龐娜，徐春琳

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科,石家莊 050051)

絕經(jīng)后婦女維生素D缺乏癥的原因主要包括皮膚中紫外線誘導(dǎo)的維生素D合成降低、日光暴露少、皮膚黝黑、皮膚老化、飲食攝入不足、腎臟合成骨化三醇的能力降低、肥胖、吸收不良和某些藥物(例如抗驚厥藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物)的影響。維生素D缺乏已成為一個(gè)全球性的問(wèn)題。2022年歐洲男女更年期協(xié)會(huì)(EMAS)發(fā)布了維生素D與更年期健康的立場(chǎng)聲明(以下簡(jiǎn)稱“立場(chǎng)聲明”)[1]。該立場(chǎng)聲明列出了關(guān)于維生素D缺乏與更年期健康(骨骼和非骨骼方面)之間關(guān)系的最佳證據(jù),并對(duì)補(bǔ)充維生素D在絕經(jīng)期骨骼/非骨骼健康方面的關(guān)系進(jìn)行了討論。本文對(duì)該立場(chǎng)聲明的主要內(nèi)容解讀如下。

一、骨骼健康

維生素D缺乏與骨量低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。25-羥維生素D[25-(OH)-D]與一般人群骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)性僅在關(guān)于25-(OH)-D<24 ng/ml(<60 nmol/L)受試者的Meta分析中得到證實(shí),近50%有骨折史或骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女25-(OH)-D濃度<15 ng/ml(<37.5 nmol/L)[2]。在婦女健康倡議(WHI)研究中也觀察到該相關(guān)性與跌倒次數(shù)、身體功能、虛弱、腎功能和性類固醇激素濃度無(wú)關(guān);25-(OH)-D濃度每降低10 ng/ml(25 nmol/L),骨折風(fēng)險(xiǎn)增加33%;此外,維生素D缺乏也與絕經(jīng)后女性骨密度(BMD)降低相關(guān),與種族無(wú)關(guān)。

維生素D補(bǔ)充劑只有與鈣結(jié)合時(shí)才能降低骨折風(fēng)險(xiǎn),且抗骨折益處在老年人群中最為明顯。需要注意的是,維生素D補(bǔ)充劑對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)也存在著U型影響。補(bǔ)充高劑量維生素D,每月60 000～100 000 U或每日>4 000 U,往往會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn),尤其是在沒(méi)有維生素D缺乏的個(gè)體中[3]。這可能與這部分人群的下肢功能下降和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一項(xiàng)Meta分析未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D(劑量范圍為每日300 U至每月100 000 U)對(duì)沒(méi)有維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松或既往骨折的成人有任何益處[4]。

立場(chǎng)聲明指出：補(bǔ)充維生素D對(duì)沒(méi)有維生素D缺乏癥或骨折風(fēng)險(xiǎn)低的絕經(jīng)后婦女不具有抗骨折作用。任何年齡的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和/或骨折高危婦女,當(dāng)血清25-(OH)-D濃度低(<20 ng/ml或<50 nmol/L)時(shí),應(yīng)考慮應(yīng)用維生素D聯(lián)合鈣補(bǔ)充。立場(chǎng)聲明也推薦一種綜合考慮體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及治療依從性的量身定制的方法,定期評(píng)估(間隔3～6個(gè)月)以檢查25-(OH)-D濃度是否超過(guò)閾值20 ng/ml(50 nmol/L),并維持該閾值,通常需每日劑量為2 000～4 000 U(肥胖患者劑量范圍為每日4 000～6 000 U)。同時(shí),應(yīng)鼓勵(lì)至少持續(xù)3～5年從膳食來(lái)源或鈣補(bǔ)充劑中攝入1 000～1 200 mg鈣以使骨骼健康方面獲益最大。這樣的鈣每日攝入量不會(huì)增加心血管疾病或腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

二、心血管疾病

維生素D缺乏與心血管疾病危險(xiǎn)因素患病率增加和心血管事件發(fā)生率增加相關(guān)。橫斷面和隊(duì)列研究支持維生素D缺乏與普通人群中心血管疾病危險(xiǎn)因素之間存在相關(guān)性,如高血壓、血脂異常、高血糖和代謝綜合征[5]。對(duì)10項(xiàng)前瞻性研究(n=58 262)和19項(xiàng)橫斷面研究(n=90 535)進(jìn)行的Meta分析[6]顯示,與研究中的最低濃度相比,25-(OH)-D濃度最高的組中高血壓風(fēng)險(xiǎn)較低;然而,這在≤55歲的女性中效果明顯,而在年齡較大的女性中并不明顯。2007～2010年國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES)的橫斷面分析重復(fù)了這一發(fā)現(xiàn),在絕經(jīng)后女性中未觀察到25-(OH)-D與高血壓風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。關(guān)于57 項(xiàng)橫斷面研究(n=210 575)和2項(xiàng)隊(duì)列研究(n=8 494)的Meta分析[7]證實(shí)了濃度最高與最低的25-(OH)-D對(duì)甘油三酯的防護(hù)作用[OR=0.81,95%CI(0.74,0.89)],與年齡無(wú)關(guān);高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)也是如此[OR=0.82,95%CI(0.76,0.89)];但25-(OH)-D濃度與總膽固醇(TC)或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)之間無(wú)相關(guān)性。

維生素D水平和胰島素抵抗之間存在負(fù)相關(guān)性,且維生素D缺乏的患者相比維生素D充足的患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加;此外,維生素D缺乏也與絕經(jīng)后婦女患代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),與雌二醇濃度無(wú)關(guān);25-(OH)-D濃度與心血管疾病(包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和卒中)的患病率和死亡率呈負(fù)相關(guān),尤其在嚴(yán)重維生素D缺乏[25-(OH)-D<10 ng/ml(<25 nmmol/L)]的情況下最為明顯[8]。

補(bǔ)充維生素D可能對(duì)絕經(jīng)后婦女的血脂譜有一定的影響。補(bǔ)充維生素D(每日攝入量在300～4 000 U)可降低甘油三酯濃度,當(dāng)補(bǔ)充時(shí)間<26周時(shí),HDL-C和TC都會(huì)升高;當(dāng)每日劑量>400 U時(shí),維生素D可降低LDL-C。這可能與維生素D對(duì)鈣的調(diào)節(jié)作用影響脂肪酸氧化以及對(duì)血脂相關(guān)酶的作用有關(guān)。另外,立場(chǎng)聲明也指出,不論年齡、基線維生素D狀態(tài)或維生素D劑量高低,補(bǔ)充維生素D對(duì)收縮壓或舒張壓沒(méi)有顯著影響。

補(bǔ)充維生素D可能改善絕經(jīng)后女性的代謝綜合征,尤其是在甘油三酯和胰島素抵抗方面,但對(duì)身體成分和體重沒(méi)有顯著影響。補(bǔ)充維生素D還可降低糖尿病前期患者的2型糖尿病發(fā)生率,尤其是在非肥胖患者和維生素D補(bǔ)充日劑量≥2 000 U的患者中[9]。然而,根據(jù)幾項(xiàng)Meta分析[10-12]和VITAL研究[13],維生素D補(bǔ)充劑(劑量范圍為每月400～100 000 U)不會(huì)降低總心血管事件、心肌梗死、卒中和心血管或全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。

立場(chǎng)聲明指出：維生素D缺乏與心血管疾病危險(xiǎn)因素(如代謝綜合征、2型糖尿病和致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常)患病率增加和心血管事件發(fā)生率增加相關(guān),且心血管事件發(fā)生率增加獨(dú)立于上述心血管疾病危險(xiǎn)因素之外。盡管維生素D對(duì)葡萄糖代謝、甘油三酯和HDL-C控制有一定的益處,但補(bǔ)充維生素D并不能降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

三、癌癥

維生素D缺乏與幾種類型癌癥的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。來(lái)自病例對(duì)照和前瞻性隊(duì)列研究的證據(jù)支持維生素D缺乏與癌癥之間存在相關(guān)性。研究顯示,與最低濃度相比,25-(OH)-D最高濃度[>25～30 ng/ml(62.5～75.0 nmol/L)]的人群患結(jié)直腸癌和肺癌風(fēng)險(xiǎn)分別降低48%和84%[14-15]。根據(jù)一項(xiàng)Meta分析,25-(OH)-D濃度最高的組(>20 ng/ml或>30 ng/ml;>50 nmol/L或>75 nmol/L)的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為15%,與25-(OH)-D濃度最低的組(<10 ng/ml或<20 ng/ml;<25 nmol/L或<50 nmol/L)相比降低了35%[16]。25-(OH)-D濃度最低的絕經(jīng)后女性的總體死亡率和癌癥特異性死亡率高于濃度最高的絕經(jīng)后婦女[17],風(fēng)險(xiǎn)比(hazard rate,HR)分別為1.52[95%CI(1.22,1.88)]和1.74[95%CI(1.23,2.40)]。然而,維生素D缺乏與患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān),對(duì)于其他婦科癌癥也無(wú)確切結(jié)論。在英國(guó)生物庫(kù)的前瞻性研究中,與25-(OH)-D濃度>20 ng/ml(>50 nmol/L)相比,嚴(yán)重維生素D缺乏與全因死亡率和癌癥相關(guān)死亡率增加相關(guān)。

關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)癌癥發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡率影響的研究存在異質(zhì)性。補(bǔ)充維生素D(劑量范圍為每日400 U至每4個(gè)月100 000 U,通常為每日2 000 U)可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率并延長(zhǎng)患者的生存期[18-19],對(duì)肺癌、乳腺癌或卵巢癌的發(fā)病率沒(méi)有顯著影響。但美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組的最新系統(tǒng)綜述并未顯示維生素D對(duì)降低癌癥發(fā)病率有任何有益影響(維生素D劑量范圍為每日400 U至每月100 000 U或每3個(gè)月150 000 U)。Cochrane Meta分析報(bào)告維生素D可使癌癥相關(guān)死亡率略有下降,但僅在女性人群中進(jìn)行的研究并未證實(shí)這一點(diǎn)[13]。VITAL研究也證實(shí)在5.3年的隨訪中,每日攝入2 000 U劑量的維生素D補(bǔ)充劑有降低癌癥相關(guān)死亡率的傾向[HR=0.83,95%CI(0.67,1.02)],如果不考慮該研究前兩年的隨訪,這種傾向性則更為顯著[HR=0.75,95%CI(0.59,0.96)]。

立場(chǎng)聲明指出：維生素D缺乏可能與幾種癌癥的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān),如結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌,但與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān),與其他婦科癌癥之間的關(guān)系也并不確切。補(bǔ)充維生素D對(duì)癌癥預(yù)后沒(méi)有顯著影響,只會(huì)使癌癥相關(guān)死亡率略有下降。

四、感染和炎癥

維生素D缺乏與急性呼吸道感染和患自身免疫性疾病有關(guān)。維生素D缺乏可能會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響,從而增加感染風(fēng)險(xiǎn),包括急性呼吸道感染和罹患許多自身免疫性疾病,如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病、炎癥性腸病和自身免疫性甲狀腺疾病等。嚴(yán)重維生素D缺乏也與呼吸系統(tǒng)疾病死亡率增加存在相關(guān)性。在2019年冠狀病毒病(COVID-19)期間,維生素D缺乏者的死亡率和住院率高于維生素D充足者[20],但維生素D對(duì)COVID-19感染風(fēng)險(xiǎn)無(wú)任何影響[21]。

關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)急性呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的影響,研究數(shù)據(jù)并不一致。一項(xiàng)Meta分析顯示無(wú)論25-(OH)-D基線濃度如何,補(bǔ)充維生素D都有適度的獲益,但僅限于劑量范圍為每日400～1 000 U、持續(xù)時(shí)間≤12個(gè)月和入組時(shí)年齡<16歲的參與者[OR=0.92,95%CI(0.86,0.99)][22]。而另一項(xiàng)最近的Meta分析卻沒(méi)有得出這種結(jié)論[23]。

每日2 000 U的維生素D劑量可降低自身免疫性疾病患病風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、銀屑病和自身免疫性甲狀腺疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著影響[24]。

補(bǔ)充維生素D可將因COVID-19入住重癥監(jiān)護(hù)室的風(fēng)險(xiǎn)降低54%～65%(單次劑量范圍為50 000～200 000 U,維持劑量范圍為每日800 U至每周10 000 U或每月50 000 U),但關(guān)于COVID-19感染風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)死亡率方面的研究結(jié)論并不一致[25-27]。

立場(chǎng)聲明提到：維生素D缺乏與感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。補(bǔ)充維生素D可適度降低感染風(fēng)險(xiǎn),特別是進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的風(fēng)險(xiǎn)。但必須強(qiáng)調(diào)研究設(shè)計(jì)、持續(xù)時(shí)間、人群和維生素D用量的高度異質(zhì)性。

五、更年期癥狀

維生素D缺乏可能對(duì)睡眠障礙、抑郁、性和關(guān)節(jié)疼痛等產(chǎn)生負(fù)面影響。很少有研究考察維生素D缺乏對(duì)更年期癥狀(如血管舒縮)的影響。對(duì)WHI鈣和維生素D(WHI CAD)試驗(yàn)中的530名女性[平均年齡(66.2±6.8)歲]進(jìn)行的橫斷面分析顯示,調(diào)整年齡后,25-(OH)-D濃度與更年期癥狀(包括潮熱、盜汗、心跳加速、睡眠障礙、情緒健康和精力/疲勞)之間無(wú)相關(guān)性。另一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)后女性(n=210)的橫斷面研究顯示,校正年齡和絕經(jīng)持續(xù)時(shí)間后,與無(wú)潮熱癥狀的女性相比,有潮熱癥狀的女性維生素D缺乏癥的患病率更高[28]。絕經(jīng)后女性的維生素D缺乏癥還與睡眠障礙(包括睡眠質(zhì)量差、睡眠持續(xù)時(shí)間短和嗜睡)、抑郁癥(尤其是年齡≤60歲的女性)和性功能障礙的患病率增加相關(guān)。

很少有研究探討補(bǔ)充維生素D對(duì)絕經(jīng)期癥狀(血管舒縮、神經(jīng)認(rèn)知、生理、性和泌尿生殖)的影響。來(lái)自WHI CAD試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中,17 101名絕經(jīng)后婦女(50～79歲)被隨機(jī)分到碳酸鈣1 000 mg加維生素D 400 U組,17 056名到安慰劑組。該試驗(yàn)結(jié)果顯示,在更年期癥狀方面,如睡眠障礙、情緒健康、精力/疲勞、潮熱或盜汗,無(wú)論是總體上還是個(gè)別方面,兩組之間沒(méi)有顯著差異。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示,與安慰劑相比,服用異黃酮(劑量為每日40 mg)、鈣(劑量為每日500 mg)、維生素D(劑量為每日300 U)和菊粉(劑量為每日3 g)治療12個(gè)月后的女性在血管舒縮、性和體能方面評(píng)分均有所改善[29]。維生素D補(bǔ)充劑對(duì)抑郁癥以及睡眠質(zhì)量沒(méi)有明顯改善作用。每天攝入維生素D 2 000 U對(duì)認(rèn)知能力下降沒(méi)有明顯影響。但與安慰劑相比,無(wú)論是日劑量1 000 U的陰道栓劑,還是每周60 000 U的口服維生素D補(bǔ)充劑都可使絕經(jīng)后生殖泌尿綜合征患者受益[30]?？诜┝繛槊恐?0 000 U的麥角鈣化醇12 周后,可使外陰陰道萎縮癥狀有所改善[31]。

立場(chǎng)聲明指出：維生素D缺乏可能與更年期癥狀(包括潮熱、睡眠障礙、抑郁、性功能障礙)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),但證據(jù)并不確鑿,因?yàn)檫@些證據(jù)并非來(lái)自專門在絕經(jīng)后婦女或有記錄的維生素D缺乏癥婦女中進(jìn)行的研究。無(wú)論是作為一個(gè)總體還是作為個(gè)體癥狀,補(bǔ)充維生素D除了對(duì)外陰陰道萎縮癥狀有適度改善,對(duì)絕經(jīng)期其他癥狀沒(méi)有明顯影響。

維生素D缺乏對(duì)絕經(jīng)期骨骼和非骨骼健康的影響總結(jié)見(jiàn)表1。

六、文獻(xiàn)的批判性評(píng)價(jià)和未來(lái)展望

該立場(chǎng)聲明分析了隨機(jī)對(duì)照研究和觀察性研究之間明顯差異的原因,其中包括：絕大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究是在非維生素D缺乏的個(gè)體中進(jìn)行的,但這些個(gè)體通常健康狀況良好,患心血管疾病和骨折風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低;對(duì)結(jié)局(如心血管疾病和癌癥)有益的研究持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短;在給予高間歇?jiǎng)┝康难芯恐?無(wú)法估計(jì)25-(OH)-D和甲狀旁腺激素濃度潛在波動(dòng)的作用。維生素D缺乏與不良健康結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)可能是由混雜因素或反向因果關(guān)系造成的：慢性疾病或臨床前疾病或其他因素可能導(dǎo)致維生素D缺乏,反之亦然(例如,由于疾病或肥胖導(dǎo)致的身體缺乏活動(dòng)可能會(huì)減少陽(yáng)光照射)[32-34]。

立場(chǎng)聲明指出,25-(OH)-D濃度≥20 ng/ml(≥50 nmol/L)為維持最佳骨骼健康所必需。當(dāng)維生素D補(bǔ)充劑量為每日800～2 000 U,且僅與鈣(劑量范圍為每日1 000～1 200 mg)同時(shí)給藥時(shí),對(duì)嚴(yán)重維生素D缺乏的老年人[25-(OH)-D<10～12 ng/ml(<25～30 nmol/L)]而言,這種推薦攝入量具有適度的抗骨折和減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)的作用,但需要高依從性和>3年的持續(xù)劑量補(bǔ)充。對(duì)于25-(OH)-D濃度>20 ng/ml(>50 nmol/L)且骨折風(fēng)險(xiǎn)較低的絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充維生素D并無(wú)益處。維生素D補(bǔ)充劑不推薦用于治療絕經(jīng)后癥狀(包括潮熱、盜汗、抑郁、睡眠障礙、性功能障礙),以及心血管疾病或癌癥的預(yù)防。

表1 維生素D缺乏和維生素D補(bǔ)充對(duì)絕經(jīng)后骨骼和非骨骼健康的影響

維生素D對(duì)非骨骼健康方面的效應(yīng)可能需要較高的25-(OH)-D濃度[>30 ng/ml(>75 nmol/L)]。維生素D的生物利用度也會(huì)受到載體物質(zhì)和腸道微生物的影響。與粉末或乙醇溶劑相比,以油溶劑為載體的25-(OH)-D濃度更高(>4倍)。25-(OH)-D濃度的季節(jié)性變化與骨骼和非骨骼效應(yīng)的潛在相互作用可能是另一個(gè)混雜因素。

該立場(chǎng)聲明也提到了一些今后的研究應(yīng)闡明的尚未解決的問(wèn)題：需要對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行維生素D缺乏癥的篩查;開(kāi)始補(bǔ)充維生素D的最佳25-(OH)-D閾值[<10 ng/ml(<25 nmol/L)、<20 ng/ml(<50 nmol/L)或<30 ng/ml(<75 nmol/L)];維生素D替代和維生素D補(bǔ)充之間的區(qū)別;每周或每日攝入的最佳劑量和持續(xù)時(shí)間;鈣和維生素D聯(lián)合的獨(dú)特益處;獲得在骨骼和非骨骼健康方面益處的最佳25-(OH)-D劑量范圍(下限和上限)。

七、總結(jié)

維生素D缺乏,尤其是嚴(yán)重的維生素D缺乏,會(huì)損害絕經(jīng)期骨骼健康,并與低BMD和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān);維生素D缺乏可能會(huì)加重絕經(jīng)期癥狀,盡管證據(jù)并不充分,也不是來(lái)自專門針對(duì)絕經(jīng)后婦女的研究;維生素D缺乏與心血管危險(xiǎn)因素增加有關(guān),主要是代謝綜合征、2型糖尿病和血脂異常;維生素D缺乏,尤其是嚴(yán)重的維生素D缺乏,與心血管事件(冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、卒中、死亡)、癌癥(即結(jié)直腸、肺和乳腺)和感染(包括COVID-19)風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。

關(guān)于維生素D補(bǔ)充,不同研究在研究人群、基線維生素D狀況、維生素D劑量、鈣的聯(lián)合給藥和干預(yù)持續(xù)時(shí)間方面存在異質(zhì)性;劑量為每日800～2 000 U(每日20～50 μg)的維生素D僅在與鈣(劑量范圍為每日1 000～1 200 mg)同時(shí)給藥時(shí)才能有抗骨折的益處,尤其是對(duì)老年人群和嚴(yán)重維生素D缺乏者;隨機(jī)對(duì)照研究沒(méi)有顯示維生素D補(bǔ)充劑對(duì)外陰陰道萎縮之外的絕經(jīng)期癥狀的影響;補(bǔ)充維生素D可能對(duì)血脂和葡萄糖穩(wěn)態(tài)有一定的益處;立場(chǎng)聲明也指出,補(bǔ)充維生素D可略降低總體癌癥相關(guān)死亡率,原因可能是維生素D的抗炎作用以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡作用,但立場(chǎng)聲明也提到補(bǔ)充維生素D對(duì)心血管事件或癌癥預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯影響;補(bǔ)充維生素D可能降低COVID-19感染的嚴(yán)重程度(在感染風(fēng)險(xiǎn)和死亡率方面存在不一致)。