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非酒精性脂肪性肝病肝纖維化無創(chuàng)診斷方法的研究進展

2024-01-25 07:03:43劉志斌吳雄健
贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報 2023年10期
關(guān)鍵詞:進展纖維化標(biāo)志物

劉志斌,吳雄健

(1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院;2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化科,江西 贛州 341000)

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease,NAFLD)全球患病率為25%[1]。亞洲NAFLD患病率顯著增加(1999—2005 年患病率為25.28%,2006—2011 年患病率為28.46%,2012—2017 年患病率為33.90%)[2]。有研究[3]發(fā)現(xiàn),成人NAFLD 全因死亡率隨著纖維化分期的增加而增加。肝臟相關(guān)死亡率隨著纖維化分期的增加呈指數(shù)級增加,當(dāng)肝纖維化進展至2 期及以上,肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險增加[4]。由于NAFLD 和代謝綜合征之間聯(lián)系密切,生活方式的改變可改善肝纖維化[5]。RINELLA M E等[6]使用非侵入性檢查(Non-invasive tests,NITs)評估非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者使用奧貝膽酸改善肝組織學(xué)的效果,發(fā)現(xiàn)NITs 可能代替肝活檢評估NASH 患者治療后組織學(xué)改善情況。早期準(zhǔn)確識別NAFLD 患者的肝纖維化程度,尤其是區(qū)分出顯著肝纖維化患者(F≥2)以確定需要干預(yù)人群,以及評估新藥改善肝組織學(xué)的效果對于指導(dǎo)臨床實踐具有重要意義。本文對NAFLD 患者肝纖維化無創(chuàng)診斷方法的研究進展進行綜述。

1 肝纖維化的彈性成像技術(shù)

診斷NAFLD 最常見的影像學(xué)方法是超聲,但常規(guī)超聲無法對肝脂肪變及纖維化的程度進行定量分析。常規(guī)影像學(xué)如B超、CT、磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)主要通過觀察肝臟形態(tài),有無門脈高壓等并發(fā)癥診斷肝硬化,對早期肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性較低,對于晚期肝硬化診斷準(zhǔn)確性較高?;诟螐椥猿上窦夹g(shù)測量肝臟硬度值定量評估肝纖維及肝硬化嚴(yán)重程度是臨床研究的熱點之一,以下對超聲彈性成像及磁共振彈性成像(Magnetic resonance elastogaphy,MRE)進行綜述。

1.1 超聲彈性成像包括實時剪切波彈性成像(Shear wave elastography,SWE)、聲輻射力脈沖技術(shù)(Acousticradiation force impulse,ARFI)及目前臨床應(yīng)用最廣泛的瞬時彈性成像(Transient elastography,TE)。TE 的原理是通過低頻(50 mHz)的切變速度傳送對肝臟截面進行測量,再將其轉(zhuǎn)化為肝臟硬度指標(biāo)(Liver stiffness measurement,LSM)。儀器有國外的Fibro Scan(FS)及國產(chǎn)的Fibro Touch(FT)。當(dāng)患者皮膚到肝臟被膜的距離(SCD)<25 mm 時使用M 探頭,當(dāng)SCD≥25 mm 時使用XL 探頭。使用XL 探頭可測量更深處的波傳播,克服NAFLD 患者因肥胖而導(dǎo)致更大胸壁深度的影響。XL 探頭的使用提高了NAFLD 超重患者纖維掃描成功率[7-8]。LEE D H等[9]的一項前瞻性單中心研究發(fā)現(xiàn),基于振動控制瞬態(tài)彈性成像-肝臟硬度測量(Vibration-controlled transient elastography-liver stiffness measurements,VCTE-LSM)診斷NAFLD 患者顯著肝纖維化(≥F2)、進展期肝纖維化(≥F3)和肝硬化(F4)時的ROC曲線下 面 積(Area under curve,AUC)分 別 為0.82(95%CI:0.78~0.85)、0.92(95%CI:0.89~0.94)和0.95(95%CI:0.93~0.97),最佳臨界值為6.7 kPa(≥F2)、8.3 kPa(≥F3)和9.8 kPa(F4)。另一研究[10]發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果,VCTE-LSM 診斷F2、F3 和F4 的AUC 分別為0.85、0.94 和0.96。CASSINOTTO C 等[11]研究發(fā)現(xiàn),肝纖維化-4 指數(shù)(Fibrosis-4,FIB-4)、振動控制瞬時彈性成像(Vibration-controlled transient elastography,VCTE)和二維超聲剪切波彈性成像(Two-dimensional shear-wave elastography with SuperSonic Imagine,2D-SWE-SSI)診斷NAFLD 患者進展期肝纖維化的AUC 分別為0.74、0.82 和0.88,使用相同的臨界值,F(xiàn)IB-4聯(lián)合2D-SWE-SSI與FIB-4聯(lián)合VCTE的診斷性能可比,F(xiàn)IB-4聯(lián)合2D-SWE-SSI聯(lián)合VCTE 的三步策略顯著減少了肝活檢的需求。BOURSIER J 等[12]研究發(fā)現(xiàn),與肝活檢相比,瞬時彈性成像提供了相似的預(yù)后準(zhǔn)確性,F(xiàn)IB-4 和瞬時彈性成像可對NAFLD患者發(fā)生肝臟相關(guān)并發(fā)癥(包括肝癌)風(fēng)險進行分層。同時有研究[9]發(fā)現(xiàn),在各種無創(chuàng)診斷組合中,順序使用年齡調(diào)整的FIB-4 和LSM組合在診斷肝纖維化程度方面的不確定性最?。?.3%),準(zhǔn)確度最高(81%),進一步表明年齡調(diào)整的FIB-4 聯(lián)合VCTE 可能代替肝活檢診斷NAFLD 中的進展期肝纖維化及評估肝纖維化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。SIDDIQUI M S 等[13]一項多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn),VCTE-LSM 診斷NAFLD 進展期肝纖維化患者AUC 為0.83(95%CI:0.79~0.87)、肝硬化患者AUC 為0.93(95%CI:0.90~0.97),固定靈敏度為90%,排除進展期纖維化時,LSM 6.5 kPa 陰性預(yù)測值為0.91,排除肝硬化時,LSM 12.1 kPa 陰性預(yù)測值為0.99;固定特異度為90%,診斷進展期肝纖維化陽性預(yù)測值為0.71,肝硬化陽性預(yù)測值為0.41,表明VCTE 可區(qū)分早期和進展期肝纖維化,VCTE 對于NAFLD患者進展期肝纖維化的診斷效能良好,善于排除進展期肝纖維化及肝硬化,可很好預(yù)測包括肝癌在內(nèi)的肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,對比肝活檢具有簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)等優(yōu)點。VCTE的局限性:⑴LSM的混雜因素包括肥胖、腰圍、肋間隙大小、肝臟炎癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素水平、腹水、酗酒、心力衰竭、門靜脈血栓以及操作者熟練度等。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)會影響慢性乙肝患者LSM 值,而在WONG V W 等[14]研究中,ALT 升高不會影響NAFLD 患者的LSM。有研究[15]發(fā)現(xiàn),炎癥活動顯著影響NAFLD 中TE 的LSM,但不影響2D-SWE 的LSM,表明使用2D-SWE 評估轉(zhuǎn)氨酶升高的NAFLD 患者肝纖維化程度可能有一定的優(yōu)勢。⑵運用TE 排除進展期肝纖維化及診斷肝硬化的診斷效能高,可減少肝穿刺活檢需要,能幫助臨床醫(yī)師確定需長期隨訪肝硬化的患者,但目前尚無診斷NAFLAD 肝纖維化各個分期一致的最佳臨界值,需更多以肝活檢為對照的大樣本、多中心的臨床試驗進一步確定。

1.2 MRE近年來肝臟MRE 越來越多地用于評估肝纖維化,MRE 可將肝臟形態(tài)、肝纖維化的程度與門靜脈高壓的間接體征相結(jié)合評估肝纖維化及肝硬化。MRE 在評估肝纖維化方面比TE 具有更高的診斷準(zhǔn)確性[16]。PARKC C 等[17]進行了一項以肝活檢為對照比較104 例NAFLAD 患 者TE 和MRE 診斷效能的橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)MRE診斷肝纖維化AUC為0.82(95%CI:0.74~0.91),顯著高于TE[0.67(95%CI:0.56~0.78)]。MRE 診斷2 期、3 期、4 期纖維化AUC 值分別為0.89(95%CI:0.83~0.96)、0.87(95%CI:0.78~0.96)和0.87(95%CI:0.71~1.00),TE 分別為0.86(95%CI:0.77~0.95)、0.80(95%CI:0.67~0.93)和0.69(95%CI:0.45~0.94)。TANG A等[18]研究發(fā)現(xiàn),中心1 分析師、中心2 分析師和自動分析區(qū)分纖維化0 與≥1 時AUC 分別為0.834、0.833和0.847,區(qū)分纖維化≤2與≥3時AUC 分別為0.939、0.947和0.940,表明不同中心手動測量及自動分析得到的MRE-LSM 可重復(fù)性高,且區(qū)分成人NAFLD肝纖維化分期的診斷準(zhǔn)確性高,但該研究缺乏肝纖維化2 期及4 期樣本。有研究[19]表明,MRE 是預(yù)測肝硬化未來發(fā)展的重要指標(biāo),可以指導(dǎo)無創(chuàng)監(jiān)測的時間,預(yù)測失代償或死亡。一項薈萃分析[20]顯示,MRE 診斷進展期肝纖維化AUC 值為0.96,與上述研究結(jié)果一致,表明MRE 對NAFLD 患者肝纖維化分期的診斷尤其是進展期纖維化診斷效能高。MRE 優(yōu)點是與血清學(xué)及TE 相比不受年齡、腹水、肥胖、抽樣誤差、肝炎炎癥活動程度和操作者的影響。局限性:⑴門靜脈壓力、膽道梗阻和肝內(nèi)鐵沉積對肝硬度值影響;⑵費用高昂,技術(shù)要求高,檢查耗時長,尚未明確診斷各肝纖維化分期彈性值的最佳臨界值,在臨床實踐中開展困難。

2 肝纖維化的血清學(xué)診斷

2.1 直接血清標(biāo)志物直接血清標(biāo)志物是反映細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)沉積與降解的血清學(xué)指標(biāo),包括透明質(zhì)酸(Hyaluronan,HA)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(Procollagen Ⅲ amino terminal propetide,PⅢNP)、血清層粘連蛋白(Laminin)、基質(zhì)金屬蛋白酶類(Prognostic significance of matrix metalloproteinases, MMPs)及其組織抑制物(Tissue inhibitors of matrix metalloprotemases,TIMP) 。SUZUKI A 等[21]發(fā)現(xiàn),血清透明質(zhì)酸診斷NAFLD 患者肝纖維化(各階段)、≥中度纖維化、≥重度纖維化、肝硬化AUC 分別為0.67、0.87、0.89、0.92,血清透明質(zhì)酸以臨界值46.1 μg·L-1診斷嚴(yán)重纖維化,敏感度為85%,特異度為80%,表明肝纖維化越嚴(yán)重其診斷效能越高。但單用一個血清標(biāo)志物其敏感度及特異度較低[22]。PⅢNP 水平與NAFLD 患者纖維化程度相關(guān)性尚不明確,可聯(lián)合其他標(biāo)志物使用[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn),層粘連蛋白值>282 ng·mL-1對肝纖維化具有最好的診斷性能,準(zhǔn)確率為87%。也有研究[25-26]發(fā)現(xiàn),TIMP1、TIMP2 的診斷準(zhǔn)確性較高。直接血清標(biāo)志物對于NAFLD 患者纖維化診斷準(zhǔn)確性較高,但其價格昂貴,在臨床中應(yīng)用受限。

2.2 間接血清標(biāo)志物臨床上常用血生化指標(biāo)組合而成的模型。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶/血小板比率指數(shù)(Aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)和FIB-4,分別是針對丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)、丙型肝炎病毒/人類免疫缺陷病毒(Hepatitis C virus/Human immunodeficiency virus,HCV/HIV)合并感染患者開發(fā)的。價格便宜,操作簡單,可中等準(zhǔn)確度識別丙型肝炎相關(guān)纖維化,尤其是進展期肝纖維化,但其診斷NAFLD 患者纖維化的 準(zhǔn) 確 性 較 差[27]。FIB-4 和NAFLD 纖 維 化 評 分(NAFLD fibrosis score,NFS)被建議作為簡單、低成本的一線篩查方法[28],但使用FIB-4 和NFS 作為一線篩查工具需注意其假陰性和假陽性。XIAO G Q等[20]的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),F(xiàn)IB-4 和NAFLD 評分診斷NAFLD 患者進展期肝纖維化AUC 值均為0.84。這與開發(fā)這個標(biāo)志物的研究[29]結(jié)果相似。FIB-4 閾值為2.67 和3.25 時,診斷進展期肝纖維化合并的敏感度為26.6% 和31.8%、特異度為96.5% 和96.0%,F(xiàn)IB-4 敏感度低。當(dāng)NFS 臨界值為-1.455時,合并的敏感度和特異度為0.72 和0.70。SIDDIQUI M S 等[30]對兩項大型研究數(shù)據(jù)進行分析,在橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)IB-4 和NFS在診斷進展期肝纖維化方面優(yōu)于APRI,F(xiàn)IB-4 的C 統(tǒng)計量為0.80,NFS 的C 統(tǒng)計量為0.78;在縱向研究中,對216 例非進展期肝纖維化患者中位隨訪2.6 年后有35 例發(fā)展為進展期纖維化,提示APRI、FIB-4和NFS的變化與纖維化的變化顯著相關(guān),表明FIB-4、APRI 和NFS可以診斷NAFLD 患者進展期肝纖維化以及評估纖維化進展。但BALKHED W 等[31]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)IB-4、NFS、APRI 的變化與NAFLD的疾病進展僅有微弱的相關(guān)性,不支持重復(fù)測量這些NITs監(jiān)測NAFLD的發(fā)展進程。在EASL 臨床實踐指南[32]中建議對早期NAFLD 患 者 每3 年 重 復(fù) 測 量1 次NITs,對 晚 期NAFLD患者每年重復(fù)測量1次NITs。間接標(biāo)志物同樣具有局限性:⑴準(zhǔn)確性較其他無創(chuàng)診斷方法差。⑵易受多種因素影響,比如炎癥、膽汁淤積、年齡等。MCPHERSON S 等[33]研究發(fā)現(xiàn),使用AST/ALT、NFS及FIB-4 評分診斷年齡≤35 歲NAFLD 患者是否為進展期纖維化的診斷效能低(AUC 分別為0.52、0.52和0.60),年齡>35 歲時,NFS 和FIB-4 評分準(zhǔn)確度相似,當(dāng)患者年齡≥65 歲時,NFS 和FIB-4 評分診斷的特異性差,假陽性高,需根據(jù)年齡確定新的截斷值。

2.3 新型肝纖維化血清標(biāo)志物近年來凝血酶敏感蛋白2(Thrombospondin 2,TSP2)作為新型肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物成為研究熱點之一,血清TSP2水平與進展期纖維化(F≥3)的存在和發(fā)展相關(guān),且可能是NAFLD 患者肝纖維化進展?jié)撛谟杏玫念A(yù)后生物標(biāo)志物[34]。血清基質(zhì)金屬蛋白酶7(Serum matrix metalloproteinase 7,MMP7)由肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和庫普弗細(xì)胞表達(dá),而MMP7 表達(dá)增加與肝硬化相關(guān),但其特異性差,與肺纖維化也相關(guān)。研究表明,血清MMP7 水平與NAFLD 患者顯著纖維化獨立相關(guān)[35],但該研究沒有以肝活檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),而是以彈性成像的硬度值作為參考標(biāo)準(zhǔn)。許多基因多態(tài)性與NAFLD 發(fā)生及其嚴(yán)重性相關(guān),miR-122 診斷纖維化的AUC 為0.61,特別是甲基化DNA 可為發(fā)現(xiàn)肝纖維化的生物標(biāo)志物開辟新的途徑[5]。有研究[36]表明,脂質(zhì)組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和腸道微生物組譜以及microRNA 是未來評估纖維化的重要方法,有待進一步研究。

3 無創(chuàng)診斷模型

單一血清學(xué)標(biāo)志物評估肝纖維化程度診斷效能較低,準(zhǔn)確度不高,單一影像學(xué)彈性成像技術(shù)易受混雜因素影響。因此有研究人員將多種指標(biāo)聯(lián)合起來形成診斷模型,對其診斷效能、靈敏度、特異度等進行評價。最近研究的模型有增強肝纖維化評分(Enhanced liver fibrosis,ELF)、磁共振彈性成像(MRE)和Fibrosis-4(FIB-4)的組合(Magnetic resonance elastography plus FIB-4,MEFIB)、振動控制瞬態(tài)彈性成像-肝臟硬度測量及控制衰減參數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase,AST)組合(FibroScan-AST,F(xiàn)AST)。

3.1 ELFELF 由纖維形成與溶解相關(guān)的3 個直接標(biāo)志物(Ⅲ型前膠原氨基端肽、透明質(zhì)酸和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1)組成,纖維化分期與ELF評分顯著相關(guān)(r=0.483,P<0.001)。一項前瞻性試驗[37]發(fā)現(xiàn),ELF≥9.8時診斷NAFLD 進展期肝纖維化具有良好的敏感度(86.7%;95%CI:0.69~1.04)和高特異度(92.5%;95%CI:0.86~0.99),陽性預(yù)測值為72%,陰性預(yù)測值為97%。有研究[38]發(fā)現(xiàn),以肝活檢為對照,ELF 診斷NAFLD 進展期肝纖維化AUC為0.81(95%CI:0.77~0.85),ELF≥7.2 分且FIB-4≥0.74 時,排除進展期肝纖維化陰性預(yù)測值為95.1%(95%CI:91.8%~98.4%),靈敏度為92.5%(95%CI:87.4%~97.5%),可排除NAFLD 進展期纖維化。當(dāng)ELF≥9.8 分且FIB-4≥2.9 時診斷進展期肝纖維化陽性預(yù)測值為95.0%(95%CI:85.5%~100%),特異度為99.7%(95%CI:99.1%~100%),可 用 于 診 斷NAFLD進展期肝纖維化。

3.2 MEFIB、FASTINADA K 等[39]評估MEFIB(MRE≥3.3 kPa 且FIB-4≥2.1)診斷NAFLD 患者顯著肝纖維化(≥F2)的準(zhǔn)確性發(fā)現(xiàn),MEFIB的AUC為0.84,高于各單項指標(biāo)(MRE≥3.3 kPa:0.76,F(xiàn)IB-4≥2.1:0.77)。TAMAKI N 等[40]在一項前瞻性隊列研究中比較MEFIB 和FAST 診斷顯著纖維化的準(zhǔn)確度發(fā)現(xiàn),在其中一隊列中,MEFIB 診斷顯著肝纖維化NAFLD 患者AUC 為0.860,顯著高于FAST(0.757)(P=0.005);在另一個研究隊列發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果(MEFIB AUC:0.899 vs FAST AUC:0.724;P<0.001)。診斷顯著纖維化時以MRE≥3.3 kPa 且FIB-4≥1.6 為臨界值,MEFIB 陽性預(yù)測值為91.2%~96.0%,當(dāng)FAST≥0.67 為臨界值時,F(xiàn)AST 陽性預(yù)測值為74.2%~89.2%。排除顯著纖維化時,以MRE<3.3 kPa 且FIB-4<1.6 為臨界值,MEFIB 陰性預(yù)測值為85.6%~92.8%,以FAST≤0.35 為臨界值時,F(xiàn)AST 陰性預(yù)測值為57.8%~88.3%。研究表明,MEFIB診斷或排除NAFLD顯著肝纖維化與FAST相比準(zhǔn)確度更高[40]。

3.3 其他組合MóZES F E 等[41]評估無創(chuàng)性試驗對NAFLD患者進展期肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性,納入37項原始研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn),LSM-VCTE、FIB-4及NFS 診斷NAFLD 患者進展期肝纖維化的AUC 分別為0.85、0.76 及0.73。按順序以FIB-4 臨界值(<1.3;≥2.67)及以LSM-VCTE 臨界值(<8.0 kPa;≥10.0 kPa)的組合診斷或排除進展期肝纖維化(F3~4)的敏感度為66%(95%CI:63~68),特異度為86%(95%CI:84~87),其中33%需活檢。而按順序以FIB-4 臨界值(<1.3;≥3.48)和LSM-VCTE 臨界值(<8.0 kPa;≥20.0 kPa)排除進展期肝纖維化或診斷肝硬化的敏感度為38%(95%CI:37~39),特異度為90%(95%CI:89~91),其中19%需活檢。說明順序使用FIB-4及VCTE-LSM 聯(lián)合診斷NAFLD 患者進展期肝纖維化可減少肝臟活檢的需求,最佳臨界值尚需更多研究驗證。也有研究[11]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)IB-4、VCTE 及2D-SWE 組合的診斷模型也顯著減少肝活檢的需求。

4 小結(jié)與展望

非酒精性脂肪性肝病在全球的患病率逐年升高,部分患者可進展至終末期肝病。肝纖維化是NAFLD 患者肝臟相關(guān)不良預(yù)后的重要危險因素。早期診斷或排除顯著肝纖維化、進展期肝纖維化及肝硬化,對改善患者預(yù)后有重要意義。肝穿刺活檢仍是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn),目前有經(jīng)皮肝穿刺及經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝穿刺,是有創(chuàng)性操作,患者接受度低,因此,尋找無創(chuàng)、簡單、可靠、重復(fù)性及準(zhǔn)確度高的方法評估NAFLD纖維化分期至關(guān)重要。目前,已研究開發(fā)出多種無創(chuàng)評估肝纖維化的方法,有的已在臨床上廣泛使用,包括常規(guī)生化指標(biāo)、血清標(biāo)志物、彈性成像技術(shù)以及幾種生化指標(biāo)聯(lián)合或血清標(biāo)志物聯(lián)合彈性硬度值形成診斷模型等。各種無創(chuàng)診斷方法有其優(yōu)勢及局限性,單一血清學(xué)指標(biāo)診斷肝纖維化的作用有限,特異度和敏感度低,但因簡單、可重復(fù)特點可作為肝纖維化的初篩。超聲彈性成像隨肝纖維程度越高診斷效能越高,尤其應(yīng)用于進展期肝纖維化的篩查,但其混雜因素多,目前尚無診斷或排除各纖維化分期可靠的最佳臨界值。磁共振彈性成像診斷肝纖維化準(zhǔn)確度高,診斷性能好,被認(rèn)為是一種“影像觸診”,但費用貴,檢查耗時,臨床普及困難。無創(chuàng)診斷模型建立及驗證是近年來的熱點之一,研究開發(fā)了多種纖維化診斷評分,減少肝活檢需求,目前尚處于研究階段,應(yīng)用不廣泛。目前任何一個無創(chuàng)診斷肝纖維化的方法都存在局限性,如何通過無創(chuàng)診斷篩選出需要肝活檢的患者仍需進一步研究。通過無創(chuàng)診斷方法預(yù)測肝癌發(fā)生風(fēng)險、評估肝纖維化逆轉(zhuǎn)可能是未來研究的熱點。

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