

由于PCNSL腫瘤為多灶性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng),腫瘤范圍可能超出影像學(xué)可見(jiàn)區(qū)域,故進(jìn)行活檢或微創(chuàng)手術(shù)的目的是為了獲取病理樣本、作出診斷,而非減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量[7]。盡管開(kāi)顱手術(shù)較細(xì)針穿刺活檢能獲得更大的組織樣本,增加診斷的準(zhǔn)確性,但由于腫瘤為多發(fā)病變(65%～70%)且多分布于腦室周?chē)蚰X深部白質(zhì)區(qū)域,這會(huì)增加手術(shù)難度且容易影響患者神經(jīng)功能[8-9]。故本共識(shí)建議通過(guò)多模態(tài)斷層掃描引導(dǎo)活檢或微創(chuàng)手術(shù)的方式獲取病理樣本(2C)[2]。對(duì)淺表單發(fā)病變且術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)功能維持較好(風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn))的患者,可行全切除手術(shù)來(lái)獲取樣本[7,9]。對(duì)大面積占位性病變且伴有急性腦疝癥狀的患者可通過(guò)手術(shù)切除的方式來(lái)獲取腫瘤樣本,這種方式不但可以獲取足量樣本,也可迅速改善患者癥狀,增加藥物治療時(shí)間窗[7,9]。其余患者特別是深部病變或多發(fā)病變的患者則更建議采用多模態(tài)斷層掃描引導(dǎo)活檢或微創(chuàng)手術(shù)來(lái)獲取樣本。與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相似,PCNSL患者在進(jìn)行手術(shù)治療前也需要充分的術(shù)前評(píng)估,了解患者身體狀況,減少不良事件的發(fā)生率[7]。

本共識(shí)進(jìn)一步規(guī)范了術(shù)前皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物的使用。因?yàn)槟[瘤診斷出現(xiàn)假陰性的概率會(huì)隨著皮質(zhì)類(lèi)固醇的應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)的增加而增加,且腫瘤本身對(duì)于皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物敏感,在術(shù)前應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇會(huì)增加手術(shù)結(jié)果的不確定性[8-10]。有研究結(jié)果顯示,在術(shù)前應(yīng)用及不應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物的患者中,術(shù)后不能明確診斷的例數(shù)分別占總例數(shù)的10.3%和3.4%[9]。所以對(duì)于PCNSL患者,如果患者身體狀況允許活檢前推薦不使用或停用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物(1C)[2]。對(duì)于PVRL患者,則推薦至少停藥2周(2D)[2]。

在本共識(shí)中特別強(qiáng)調(diào)了認(rèn)知功能評(píng)估在治療全程中的作用。腫瘤的治療不僅需要關(guān)注腫瘤本身,還需要關(guān)注患者的身體、心理及社會(huì)功能。由于腫瘤位置的特殊性,腫瘤的進(jìn)展、治療等過(guò)程都會(huì)影響患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量,故需在治療全程對(duì)患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]。利用認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具將患者的認(rèn)知狀態(tài)及生活質(zhì)量以數(shù)字形式展現(xiàn)出來(lái),更直觀地顯示各治療方式對(duì)于患者的影響。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)操作簡(jiǎn)單、內(nèi)容全面,是目前最廣泛使用的認(rèn)知篩查測(cè)試工具。但因其天花板效應(yīng)和有限的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)范圍,在輕度認(rèn)知障礙鑒別等方面并不如蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment,MoCA)準(zhǔn)確[11]。歐洲癌癥研究與治療組織(The European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)生活質(zhì)量問(wèn)卷包括癌癥患者生活、情感、社會(huì)健康問(wèn)題,對(duì)癌癥患者生活質(zhì)量的評(píng)估既具有普遍性,又具有特異性[12]。本共識(shí)推薦利用MMSE和MoCA來(lái)評(píng)估患者認(rèn)知功能;利用EORTC生活質(zhì)量問(wèn)卷來(lái)評(píng)估患者的生活質(zhì)量(2B)[2]。

2 治 療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)血管單元來(lái)維持CNS穩(wěn)態(tài),保障大腦功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn),然而這種功能也阻礙了全身化療藥物向中樞的輸送[13]。因此,對(duì)于PCNSL的治療藥物的選擇需要考慮BBB的影響。對(duì)于新診斷PCNSL的患者首先通過(guò)誘導(dǎo)治療降低腫瘤負(fù)荷,進(jìn)一步進(jìn)行鞏固治療來(lái)消滅誘導(dǎo)治療后殘留的腫瘤細(xì)胞。

2.1誘導(dǎo)治療 根據(jù)目前的研究結(jié)果顯示大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)對(duì)于治療PCNSL有效,故優(yōu)先推薦以HD-MTX為基礎(chǔ),聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗(2C)、阿糖胞苷(2B)、替莫唑胺(2C)或其他可以穿過(guò)血腦屏障的藥物(2C)的方案進(jìn)行治療(1B)[2]。而對(duì)于對(duì)化療藥物耐受性較差的患者,推薦采用WBRT或減量MTX+WBRT;對(duì)于腫瘤侵犯眼部的患者推薦局部(眼部)放化療聯(lián)合全身治療(2C)[2]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MTX藥物濃度受到靜脈輸注的藥物劑量及輸注速率的影響[14]。當(dāng)MTX劑量達(dá)到1～8 g/m2時(shí),藥物可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng);當(dāng)MTX≥3 g/m2且超過(guò)3 h時(shí),藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可以達(dá)到細(xì)胞毒性水平[15]。歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)最新推薦:MTX輸注時(shí)間為2～3 h,且在治療前后需通過(guò)充分補(bǔ)液、尿液堿化、亞葉酸鈣解救及MTX濃度監(jiān)測(cè)等方式來(lái)保證患者用藥安全,避免粒細(xì)胞減少、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生[14-15]。在誘導(dǎo)治療階段,患者需要接受4～6個(gè)周期的治療,為保證療效,每周期時(shí)間間隔不應(yīng)超過(guò)2～3周[15]。MTX主要通過(guò)腎臟排泄(70%～90%),長(zhǎng)期持續(xù)暴露于低濃度MTX下可引起骨髓抑制及其他嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[16]。故當(dāng)患者肌酐清除率<30 mL/min時(shí),不建議使用HD-MTX方案進(jìn)行治療[15]。在腎功能正常的患者中,MTX的清除速率也存在很大的個(gè)體差異,主要取決于劑量、年齡和輸注時(shí)間[16]。故在臨床實(shí)踐中,當(dāng)患者年齡≥60歲時(shí),不考慮應(yīng)用HD-MTX進(jìn)行治療,但這一臨界值是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷形成的,沒(méi)有明確的證據(jù)支持[2,17]。PCNSL的發(fā)病率隨年齡的增加而增加,近一半的患者年齡≥60歲,英國(guó)專(zhuān)家建議對(duì)于老年患者治療方案的選擇需要對(duì)患者總體狀況進(jìn)行評(píng)估,特別是心臟和腎功能[17]。在31例(100%)年齡≥70歲的患者中,應(yīng)用HD-MTX,總緩解率為96.7%,其中完全緩解(complete response,CR)率為60%,部分緩解(partial response,PR)率為36.7%;無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)分別為7.1個(gè)月和37個(gè)月[18];其中27例患者(87%)觀察到了MTX相關(guān)毒性(74.1%為Ⅰ/Ⅱ級(jí),9.7%為Ⅲ/Ⅳ級(jí)),僅4例(12.9%)因毒性終止治療[16]。綜上所述,HD-MTX在治療老年P(guān)CNSL患者中顯示出良好的療效,并且耐受良好[16]。故對(duì)于老年P(guān)CNSL患者的治療應(yīng)充分評(píng)估患者總體狀況,制定個(gè)體化的治療方案。

增加利妥昔單抗對(duì)于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療具有較好的療效及安全性。但因利妥昔單抗分子量較大,通過(guò)血腦屏障受阻,導(dǎo)致其在腦脊液藥物濃度僅為血清藥物濃度的0.1%[19-20]。較低濃度的利妥昔單抗似乎無(wú)法達(dá)到治療的目的,但在新診斷的PCNSL-DLBCL患者中使用卻顯示出一定的療效。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)(IELSG32)中顯示對(duì)于新診斷的PCNSL-DLBCL患者加用利妥昔單抗,客觀緩解率(objective response rate,ORR)、PFS、OS都有明顯改善[21]。另一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明加用利妥昔單抗可以增加CR率[22]。這些結(jié)果產(chǎn)生可能是由于腫瘤的生長(zhǎng)壓迫及相關(guān)細(xì)胞因子的釋放,改變了BBB的通透性[13]。Iwamoto等[20]利用放射性物質(zhì)破壞BBB,在復(fù)發(fā)/難治患者的治療中,加用CD20單抗中位PFS為6.8周,OS為14.3周。加用利妥昔單抗不僅可以改善預(yù)后,而且其本身不良反應(yīng)少,聯(lián)合用藥并沒(méi)有增加嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率[19,21]。在PCNSL治療中加用利妥昔單抗有一定的安全性及療效,但BBB的存在限制了利妥昔單抗發(fā)揮作用。本共識(shí)推薦對(duì)新診斷的PCNSL-DLBCL患者可以在誘導(dǎo)治療中使用包含利妥昔單抗的方案進(jìn)行治療(2C)[2]。

一項(xiàng)對(duì)31項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析的研究[22]顯示HD-MTX與其他化療藥物聯(lián)用可提高腫瘤對(duì)HD-MTX的敏感度,增加CR率,且對(duì)于聯(lián)合化療藥物的選擇有如下建議:①推薦選擇有高質(zhì)量臨床研究作為依據(jù)的藥物(保證藥物的安全性及可行性)。②推薦選擇能夠穿透BBB的藥物(避免BBB削減藥物療效)。故本共識(shí)推薦聯(lián)合阿糖胞苷(2B)、替莫唑胺(2C),或其他可以穿透BBB(2C)的藥物[2]。

2.2鞏固治療 在一項(xiàng)Ⅱ臨床試驗(yàn)中顯示在18～60歲的PCNSL患者中分別應(yīng)用自體干細(xì)胞移植(autologous stem-cell transplantation,ASCT)和非減低劑量全腦放療(whole brain radiation therapy,WBRT),8年P(guān)FS分別為67%和39%[23]。應(yīng)用WBRT治療的患者在治療后出現(xiàn)明顯的平衡及認(rèn)知功能的下降,且與ASCT相比容易復(fù)發(fā),應(yīng)避免在一線治療中使用;而應(yīng)用ASCT的患者不但記憶力及生活質(zhì)量得到明顯改善,而且在預(yù)防復(fù)發(fā)方面似乎有效[23]。盡管ASCT可以改善患者癥狀及提高生活質(zhì)量,但其在治療過(guò)程中存在的血液毒性是導(dǎo)致ASCT患者死亡的重要因素之一[23]。鞏固治療的選擇不但需要考慮疾病復(fù)發(fā),還需考慮患者治療后的生存質(zhì)量,相較于WBRT,本共識(shí)推薦使用ASCT作為鞏固治療(2C)[2]。

對(duì)于不適合預(yù)處理化療的患者似乎非清髓鞏固化療也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。根據(jù)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CALGB 51101)顯示ASCT組與非清髓鞏固化療[依托泊苷加大劑量阿糖胞苷(HD-Arac)]相比,3年OS相近,分別為83%和72%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。但是非清髓鞏固化療可行性、耐受性等相關(guān)結(jié)論尚未公布,還需等待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)明確治療效果。

2.3復(fù)發(fā)/難治的患者治療 可根據(jù)患者體能狀態(tài)、合并癥、緩解持續(xù)時(shí)間及既往治療方案來(lái)選擇治療方法。對(duì)于伴有重度合并癥和化療禁忌證的患者一般推薦采用姑息治療或臨床試驗(yàn)[15]。對(duì)于既往使用HD-MTX有效且使用WBRT/ASCT進(jìn)行鞏固的患者,根據(jù)最后一次應(yīng)用MTX的時(shí)間來(lái)選擇治療方案。如果時(shí)間間隔≥1年,建議使用HD-MTX聯(lián)合治療;如果時(shí)間間隔<1年,本共識(shí)建議可使用伊布替尼(ibrutinib)聯(lián)合或不聯(lián)合大劑量化療作為再誘導(dǎo)治療的方法(2C)[2,15]。既往只應(yīng)用HD-MTX治療且有效的患者,年齡<65歲且體能狀態(tài)良好,推薦選擇ASCT進(jìn)行治療[2,15]。對(duì)于復(fù)發(fā)病變有限且化療無(wú)效的患者建議采用立體定向放射外科治療(2D)[2]。

既往MTX敏感的患者,當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時(shí),應(yīng)用MTX依舊敏感且能產(chǎn)生新的客觀緩解率[25]。根據(jù)Cao等[25]的研究結(jié)果顯示對(duì)于既往使用MTX化療有效的患者,當(dāng)疾病復(fù)發(fā)后,再次接受MTX化療,ORR為85%(75%患者CR,10%患者PR,15%患者疾病進(jìn)展)。并且對(duì)于可耐受MTX化療的患者,再次應(yīng)用MTX安全性也能得到一定的保證[25]。

布魯頓酪氨酸激酶抑制劑不但可以抑制B細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,還可以快速穿透BBB[26]。在一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅱ期復(fù)發(fā)或難治性(R/R)PCNSL研究中顯示:應(yīng)用伊布替尼(560 mg/d)兩個(gè)月后患者的疾病控制率為70%,其中CR占19%,PR占33%,疾病穩(wěn)定占10%;中位PFS為4.8個(gè)月(95%CI:2.8～12.7),OS為19.2個(gè)月(95%CI:7.2～NR)[27]。

目前在PCNSL的治療上,還存在一些新藥的研究,例如CAR-T、PI3K/mTOR抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。這些藥物的使用都顯示出了一定的療效,但在劑量、應(yīng)用人群、作用機(jī)制及不良反應(yīng)等方面還需要進(jìn)一步觀察。

綜上所述,PCNSL的治療方案還在不斷創(chuàng)新和優(yōu)化,本共識(shí)在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下,強(qiáng)調(diào)需根據(jù)個(gè)體化原則選擇治療方案,進(jìn)一步規(guī)范了診斷及治療,進(jìn)而保障患者療效及生活質(zhì)量。