翁婉軒 高陸 綜述 任明強(qiáng) 審校

彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是全球最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，約占所有病例的30%～40%[1]。DLBCL 發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，診斷時(shí)的中位年齡為66 歲，約30%的患者年齡超過75 歲[2]。大部分DLBCL 患者采用R-CHOP 方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）可以達(dá)到完全緩解，但衰老通常伴隨著治療有效率下降、藥物不良反應(yīng)增加、預(yù)后不良基因表達(dá)等，部分老年患者不可耐受標(biāo)準(zhǔn)化療方案，療效較差，因此該治療方案尚存爭論。目前，國內(nèi)外已探索出多種治療方案，本文將對老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 老年綜合評估

老年綜合評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）代表了預(yù)后和承受癌癥治療的能力，用于指導(dǎo)個(gè)體化治療[3]，其包含的領(lǐng)域有功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知、社會(huì)心理狀況、營養(yǎng)和老年綜合征評估等。國內(nèi)有研究根據(jù)CGA 標(biāo)準(zhǔn)將老年DLBCL 分為適合組、不適合組及脆弱組，采用不同強(qiáng)度的R-CHOP 方案，適合組緩解率及生存率均優(yōu)于另外兩組，適合組中標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度與減弱強(qiáng)度下的總生存（overall survival，OS）率無明顯差異，但優(yōu)于減弱強(qiáng)度的趨勢明顯[4]。因此，CGA 能幫助判斷老年患者是否可以選擇標(biāo)準(zhǔn)方案及是否需要減量用藥。一項(xiàng)前瞻性研究評估了老年DLBCL 化療不良反應(yīng)與CGA 的關(guān)系，其中日常生活活動(dòng)或認(rèn)知受損與3～4 級血液學(xué)毒性有關(guān)，合并癥與3～4 級非血液學(xué)毒性有關(guān)[5]。因此，CGA 可以預(yù)測化療不良反應(yīng)，有利于盡早地對其實(shí)施干預(yù)。實(shí)際上CGA 內(nèi)容復(fù)雜、耗時(shí)長，且尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在臨床中難以普及，但當(dāng)面臨方案選擇難題及用藥強(qiáng)度難以把握時(shí)，CGA 具有指導(dǎo)意義。

2 一線治療

2.1 含蒽環(huán)類藥物方案

R-CHOP 方案作為DLBCL 的傳統(tǒng)化療方案，與R-CHOP21（每21 天給予R-CHOP 治療1 次）方案相比，R-CHOP14（每14 天給予R-CHOP 治療1 次）未能改善預(yù)后并毒性相似[6-7]，R-CHOP21 方案目前仍是老年患者的主要一線治療選擇，但約40% 的DLBCL 患者對治療無反應(yīng)或復(fù)發(fā)，其中高齡、有合并癥、體能狀態(tài)下降、非生發(fā)中心B 細(xì)胞樣（non-germinal center B-cell like，non-GCB）型、雙表達(dá)、二或三打擊淋巴瘤等與不良預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究中年齡≥80 歲DLBCL 患者使用R-CHOP 與R-miniCHOP（劑量降為標(biāo)準(zhǔn)劑量的50.0%～33.3%）方案的3 年OS 率均為54%[8]。另一項(xiàng)研究中R-miniCHOP 組在第1個(gè)化療周期后出現(xiàn)與化療相關(guān)的住院次數(shù)明顯減少[9]。因此，R-miniCHOP 方案是80 歲以上DLBCL 的合理選擇。一項(xiàng)薈萃分析表明，R-CDOP（RCHOP 中多柔比星被聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星替換）方案療效并不低于R-CHOP 方案，且其所致心血管不良事件發(fā)生率低于R-CHOP 方案[10]。對于有高血壓或心臟病的老年DLBCL，Li 等[11]比較R-CDOP 與RCdOP 方案，兩組中聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星用量分別為30～45 mg/m2與20～30 mg/m2，R-CDOP 組有顯著的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）優(yōu)勢（P=0.043），兩組心臟毒性及其他不良事件發(fā)生率無顯著差異。可見合并心血管疾病的老年DLBCL 可以選擇足量的R-CDOP 方案。對于雙表達(dá)DLBCL，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星+利妥昔單抗）方案的2 年P(guān)FS 率和OS 率分別為74%和84%，同時(shí)伴雙或三打擊淋巴瘤患者的2 年P(guān)FS 率和OS 率分別為63%和66%，伴TP53 突變患者的2 年P(guān)FS 率和OS 率分別為58%和62%，年齡>60 歲不影響預(yù)后，研究中1 例患者死于肺炎，其他不良事件均可控[12]。有研究采用DA-EPOCH-R 方案用于老年DLBCL，3 年P(guān)FS 率和OS 率分別為53%和58%，但體力狀況評分3～4 分的患者預(yù)后較差[13]。因此，雙表達(dá)伴或不伴單打擊DLBCL，且無TP53 突變的老年患者可以選擇DA-EPOCH-R 方案，但一般體能狀態(tài)差的患者，應(yīng)用減量的強(qiáng)化治療。

2.2 替代方案

蒽環(huán)類藥物有劑量依賴性心臟毒性，老年患者合并心臟病，伴心功能受損，既往接受過蒽環(huán)類藥物治療，不推薦使用蒽環(huán)類藥物。一項(xiàng)采用R-GCVP 方案（利妥昔單抗+吉西他濱+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）的Ⅱ期試驗(yàn)[14]，納入62 例左室射血分?jǐn)?shù)≤50%或有心臟危險(xiǎn)因素（高血壓、缺血性心臟病、糖尿病）的DLBCL，年齡>60 歲患者占93.5%，總緩解率（overall response rate，ORR）為61.3%，2 年P(guān)FS 率和OS 率分別為49.8%和55.8%，≥3 級心臟不良事件發(fā)生率為16.4%。因此，心功能不全或存在心臟危險(xiǎn)因素的老年DLBCL，RGCVP 方案是有效并可以耐受的。對于初診DLBCL，一項(xiàng)回顧性研究中，年齡>60 歲患者占90%以上，RCEOP（R-CHOP 中多柔比星被依托泊苷替換）與RCHOP 方案的ORR 分別為77%和63%，4 年P(guān)FS 分別為32%和52%，4 年OS 分別為39%和59%，因治療導(dǎo)致的死亡比例分別為27% 和18%[15]。因此，RCEOP 方案可以是有蒽環(huán)類藥物禁忌證患者的一線選擇，但預(yù)后不佳。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)（NCT02767674）對比R-GemOX 方案（利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑）與R-miniCHOP方案作為年齡>80 歲DLBCL 患者的一線治療。

3 二線治療

老年復(fù)發(fā)/難治性DLBCL 患者的預(yù)后較差，中位OS（median OS，mOS）約為6 個(gè)月[16]。一項(xiàng)Ⅱ期研究納入33 例68～87 歲復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，劑量調(diào)整的R-GDP 方案（利妥昔單抗+吉西他濱＋地塞米松+順鉑）治療的ORR 和完全緩解率（complete response rate，CRR）分別為82.8% 和58.6%，2 年P(guān)FS率和OS 率分別為46.8%和63.2%，4 級中性粒細(xì)胞減少癥及血小板減少癥發(fā)生率分別為63.6%和57.6%[17]。可見劑量調(diào)整的R-GDP 方案在老年DLBCL 中是有效的，但其血液學(xué)毒性發(fā)生率高，應(yīng)及時(shí)對其干預(yù)。一項(xiàng)R-GemOX 方案的回顧性研究，納入196 例復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，年齡>65 歲患者占83%，ORR 和CRR 分別為38% 和33%，2 年P(guān)FS 率和2年OS 率分別為18%和32%；31%的患者發(fā)生3～4級不良事件，主要是血液學(xué)毒性，未發(fā)生≥3 級腎毒性事件[18]?？梢奟-GemOX 方案具有良好的耐受性，對有合并癥的老年患者是有利的，但療效欠佳。一項(xiàng)RIE 方案（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷）的Ⅱ期試驗(yàn)[19]，納入30 例年齡>60 歲復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，ORR 和CRR 分別為76% 和55%，中位PFS（median PFS，mPFS）和mOS 分別為23 個(gè)月和24 個(gè)月。可見R-IE 方案對老年DLBCL 患者具有較好的療效。

4 新藥方案

4.1 來那度胺

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在初診DLBCL 中對比RCHOP+來那度胺（R2-CHOP）方案與R-CHOP 方案，研究患者中位年齡為66 歲，ORR 分別為97%和92%，CRR 分別為73% 和68%，3 年OS 率分別為83%和75%，3 年P(guān)FS 率分別為73%和62%；常見不良反應(yīng)為貧血（29%vs.20%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（25%vs.14%）、血小板減少（34%vs.13%）[20]?？梢奟2-CHOP 方案作為一線治療可提高緩解率及改善生存。有研究比較了R2-CHOP 與R-CHOP 方案作為MYC 重排陽性DLBCL 的一線治療，兩組患者的中位年齡分別為63 歲和70 歲，研究發(fā)現(xiàn)R2-CHOP組的生存率較高[21]。因此，老年MYC 重排陽性DLBCL 可以選擇R2-CHOP 方案。另外，有研究表明在RCHOP 治療獲得緩解后使用來那度胺維持24 個(gè)月顯著延長60～80 歲患者的PFS[22]。

4.2 抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）

4.2.1 Polatuzumab vedotin（Pola）Pola 是一種抗泛B 細(xì)胞標(biāo)志物CD79b 的抗體-藥物偶聯(lián)物。一項(xiàng)Ⅲ期POLARIX 試驗(yàn)對比了pola-R-CHP（R-CHOP 中長春新堿被pola 替換）與R-CHOP 方案治療初診中或高危DLBCL，兩組中年齡>60 歲患者分別占68.2%和70.2%，ORR 分別為85.5%和83.8%，CRR 分別為78%和74%，2 年P(guān)FS 率分別為76.7%和70.2%，2 年OS 率分別為88.7%和88.6%，最常見3～4 級不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（28.3%vs.30.8%），在60 歲以上患者中也觀察到pola-R-CHP 方案具有顯著的PFS 獲益[23]。由此可見，與R-CHOP 方案相比，pola-R-CHP方案改善了老年中或高危DLBCL 的PFS 率，但緩解率、OS 率無明顯差異，選擇pola-R-CHP 方案更優(yōu)，但在實(shí)際選擇方案時(shí)還需考慮醫(yī)療費(fèi)用問題。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)對比了Pola-BR（Pola+苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）與BR 方案（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，兩組患者中位年齡分別為67 歲和71 歲，pola-BR 組治療完成率更高（46.2%vs.23.1%），客觀緩解率分別為45.0% 和17.5%，CRR 分別為40.0%和17.5%，mOS 分別為12.4 個(gè)月和4.7 個(gè)月，pola-BR組3～4 級不良反應(yīng)發(fā)生率更高，但兩組輸血率相似[24]。pola-BR 方案較BR 方案帶來更高的疾病緩解率及生存效益，且耐受性更好。

4.2.2 Loncastuximab tesirine（Lonca）Lonca 是一種靶向CD19 的抗體-藥物偶聯(lián)物。一項(xiàng)Lonca 的Ⅱ期LOTIS-2 研究，納入145 例經(jīng)過至少二線治療的復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，中位年齡為66 歲，ORR 和CRR分別為48.3% 和24.1%，無與Lonca 相關(guān)的死亡，在年齡≥65 歲患者中未觀察到治療不良反應(yīng)增加[25]。LOTIS-2 的后期隨訪研究觀察到完全緩解的患者2年P(guān)FS 率為72.5%[26]。因此，經(jīng)歷至少二線治療失敗的老年DLBCL 可能通過Lonca 單藥治療延長生存時(shí)間。

4.3 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，澤布替尼聯(lián)合挽救性化療對有CD79B 和MYD88L265P 突變的復(fù)發(fā)/難治性DLBCL 是有效的，不良反應(yīng)可控[27]。對于non-GCB型DLBCL，一項(xiàng)Ⅲ期PHOENIX 試驗(yàn)對比了伊布替尼聯(lián)合R-CHOP 與R-CHOP 方案，伊布替尼+RCHOP 方案改善了年齡<60 歲患者的無事件生存（event-free survival，EFS）率和OS 率，但未改善年齡≥60 歲患者的生存期，可能是聯(lián)合用藥致毒性增加，老年患者難以耐受[28]。布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（Bruton tyrosine kinase inhibitor，BTKi）單藥治療效果不佳，臨床上可以基于免疫表型和基因檢測后，選擇性用于non-GCB 型、有CD79B/MYD88 突變DLBCL 的聯(lián)合用藥，但老年患者應(yīng)注意毒性。

4.4 Tafasitamab+來那度胺

Tafasitamab 是一種抗CD19 的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)tafasitamab 聯(lián)合來那度胺的Ⅱ期L-MIND研究[29]，納入81 例62～76 歲接受過1～3 種治療方案（其中至少1 次使用過CD20 單抗）的復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，客觀緩解率與CRR 分別為60%和43%。LMIND 研究的后期隨訪[30]觀察到mOS 和mPFS 分別為33.5 個(gè)月和11.6 個(gè)月?？梢妕afasitamab 聯(lián)合來那度胺方案對接受過CD20 單抗治療失敗的老年DLBCL 是有效的并明顯延長患者的OS。

4.5 利妥昔單抗+來那度胺+BTKi

一項(xiàng)回顧性研究中17 例老年non-GCB 型DLBCL 接受利妥昔單抗+來那度胺+BTKi（SMART）方案治療，結(jié)果顯示ORR 和CRR 分別為87.5%和62.5%，1 年P(guān)FS 率為81%，常見3～4 級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少25.8%[31]。一項(xiàng)Ⅱ期研究納入30 例年齡≥75 歲初診DLBCL，60%的患者完成了6 周期伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗治療，CRR 和ORR 分別為56.7%和66.7%，2 年的PFS 和2 年OS 分別為53.3%和66.7%[32]。因此利妥昔單抗+來那度胺+BTKi 方案可以作為老年non-GCB 型DLBCL 的有效一線治療選擇。

4.6 雙特異性抗體

Mosunetuzumab（Mosun）是全人源IgG1 型靶向CD20 和CD3 的雙特異性抗體。一項(xiàng)臨床研究（NCT03677154）的后期隨訪結(jié)果提示Mosun 單藥治療54 例65～100 歲初治DLBCL，ORR 和CRR 分別為56%和43%，1 年P(guān)FS 為39%，26%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）均為低級別。對于復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，一項(xiàng)GO40 516 研究（NCT03671018）探索了Mosun+Pola（M-Pola）方案，研究中年齡≥65 歲患者組與年齡<65 歲患者組的ORR 分別為72% 和54%，CRR 分別為56%和38%，3～4 級不良事件發(fā)生率分別為39%和58%，所有CRS 均為低級別（17%vs.21%）[33]?？梢姡琈osun在老年DLBCL 中是具有明顯治療價(jià)值的。

4.7 嵌合抗原受體T 細(xì)胞

Axi-cel（axicabtagene ciloleucel）是一種自體抗CD19 嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法。有研究對ZUMA-7 試驗(yàn)中年齡≥65 歲復(fù)發(fā)/難治性DLBCL 進(jìn)行亞組分析，其中51 例接受axi-cel 和58 例接受標(biāo)準(zhǔn)二線治療，中位EFS 分別為21.5 個(gè)月和2.5 個(gè)月，客觀有效率分別為88%和52%，CRR 分別為75%和33%，≥3 級不良事件發(fā)生率分別為94% 和82%，axi-cel 組3～4 級CRS 發(fā)生率為8%，未發(fā)生5 級CRS[34]?？梢?，CART 可以作為老年復(fù)發(fā)/難治性DLBCL 患者的二線治療選擇。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，R-CHOP 方案治療DLBCL 具有顯著療效，但是老年患者總體預(yù)后較差。目前，已有諸多研究探索出新的治療方案，其中一些方案有較好的療效和可耐受的不良反應(yīng)?；诖耍R床醫(yī)生面對的治療選擇也更多，可以利用CGA 工具結(jié)合患者疾病病理特征進(jìn)行個(gè)體化治療，在療效與安全性之間找到平衡，選擇合適的一線及挽救治療方案以減少患者復(fù)發(fā)率并延長生存期。另外，制定最佳的治療方案和具體的用藥劑量還有待進(jìn)一步研究，未來的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可側(cè)重于將新型藥物與R-CHOP 方案聯(lián)合使用。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。