倪夢婷 王素霞

隨著社會生活節(jié)奏加快，女性來自家庭、職場及學(xué)習(xí)壓力也日益增加，導(dǎo)致不孕率逐年攀升。中醫(yī)治療不孕癥有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗，《傅青主女科》是極具影響的經(jīng)典婦科專著，“種子篇”中設(shè)十篇專治不孕，十癥分創(chuàng)十方，為后世臨床治療不孕癥提供了理論指導(dǎo)，臨床效果有目共睹。開郁種玉湯出自《傅青主女科·種子·嫉妒不孕》篇，是治療女性不孕癥的基礎(chǔ)方之一，對嫉妒不孕有很好療效。

1 肝郁不孕的中西醫(yī)認(rèn)識

祖國醫(yī)學(xué)中，情志因素是重要致病因素之一，不良情志可使氣機(jī)紊亂，《素問·舉痛論》中有言“百病生于氣”，《格致余論·陽有余陰不足論》曰“司疏泄者肝也”，肝疏通全身之氣機(jī)并調(diào)暢情志，其性喜條達(dá)而惡抑郁，情志太過則會影響肝之氣機(jī)，氣機(jī)不利，郁而成病?！秱浼鼻Ы鸱健吩唬骸芭邮扔嘤谡煞?，感病倍于男子，加之慈戀愛憎，嫉妒憂恚，染著堅牢，情不自抑。”女子更易受七情之惑，且為“氣有余而血不足”之體，氣分本就偏盛，加之憂愁思慮積聚于內(nèi)不能排遣，氣道逆而不行，日久肝之滯也，導(dǎo)致沖任-胞宮軸功能失調(diào)。傅氏在“嫉妒不孕”一節(jié)中記載：“婦人有懷抱素惡不能生子者，人以為天心厭之也，誰知是肝氣郁結(jié)乎……若三部脈郁，肝氣必因之而更郁，肝氣郁則心腎之脈必致郁之極而莫解……其郁而不能成胎者，以肝木不舒，必下克脾土而致塞……帶脈之氣既塞，則胞胎之門必閉?！备凳弦炎⒁獾角橹疽蛩厥窃斐刹辉械闹匾蛩?，原文中病機(jī)已明：心情抑郁、焦慮或是暴怒，肝氣郁結(jié)，肝失調(diào)達(dá)而致脾氣郁滯，沖任不能相資，則不能攝精成孕；抑或肝郁克脾，脾虛生濕，濕聚成痰，痰阻沖任之氣下達(dá)帶脈，帶脈之氣閉塞，精氣不得下泄，以致不能成孕。

美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會和生殖內(nèi)分泌協(xié)會明確了心理應(yīng)激成為性功能及生育的一大障礙[1]，應(yīng)激使女性產(chǎn)生抑郁、焦慮等不良情緒，干擾生殖軸各個層次的生殖功能，抑制大腦水平的性欲、獎勵和交配行為，頻繁刺激下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）及下丘腦-垂體-甲狀腺軸，引起性激素、類固醇皮質(zhì)激素、甲狀腺激素的異常改變，抑制排卵、影響卵巢儲備功能或引起子宮、輸卵管痙攣，宮頸黏液分泌異常，盆腔充血及性功能障礙等，造成不孕或影響不孕的治療。

2 開郁種玉湯方義淺析

為解四經(jīng)之郁，開胞胎之門，傅氏自創(chuàng)開郁種玉湯，原方組成：白芍、白術(shù)、當(dāng)歸、香附、丹皮、茯苓、花粉，其為丹梔逍遙散的變方，去柴胡為香附，去焦山梔、薄荷、生姜，再加天花粉而成。

香附較柴胡更添理氣、調(diào)經(jīng)之功效，開郁氣而調(diào)諸氣，較柴胡更為精當(dāng)。婦人不孕多虛，肝郁后虛者益虛，故重用白芍至一兩，可大滋肝中之血，而后虛者不虛，郁者不郁也，如此燥中有潤而肝舒，血足而郁尤易解也。當(dāng)歸性走而不守，順應(yīng)肝喜條達(dá)之特性，引血歸經(jīng)，使氣血各有所歸，氣血得歸，肝不郁也。且當(dāng)歸與白芍相配，二者糾其偏，動靜結(jié)合，有通有榮，共奏養(yǎng)血補(bǔ)血之功。方中實脾用白術(shù)，再加茯苓以滲濕，兩藥相使為用，白術(shù)苦能燥濕，茯苓淡能利濕，一燥一滲，使水濕除而脾氣健，脾氣健運就能運化多余的水濕，顯其平補(bǔ)平利之妙。傅氏用白術(shù)，不僅補(bǔ)脾益胃、健化中州，更在于其擅補(bǔ)任督而利腰臍，陳士鐸釋：“白術(shù)利腰臍之氣，原是利腎中之濕也。濕去而腰臍自利矣，而且濕去而瀉止，瀉止而脾健?！薄侗静菪戮帯费裕骸败蜍呃氈薄０仔g(shù)配伍茯苓，腰臍之氣與血均無積住之虞，任脈通而達(dá)帶脈，帶脈開而胞胎之門開也。牡丹皮活血之余可以涼散，調(diào)和于心、肝、腎之際，滋腎而清其肝中之木，使木不助心包之火。血行瘀散，木達(dá)風(fēng)清，肝熱自退也。血不妄行則沖任沖，血海盈則孕期可待矣。天花粉氣寒，“稟天冬寒之水氣”，能“退五臟郁熱”，其苦寒可以清心火。郁火久之必傷津陰虛，花粉清潤能補(bǔ)陰虛。丹皮花粉相伍，心肝君相之火上下兩清；丹皮辛散，花粉通絡(luò)，能通能散，則腰臍之氣可利也。

傅氏在用藥的炮制之法上用意頗深：酒炒香附增其行走經(jīng)絡(luò)之力，更開四經(jīng)之郁；酒炒白芍降其酸斂之性，以防酸斂過度致肝郁更甚，增其調(diào)經(jīng)柔肝之效；酒洗當(dāng)歸、丹皮則是借酒之能行能散，順肝升散調(diào)達(dá)之性；白術(shù)土炒后辛味得制，守而不走，固泄利，迅速達(dá)到補(bǔ)中焦脾胃的作用，更增其入脾、健脾之性。傅氏認(rèn)為肝郁多因虛，解郁慎用辛燥而重在“養(yǎng)陰血，健脾氣”。審視全方，傅氏用藥配伍以疏肝解郁為主，兼顧脾腎二臟，并且重視調(diào)理氣血。正如傅氏所云：“此方之妙，解肝氣之郁，宣脾氣之困，而心腎之氣亦因之俱舒，所以腰臍利而任、帶通達(dá)，不必啟胞胎之門，而胞胎自啟?！?/p>

3 肝郁不孕的現(xiàn)代機(jī)理研究

3.1 肝郁與卵巢儲備功能

卵巢儲備功能，即評估卵巢中的剩余卵子數(shù)量、質(zhì)量，女性的生殖潛能取決于良好的卵巢儲備。心理應(yīng)激可導(dǎo)致卵泡液中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、卵巢內(nèi)局部調(diào)控因子生長分化因子-9 處于低水平狀態(tài)，可能會改變卵巢的正常功能，降低卵細(xì)胞質(zhì)量和生育能力[2]。一項包括576 名不孕女性的橫斷面研究[3]表明，不孕婦女的心理壓力與抗繆勒氏管激素水平降低之間存在顯著相關(guān)性。

3.2 肝郁與子宮內(nèi)膜容受性

子宮內(nèi)膜容受性（ER）指子宮內(nèi)膜允許胚胎在子宮腔內(nèi)進(jìn)行定位、黏附、穿透、種植及著床的能力，約2/3的胚胎種植失敗結(jié)局可歸因于不良的子宮內(nèi)膜因素[4]。子宮內(nèi)膜厚度是評價ER 最經(jīng)典、最廣泛的指標(biāo)，適宜的子宮內(nèi)膜厚度是胚胎著床的重要條件，內(nèi)膜過薄妊娠率會降低[5]。心理應(yīng)激源可直接作用于子宮內(nèi)膜的局部微環(huán)境，子宮內(nèi)膜中的雌激素相關(guān)應(yīng)激分子將在人體應(yīng)激條件下影響子宮內(nèi)膜的重塑，與壓力相關(guān)的BDNF 亦在不同壓力條件下對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖起關(guān)鍵作用[6]。子宮內(nèi)膜血流參數(shù)是預(yù)測ER 的可靠指標(biāo)。心理應(yīng)激對子宮內(nèi)膜血流的影響與神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)，壓力會影響一氧化氮、乙酰膽堿和5-羥色胺的神經(jīng)遞質(zhì)代謝，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血流減少[7]。壓力源刺激兒茶酚胺受體，導(dǎo)致血管收縮，從而減少子宮血流量；壓力存在時，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素升高，使雌激素水平下降、血管緊張素Ⅱ增加，促使子宮基底動脈和螺旋動脈收縮，從而增加外周血管壓力，血流減少[8]；壓力會導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，增加子宮內(nèi)膜血管通透性，血管舒張功能下降，收縮增加，血容量減少。心理壓力通過內(nèi)分泌激素干擾子宮內(nèi)膜的功能，一項研究表明[9]急性應(yīng)激可通過抑制促性腺激素釋放激素的分泌抑制HPO 軸，從而抑制垂體促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）的釋放，干擾卵泡期生殖激素的時間過程。

3.3 肝郁與輔助生殖技術(shù)

輔助生殖技術(shù)（ART）的發(fā)展為不孕患者帶來了福音，但ART 是不孕癥患者經(jīng)歷了長期治療，尋求多種方法探求無果后的選擇，且較低的妊娠率（鮮胚移植妊娠率為51.9%，凍融胚移植妊娠率為52.2%）[10]仍給不孕患者帶來巨大的心理負(fù)擔(dān)。接受體外受精（IVF）治療的婦女在治療期間、卵母細(xì)胞取回當(dāng)天、胚胎轉(zhuǎn)移期間及等待治療結(jié)果的兩周內(nèi)，焦慮和抑郁程度升高[11]。前瞻性研究的薈萃分析表明[12]，心理應(yīng)激與ART 降低臨床妊娠率之間存在微小但具有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)；一項前瞻性研究表明[13]，在IVF 治療中，生育壓力會導(dǎo)致卵巢功能反應(yīng)變差或卵母細(xì)胞數(shù)量減少。一項系統(tǒng)回顧[14]揭示了心理干預(yù)措施對接受IVF 夫婦的焦慮水平、懷孕率和婚姻功能具有積極作用。

4 開郁種玉湯的臨床研究

4.1 原因不明的不孕癥

張靜[15]納入90 例肝郁腎虛型不明原因不孕癥患者，結(jié)果顯示加減開郁種玉湯顯著改善其中醫(yī)癥狀，并可減輕患者生育壓力、改善ER 指標(biāo)及神經(jīng)內(nèi)分泌水平，臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率與期待療法組相比有升高趨勢，且加減開郁種玉湯聯(lián)合團(tuán)體心理治療較單純中藥治療可進(jìn)一步減輕應(yīng)激反應(yīng)，改善ER 指標(biāo)及神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)，較期待療法組妊娠結(jié)局顯著改善。鄭飛月[16]納入64 例肝郁型不明原因不孕癥患者，觀察撳針聯(lián)合開郁種玉湯治療肝郁型不孕癥的療效，結(jié)果顯示撳針聯(lián)合開郁種玉湯能有效緩解患者肝郁癥狀，提高妊娠率。譚淵之[17]于經(jīng)前期和行經(jīng)期應(yīng)用開郁種玉湯加減、經(jīng)后期運用五子衍宗丸加減，配合針灸調(diào)經(jīng)法治療肝郁腎虛型不明原因不孕癥患者9 個月后，患者經(jīng)前煩躁易怒、精神抑郁、腰膝酸軟、精神疲倦等方面明顯好轉(zhuǎn)，妊娠率67.5%，F(xiàn)SH、LH、睪酮指標(biāo)和治療前相比明顯降低，雌二醇水平明顯升高。

4.2 排卵障礙性不孕

班勝[18]納入無排卵性肝郁腎虛不孕癥患者50 例，試驗組內(nèi)服加減開郁種玉湯，對照組口服枸櫞酸克羅米芬，結(jié)果顯示在妊娠率、排卵率、基礎(chǔ)體溫、中醫(yī)癥狀的改善方面，試驗組均優(yōu)于對照組，本方能顯著改善患者臨床癥狀，通過對HPO 調(diào)整，使生殖軸各方面達(dá)到動態(tài)平衡，從而促使卵泡的發(fā)育和排卵，提高受孕率。于曉妹[19]納入60 例氣滯腎虛型卵泡發(fā)育不良型不孕癥患者，予開郁種玉湯加減配伍促排卵方藥或促黃體方藥，觀察患者妊娠、有排卵、基礎(chǔ)體溫雙相、黃體功能改善的總有效率為92.6%。翟瑞軍[20]應(yīng)用開郁種玉湯聯(lián)合西藥治療肝郁腎虛型未破裂卵泡黃素化綜合征，總有效率為97.2%。

4.3 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）

叢慧芳等[21]研究證實了30 例患者應(yīng)用IVF-ET 技術(shù)輔以開郁種玉湯治療后，肝郁腎虛癥狀較前明顯改善，前后對比有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組自然妊娠率及臨床妊娠率明顯提高，故可認(rèn)為開郁種玉湯提高妊娠率的同時，可有效改善IVF-ET 過程中患者產(chǎn)生的焦慮癥狀，提高患者生活質(zhì)量。