梁紅宇,劉曉玲

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院科研管理科(內(nèi)蒙古呼和浩特 010017)

過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一種由應(yīng)變原引起的以免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)為主導(dǎo)的鼻黏膜Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病?；颊叱０橛嘘嚢l(fā)性噴嚏、流涕、鼻腔瘙癢、鼻阻塞、結(jié)膜充血、水腫等臨床癥狀,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,全球已有超過5億的AR患者[1]。Katelaris等[2]調(diào)查顯示,非洲、亞太地區(qū)、澳大利亞等非西歐及北美國家人口的AR患病率在過去10年中整體呈上升趨勢。隨著我國工業(yè)的飛速發(fā)展,環(huán)境污染問題導(dǎo)致國民接觸到的過敏原及觸發(fā)因素不斷增多,AR發(fā)病率也呈上升趨勢[3]。AR是特應(yīng)性個(gè)體因吸入花粉、塵螨和動物皮屑等過敏原后(變應(yīng)原)后主要由免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。在 AR 發(fā)病過程中固有免疫細(xì)胞(如鼻黏膜上皮細(xì)胞)和適應(yīng)性免疫細(xì)胞發(fā)揮關(guān)鍵的作用。AR的病因十分復(fù)雜,其致病機(jī)制尚處于研究階段。積極探索AR相關(guān)發(fā)病機(jī)制,可為AR的防治提供可靠的理論基礎(chǔ)。近年來,已有研究表明長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)作為疾病新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。lncRNA轉(zhuǎn)錄長度超過200 nt,無蛋白編碼能力,但可參與基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng),是調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因子,并影響細(xì)胞生長發(fā)育,參與多種疾病的發(fā)生及進(jìn)展[4]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs,lncRNA)是一類不翻譯成多肽的長度長于200 nt的RNA,在基因轉(zhuǎn)錄或表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用,參與細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育和代謝等多種生物學(xué)過程。lncRNAs作為內(nèi)源性調(diào)節(jié)分子,調(diào)控關(guān)鍵基因的mRNA表達(dá)水平,參與病理信號通路,其異常表達(dá)在許多人和動物疾病的發(fā)生、發(fā)展中被發(fā)現(xiàn),在人類許多免疫疾病中起著重要作用。長鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄本1(long noncoding RNA nuclear-enriched abundant transcript 1,LncRNA NEAT1)與炎癥小體激活、促趨化因子生成等關(guān)系密切,被證實(shí)與哮喘、紅斑狼瘡等過敏性疾病相關(guān)[5-6]。而AR與哮喘具有相似的病理生理過程,推測LncRNA NEAT1可能也參與AR病理過程。本研究就LncRNA NEAT1與AR之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 AR的致病機(jī)制及治療現(xiàn)狀分析

最早的研究認(rèn)為AR屬于特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)范疇,后有學(xué)者提出,AR是一種由體外環(huán)境作用導(dǎo)致機(jī)體Th1/Th2免疫失衡所引起的鼻腔黏膜變應(yīng)性炎癥反應(yīng)[7]。AR生理機(jī)制涉及抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cells,APC)、T輔助細(xì)胞(helper T cell,Th)及眾多細(xì)胞因子,并形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),其中的具體作用機(jī)制還處于研究階段[8-9]。

AR的治療目的為維持臨床控制,即控制臨床癥狀,減少疾病對生活造成的影響。盡管AR的治療手段豐富,包括避免接觸應(yīng)變原與非特異性刺激物、藥物治療、應(yīng)變原特異性免疫治療、手術(shù)干預(yù)等,但依舊有很多AR患者治療效果不佳。積極探究AR致病機(jī)制,在提高臨床AR防治效果中具有重要意義。

2 LncRNA在過敏性鼻炎中作用

LncRNA是無蛋白質(zhì)編碼能力的RNA分子,但可參與機(jī)體多種生理過程。LncRNA在調(diào)控Th2反應(yīng)中的作用研究提示其可能在AR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)研究表明,AR鼻黏膜與非過敏性患者鼻黏膜中共有76個(gè)存在差異的lncRNAs[10]。如有學(xué)者發(fā)現(xiàn),LncRNA GAS5可通過調(diào)節(jié)miR-495促進(jìn)Th2分化,加重AR癥狀[11]。LncRNA ANRIL能促進(jìn)白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-17等炎性因子釋放,激活B細(xì)胞免疫反應(yīng),通過多種信號通路上調(diào)IgE表達(dá),促進(jìn)AR發(fā)生[12]。LncRTL1也可能通過調(diào)控基因參與AR的致病機(jī)制[13]。

關(guān)于LncRNA在AR中的作用機(jī)制,研究者通過LncRNA芯片分析顯示過敏性鼻炎患者共表達(dá)的2259個(gè)lncRNAs,其中上調(diào)1033個(gè),下調(diào)1226個(gè),此外,LncRNA-mRNA共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)包含143個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn),包括76個(gè)LncRNAs和67個(gè)mRNAs,其中117對呈正相關(guān),108對呈陰性。GO和通徑分析結(jié)果表明,LncRNAs共表達(dá)的mRNAs豐富了與AR發(fā)育相關(guān)的多種生物學(xué)過程和細(xì)胞信號通路,如正向調(diào)節(jié)IL-13分泌、FcεRI信號通路和核因子-κΒ(NF-κB)信號通路[14]。有研究表明,LncRNA及miRNA可能通過早期鼻黏膜上皮細(xì)胞損傷、T輔助細(xì)胞分化及激活、樹突狀細(xì)胞的抗原提呈、肥大細(xì)胞脫顆粒等機(jī)制參與了AR的發(fā)生及發(fā)展[15]。LncRNA還可通過與嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、纖毛細(xì)胞等相互作用,共同參與AR發(fā)病過程。此外,LncRNA還可通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中炎癥因子表達(dá)等途徑調(diào)控AR炎癥反應(yīng)[16]。綜上,多種LncRNA可通過多種途徑參與AR發(fā)生及發(fā)展。LncRNA nuclear-enrichment transcript 1 (LncRNA NEAT1)是一種常見LncRNA,參與炎癥小體活性的激活,并在炎癥相關(guān)刺激下促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生,參與多種炎癥相關(guān)疾病。有報(bào)道稱lncRNA NEAT1通過抑制mir-124介導(dǎo)的信號通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞和鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展[17]。據(jù)報(bào)道,LncRNA NEAT1是多種疾病中多種細(xì)胞因子分泌升高的潛在因素[18]。Li等研究表明lncRNA NEAT1通過與miR-124的相互作用參與哮喘加重,有可能成為提高哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的新生物標(biāo)志物[19]。也有研究表示lncRNA NEAT1與AR風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的增加有關(guān),以及增強(qiáng)的炎癥狀態(tài)[20]。然而,NEAT1介導(dǎo)AR進(jìn)展的機(jī)制仍有待確定

3 LncRNA NEAT1簡介

LncRNA NEAT1位于染色質(zhì)11上,是核副斑點(diǎn)重要的組成成分,既往研究僅發(fā)現(xiàn)NEAT1在穩(wěn)定細(xì)胞核內(nèi)mRNA,參與基因調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。但近年來,逐漸有研究發(fā)現(xiàn)NEAT1在各種腫瘤及炎性活動中也發(fā)揮功效[21]。

大量研究表示NEAT1在多種惡性腫瘤中表達(dá)異常,并可通過miRNAs調(diào)節(jié)各種惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,且與惡性腫瘤數(shù)量、腫瘤轉(zhuǎn)移、臨床分期、浸潤程度等病理參數(shù)之間存在一定的聯(lián)系[22-25]。有研究證實(shí)LncRNA NEAT1可作為競爭性內(nèi)源RNA,與miRNAs一同作用,調(diào)控癌因子表達(dá),參與惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展[26-27]。

關(guān)于NEAT1與炎性活動的關(guān)系,有研究報(bào)道在肺炎細(xì)胞模型中,NEAT1能抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并通過激活Toll樣受體4(TLR4)與NF-κΒ信號傳導(dǎo)通路,降低脂多糖誘導(dǎo)的炎癥損傷[28]。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn),敲低膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷小鼠LncRNA NEAT1水平可通過抑制TLR2/NF-κΒ信號通路改善小鼠心功能缺血癥狀,降低心肌細(xì)胞凋亡率及壞死程度,并提出LncRNA NEAT1有望成為心肌損傷的潛在靶標(biāo)。Wang等[30]研究表示,LncRNA NEAT1可通過miR-27a-3p/TAB3軸調(diào)節(jié)膿毒癥誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠腎臟炎癥反應(yīng),抑制腎臟細(xì)胞凋亡。金曌等[31]研究發(fā)現(xiàn),銀屑病患者病變皮膚組織內(nèi)LncRNA NEAT1呈高表達(dá),且其表達(dá)量與疾病活動程度、炎癥因子表達(dá)量等呈正相關(guān)。有研究表示,LncRNA NEAT1可通過形成Paraspeckle,間接參與調(diào)控炎癥反應(yīng)相關(guān)通路,誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)[32]。Li等[33]研究表示,哮喘急性發(fā)作期患者血漿中LncRNA NEAT1表達(dá)水平明顯高于哮喘緩解期,且LncRNA NEAT1含量與哮喘急性加重嚴(yán)重程度、炎性細(xì)胞因子水平呈正相關(guān),與肺通氣功能呈度相關(guān),提示其可成為哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)評估的新生物標(biāo)記物。而哮喘與AR的發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)改變等方面極為相似,推測LncRNA NEAT1也與AR之間關(guān)系密切。

4 LncRNA NEAT1與過敏性鼻炎之間的關(guān)系

目前,關(guān)于NEAT1與AR之間關(guān)系的報(bào)道并不多。在Wu等[34]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1的表達(dá)促進(jìn)了Th2細(xì)胞的激活,進(jìn)一步加劇了Th1/Th2細(xì)胞之間的失衡。Th1/Th2失衡是AR風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。Wang等[35]研究發(fā)現(xiàn),與非特應(yīng)性梗阻性打鼾患者相比,AR患者鼻甲黏膜中LncRNA NEAT1水平升高,而其靶標(biāo)miR-21、miR-124、miR-125a水平下降,且LncRNA NEAT1水平與miR-21、miR-125a呈負(fù)相關(guān),并證實(shí)LncRNA NEAT1及其靶標(biāo)(miR-21、miR-125a)與AR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、疾病嚴(yán)重程度、局部炎癥反應(yīng)之間關(guān)系密切。Wu等[36]研究表明,AR患兒外周血單核細(xì)胞中LncRNA NEAT1及其靶標(biāo)miR-125a水平異常,且LncRNA NEAT1在診斷AR中具有良好的價(jià)值。Wang等[37]研究發(fā)現(xiàn),AR患者鼻腔黏膜中NEAT1含量高于非AR患者,且NEAT1含量與患者癥狀嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān),此外,其還通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲低NEAT1可弱化外泌體導(dǎo)致的人鼻上皮細(xì)胞(HNCE)的凋亡及炎癥反應(yīng),并證實(shí)NEAT1可通過miR-13/NR511A4軸調(diào)節(jié)IL-2誘導(dǎo)的HNCE細(xì)胞功能障礙。

關(guān)于LncRNA NEAT1對AR的具體病理作用機(jī)制,有研究指出,Th1/Th2失衡是AR發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素,而LncRNA NEAT1會促進(jìn)STAT6信號通路活化,并通過該通路誘導(dǎo)Th細(xì)胞向Th1分化,導(dǎo)致Th1/Th2失衡[38]。此外,作為LncRNA NEAT1的靶標(biāo),miR-125a可調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞穩(wěn)態(tài),并通過穩(wěn)定信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)活性激活劑抑制炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答[39]。而AR患者體內(nèi)往往存在LncRNA NEAT1上升、miR-125a下降的失衡表現(xiàn),進(jìn)而促進(jìn)Th1/Th2失衡,誘導(dǎo)AR發(fā)病。

還有研究推測LncRNA NEAT1可能通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)炎癥小體產(chǎn)生及活化,增加半胱天冬酶-1介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子分泌量,啟動AR過敏性炎癥過程。LncRNA NEAT1還會減少巨噬細(xì)胞M1促炎型表達(dá),促進(jìn)M2抗炎性表達(dá),使得過敏性炎癥反應(yīng)失活,進(jìn)而參與AR發(fā)病及病情發(fā)展。AR患者LncRNA NEAT1水平與miR-21及miR-125a表達(dá)間呈負(fù)相關(guān),推測LncRNA NEAT可能通過抑制miR-21及miR-125a表達(dá),降低上呼吸道的抗炎作用,增強(qiáng)促炎性因子水平,加重IgE過敏性炎癥反應(yīng),加重AR臨床癥狀[40]。還有研究表示,LncRNA NEAT1會通過釋放組織胺削弱上皮屏障功能,促進(jìn)平滑肌收縮及黏液分泌,加重過敏癥狀[41]。但關(guān)于LncRNA NEAT1與AR病理機(jī)制之間的具體關(guān)系,還需進(jìn)行更多的試驗(yàn)與更深入的探討。

5 展望與小結(jié)

當(dāng)前研究表明AR患者存在LncRNA NEAT1上調(diào)現(xiàn)象,Lnc RNA NEAT1可能通過免疫抑制、炎癥反應(yīng)等參與AR發(fā)生,影響AR癥狀嚴(yán)重程度,有望成為AR的潛在標(biāo)志物,但其中的具體作用機(jī)制尚處于研究階段。隨著芯片技術(shù)及測序技術(shù)的不斷發(fā)展,LncRNA在AR中的價(jià)值將不斷被發(fā)掘,LncRNA NEAT1參與AR的具體作用機(jī)制也將逐漸明確。

利益相關(guān)聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:梁紅宇負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集及論文撰寫;劉曉玲負(fù)責(zé)論文閱讀修訂、論文終審,為課題前期開展提供部分科研經(jīng)費(fèi)。