熊巍，王含必，鄧成艷，郁琦

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心,國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100730)

一、病例資料

患者女性,32歲,G1P0,初潮起月經(jīng)不規(guī)律,7 d/1～6個(gè)月,量中,痛經(jīng)(-),未規(guī)范診治。患者于2012年結(jié)婚,由于存在排卵障礙,婚后未避孕未孕6年,于2018年就診于北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心。

2014年因“異常子宮出血”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行宮腔鏡檢查+診刮術(shù),術(shù)后病理提示子宮內(nèi)膜非典型增生,予以高效孕激素及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療2年。2016年9月復(fù)查宮腔鏡,病理提示高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌,此后予以口服甲羥孕酮、GnRH-a、曼月樂(lè)環(huán)治療。2017年8月于北京協(xié)和醫(yī)院查進(jìn)行宮腔鏡檢查+更換曼月樂(lè)環(huán)治療,病理提示“部分子宮內(nèi)膜退縮不全伴中度子宮內(nèi)膜非典型增生”。

為保存腫瘤患者生育力,盡快完成妊娠,建議輔助生育治療?；颊哂?018年5月就診于北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心,男方精液檢查無(wú)異常,患者子宮輸卵管造影未見(jiàn)異常,擬行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)。由于患者治療后子宮內(nèi)膜仍存在非典型增生,故采用放置曼月樂(lè)環(huán)同時(shí)行控制性卵巢刺激(COS)方案,共凍存囊胚5枚。

2018年8月于我院行宮腔鏡診刮+取環(huán),病理提示子宮內(nèi)膜組織大部分退縮成管狀、間質(zhì)蛻膜樣變?？紤]內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)。遂行凍融胚胎移植(FET),先后人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜4次,其中因內(nèi)膜薄(內(nèi)膜厚度5.1～5.9 mm)取消移植2次,移植失敗1次(內(nèi)膜厚度6.7 mm),HCG陽(yáng)性1次(內(nèi)膜厚度7.1 mm)。2019年8月再次COS治療后新鮮胚胎移植(內(nèi)膜厚度10.2 mm)1次成功持續(xù)妊娠,但孕26周時(shí),發(fā)生重度子癇前期于外院急診剖宮產(chǎn),新生兒33 d夭折。2021年4月再次行FET,因既往內(nèi)膜薄,嘗試大劑量雌激素,如口服戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂(lè),拜耳醫(yī)藥,德國(guó))5 mg/次,3次/d,以及雌二醇/雌二醇地屈孕酮(芬嗎通2/10,蘇威制藥,荷蘭)紅片 1片,2次/d陰道上藥,刺激內(nèi)膜生長(zhǎng),用藥20 d超聲監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度僅6.1 mm,取消周期。

2021年9月行宮腔鏡檢查提示輕至中度宮腔粘連,行宮腔粘連分離術(shù)。術(shù)后給予大劑量雌激素治療后,監(jiān)測(cè)內(nèi)膜依然菲薄。2021年12月再次復(fù)查宮腔鏡,術(shù)中見(jiàn)子宮下段兩側(cè)壁內(nèi)聚,可見(jiàn)纖維束樣粘連,子宮內(nèi)膜薄。放置COOK球囊支撐宮腔,術(shù)后1個(gè)月取出COOK球囊,同時(shí)行自體血小板灌注治療1次。

2022年3月再次行FET,按之前的大劑量雌激素方案刺激內(nèi)膜,兩個(gè)移植周期內(nèi)膜最厚處6.6 mm,因內(nèi)膜薄取消周期。2022年9月至2022年10月,患者使用盆底仿生電刺激治療兩個(gè)周期,內(nèi)膜下血流阻力改善,盆底電刺激期間內(nèi)膜厚度增至8 mm,行人工周期FET(人工周期胚胎移植前內(nèi)膜厚度8.3 mm),但移植后未孕。

2023年5月采用注射用高純度人尿促性素(HMG;賀美奇,輝凌制藥,德國(guó))75 U促排卵周期準(zhǔn)備內(nèi)膜,注射重組人絨促性素(HCG;艾澤,默克雪蘭諾,德國(guó))250 μg進(jìn)行扳機(jī)后,周期第15天順利排卵,扳機(jī)日內(nèi)膜厚度5.6 mm,排卵日內(nèi)膜厚度為4.9 mm,內(nèi)膜厚度仍不符合移植條件,臨床醫(yī)生曾一度想放棄本周期。但考慮到患者為子宮內(nèi)膜癌逆轉(zhuǎn),應(yīng)盡快完成生育,加之既往多次因薄型子宮內(nèi)膜取消周期使治療周期延長(zhǎng),本次患者治療后盡管排卵當(dāng)日內(nèi)膜仍薄,但是超聲提示內(nèi)膜血流改善,內(nèi)膜形態(tài)B型,與患者充分溝通,繼續(xù)觀察至排卵后第5天,內(nèi)膜增至7.7 mm,遂行胚胎移植。移植7 d查血清HCG 32.06 U/L,繼續(xù)黃體支持治療至9周停藥?，F(xiàn)患者孕20+3周,胎兒發(fā)育良好,產(chǎn)科定期隨診中。

二、討論

在輔助生殖技術(shù)中,薄型子宮內(nèi)膜是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最棘手的難題之一。子宮內(nèi)膜的厚度與子宮內(nèi)膜的容受性密切相關(guān)。薄型子宮內(nèi)膜周期取消率高,胚胎種植率和臨床妊娠率明顯降低,流產(chǎn)率增加,被認(rèn)為是妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1]。本病例是一個(gè)子宮內(nèi)膜癌逆轉(zhuǎn)后發(fā)生宮腔粘連及難治性薄型子宮內(nèi)膜的患者,即使在采取了大劑量雌激素刺激、富血小板血漿灌注等多項(xiàng)干預(yù)措施后,仍不能達(dá)到滿意的子宮內(nèi)膜厚度,反復(fù)取消移植周期,加之合并子宮內(nèi)膜癌,給臨床決策帶來(lái)很多難題。幸運(yùn)的是,在治療過(guò)程中小心求證和不斷嘗試中,該患者最終獲得了臨床持續(xù)妊娠至今。分析本病例的診治經(jīng)過(guò),有幾點(diǎn)值得我們思考。

目前,隨著肥胖、多囊卵巢綜合征、不孕不育等因素發(fā)生率增加,年輕女性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率日益增加。研究顯示目前子宮內(nèi)膜癌患者中≤40歲的比例為4%～4.5%[2-3],且越來(lái)越多的年輕患者采取保留生育功能的治療方案,但這種治療多采用大劑量孕激素制劑會(huì)使內(nèi)膜萎縮,加之反復(fù)通過(guò)診刮手術(shù)對(duì)藥物療效進(jìn)行評(píng)估,使大量子宮內(nèi)膜癌患者存在繼發(fā)性薄型子宮內(nèi)膜、宮腔粘連的問(wèn)題,給胚胎著床帶來(lái)很大的阻礙[4]。分析其原因可能有兩點(diǎn)：第一,治療子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜不典型增生的藥物如大劑量醋酸甲羥孕酮會(huì)引起子宮內(nèi)膜的組織學(xué)改變,包括腺基質(zhì)比降低、腺細(xì)胞數(shù)量減少、基質(zhì)蛻膜化和有絲分裂減少[5]。這些可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮和變薄,并且在治療終止后需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才能恢復(fù)內(nèi)膜組織的功能[6]。 第二,子宮內(nèi)膜癌治療過(guò)程中的多次刮宮手術(shù)容易造成子宮內(nèi)膜基底層損傷。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等細(xì)胞因子是重要的子宮內(nèi)膜間質(zhì)纖維化調(diào)節(jié)因子[7]。有研究顯示,子宮內(nèi)膜損傷后,內(nèi)膜組織中VEGF下調(diào),宮腔內(nèi)組織表面在愈合時(shí)可能發(fā)生融合,形成組織橋,輕者表現(xiàn)為子宮黏膜組織形成的膜性粘連,重者表現(xiàn)為完全由結(jié)締組織構(gòu)成的致密粘連,產(chǎn)生的子宮壁粘連可能造成宮腔部分或完全消失。另外,子宮內(nèi)膜損傷和瘢痕形成可能影響血管形成[8]。這些改變是造成子宮內(nèi)膜癌患者薄型子宮內(nèi)膜的主要因素。

近年來(lái),子宮內(nèi)膜癌合并薄型子宮內(nèi)膜的治療策略主要包括以下幾種：(1)雌激素刺激子宮內(nèi)膜：大多情況下對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜患者首選雌激素治療促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。超生理劑量的雌二醇能使子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng),有利于增加內(nèi)膜厚度[9-10]。但長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用雌激素可能增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。故對(duì)本例子宮內(nèi)膜癌逆轉(zhuǎn)患者采取了在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用宮腔鏡下宮腔粘連松解術(shù),術(shù)后結(jié)合雌激素治療的方案。同時(shí),在內(nèi)膜愈合過(guò)程中,宮腔內(nèi)放置COOK導(dǎo)管進(jìn)行物理隔離。(2)富血小板血漿(PRP)宮腔灌注治療：PRP是一種具有高濃度血小板的自體血漿制劑,其治療機(jī)制在于其可以提供生理量的必需的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子等,從而促進(jìn)組織再生、血管生成、細(xì)胞遷移、分化和增殖,有利于低愈合潛力組織的修復(fù)[11]。2019年加拿大生育和男科學(xué)會(huì)發(fā)布的輔助生殖中薄型子宮內(nèi)膜臨床管理指南中提到,對(duì)于Asherman綜合征引起的薄型子宮內(nèi)膜患者可以使用PRP[12],但由于臨床案例較少,缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究支持,其療效尚不明確。在本例中,采用PRP灌注治療后內(nèi)膜增長(zhǎng)并不滿意,可能與陳舊性宮腔瘢痕相關(guān)。(3)盆底仿生物電刺激治療：盆底仿生電刺激是指放置于會(huì)陰部的電極通過(guò)不同頻率的電流,無(wú)創(chuàng)地刺激子宮血管平滑肌收縮和松弛,能夠增加盆底、陰道、子宮內(nèi)膜和子宮肌肉的血液循環(huán),增加組織營(yíng)養(yǎng),促進(jìn)子宮內(nèi)膜新生血管形成,從而促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng),改善子宮內(nèi)膜容受性[13]?？紤]到難治性薄型子宮內(nèi)膜患者存在內(nèi)膜血流灌注不良。子宮動(dòng)脈的高血流阻抗可能導(dǎo)致內(nèi)膜腺上皮生長(zhǎng)受損,子宮內(nèi)膜血管VEGF水平降低,從而導(dǎo)致血管發(fā)育不良,這可能會(huì)進(jìn)一步減少子宮內(nèi)膜血流量,形成惡性循環(huán),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄[14-15]。本例患者在嘗試多種治療效果不佳的情況下,采用了盆底仿生物電刺激治療,通過(guò)兩個(gè)周期的盆底電刺激治療,內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜下血流均有明顯改善。(4)促排卵周期替代人工周期進(jìn)行FET的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備：本例患者多次大劑量雌激素替代周期準(zhǔn)備內(nèi)膜效果不佳,加之既往合并子宮內(nèi)膜癌的病史使我們對(duì)反復(fù)大劑量雌激素治療有所顧慮。回顧患者既往COS周期的內(nèi)源性雌激素作用可使子宮內(nèi)膜厚度達(dá)10.2 mm,我們嘗試采用促排卵周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。有研究認(rèn)為人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)可用于改善卵巢功能正常但既往使用大劑量、長(zhǎng)時(shí)間雌激素刺激內(nèi)膜仍未達(dá)到理想厚度而取消周期的患者結(jié)局。劉景瑜等[16]比較薄型子宮內(nèi)膜患者內(nèi)膜準(zhǔn)備方案,發(fā)現(xiàn)與使用17β雌二醇組相比,HMG組臨床妊娠率、種植率更高,早期流產(chǎn)率及宮外孕率更低。薄型子宮內(nèi)膜中雌激素受體的缺乏、雌激素受體基因多態(tài)性改變,可能導(dǎo)致對(duì)外源性雌激素和內(nèi)源性雌激素的反應(yīng)不一樣。促排卵周期中,使用HMG來(lái)促進(jìn)卵泡發(fā)育,從而刺激內(nèi)源性雌激素的釋放,加速了子宮內(nèi)膜生長(zhǎng),且HMG能促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞胞飲突的形成,增加內(nèi)膜的容受性。

值得注意的是,臨床對(duì)胚胎移植時(shí)期的確定,需個(gè)體化評(píng)估子宮內(nèi)膜厚度。目前學(xué)術(shù)界對(duì)薄型子宮內(nèi)膜厚度標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。近期一項(xiàng)大型研究納入了超過(guò)40 000個(gè)IVF-ET周期,其結(jié)果顯示在新鮮周期中,子宮內(nèi)膜厚低于8 mm時(shí),臨床妊娠和活產(chǎn)率降低、妊娠丟失率增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而在FET周期中,子宮內(nèi)膜厚度小于7 mm,臨床妊娠和活產(chǎn)率顯著下降(P<0.05)[17]。雖然妊娠率和活產(chǎn)率隨著子宮內(nèi)膜厚度的降低而降低,但子宮內(nèi)膜較薄時(shí)也有獲得妊娠的可能性。一項(xiàng)針對(duì)1 294個(gè)周期的研究發(fā)現(xiàn),若選用優(yōu)質(zhì)胚胎,子宮內(nèi)膜厚為6 mm時(shí)臨床妊娠率也可達(dá)到66.7%、活產(chǎn)率可達(dá)50.0%[18]。Check等[19]報(bào)道了1例子宮內(nèi)膜厚度小于4 mm的患者胚胎移植后獲得活產(chǎn)。另有報(bào)道1名接受放化療治療后卵巢衰竭,子宮內(nèi)膜厚度僅有3 mm的女性,實(shí)現(xiàn)了健康的足月活產(chǎn)[20]。本例患者既往多次在內(nèi)膜6 mm時(shí)放棄了移植,本次排卵前扳機(jī)日雖然內(nèi)膜厚度僅5.6 mm,仍堅(jiān)持觀察至移植前日內(nèi)膜厚度達(dá)7.7 mm,在移植后獲得持續(xù)妊娠至今。本病例提示,對(duì)于難治性薄型子宮內(nèi)膜患者,臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估并與患者充分溝通,在得到患者理解與配合前提下,對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的患者進(jìn)行胚胎移植也有成功妊娠的可能。

另外,還需注意的是,本例患者既往在孕26周時(shí)曾發(fā)生重度子癇前期,考慮可能與內(nèi)膜環(huán)境差導(dǎo)致的螺旋動(dòng)脈重鑄不良等相關(guān)。這也提示臨床醫(yī)生對(duì)子宮內(nèi)膜病變患者妊娠期間需要重點(diǎn)關(guān)注子宮動(dòng)脈血流、血壓等臨床指標(biāo),警惕妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。

綜上所述,子宮內(nèi)膜在胚胎植入過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。子宮內(nèi)膜厚度是臨床中最常用的評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)之一。對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的治療仍然是臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)之一。子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育功能的患者是薄型子宮內(nèi)膜的高危人群,其原發(fā)疾病及治療手段容易導(dǎo)致內(nèi)膜損傷。對(duì)于這類患者需結(jié)合年齡、是否合并宮腔粘連等全面綜合考慮,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,多方案聯(lián)合改善子宮局部微循環(huán),優(yōu)化臨床決策。我們?nèi)孕枰剿髦委煴⌒妥訉m內(nèi)膜的新方法,更好的解決這一臨床難題。