劉青青，劉文賓，葉寶東

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院），浙江 杭州 310060

鐵過載是因患者造血不良過度依賴輸血或鐵利用障礙，紅細(xì)胞破裂后，鐵沉積速率超出了鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的疾病。鐵過量蓄積人體，不僅會(huì)產(chǎn)生活性氧（ROS），氧化應(yīng)激損傷臟腑組織，還會(huì)影響骨髓微環(huán)境損傷造血細(xì)胞，誘發(fā)細(xì)胞鐵死亡?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用鐵螯合劑治療鐵過載，但臨床發(fā)現(xiàn)患者服從性低，療效差，容易出現(xiàn)胃腸、肝腎等不良反應(yīng)[1]。筆者認(rèn)為鐵過載在中醫(yī)學(xué)中雖無對應(yīng)病名，但患者表現(xiàn)出的面色黧黑、肌膚甲錯(cuò)、固定刺痛或肝脾腫大等癥狀，與“血瘀證”類似；活血化瘀解毒法治療能延緩鐵過載-鐵死亡的轉(zhuǎn)化進(jìn)展。筆者從中醫(yī)“虛、瘀、毒”的角度闡述鐵過載產(chǎn)生ROS 誘發(fā)鐵死亡的病機(jī)演變，以期為中醫(yī)藥臨床治療鐵過載提供更多治療思路。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化的認(rèn)識

正常情況下，鐵以穩(wěn)定的鐵蛋白形式沉積，通過鐵調(diào)素能調(diào)節(jié)鐵的攝入輸出，游離鐵則參與不穩(wěn)定細(xì)胞鐵池（LCI）[2]。臨床血液病患者因輸血依賴或鐵利用障礙導(dǎo)致鐵負(fù)荷增加，LCI 中過量鐵進(jìn)入線粒體，通過芬頓反應(yīng)催化產(chǎn)生羥自由基，促進(jìn)多不飽和酸羥化，建立高水平的ROS 氧化應(yīng)激狀態(tài)；鐵離子又可作為強(qiáng)力催化劑刺激ROS 產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物破壞多種生物分子，產(chǎn)生細(xì)胞毒性造成鐵死亡[3-4]。

鐵死亡是一種由鐵依賴導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物堆積發(fā)生的細(xì)胞死亡。當(dāng)鐵過載發(fā)生時(shí)，鐵自噬受體通過泛素-蛋白酶體途徑降解，增加游離鐵及ROS 水平，導(dǎo)致線粒體DNA 應(yīng)激和損傷，當(dāng)DNA 氧化增加會(huì)引起自噬性鐵死亡[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)接受輻射后的小鼠會(huì)出現(xiàn)骨髓鐵蓄積，減少小鼠骨髓粒-巨噬造血祖細(xì)胞量，發(fā)生血紅蛋白性鐵蓄積的鐵死亡，導(dǎo)致外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞下降[7]。在對再生障礙性貧血（AA）患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，隨著鐵死亡代謝指標(biāo)環(huán)氧合酶（PTGS 2）mRNA 及脂質(zhì)氧化物水平的升高，造血細(xì)胞及骨髓衰竭損傷越發(fā)嚴(yán)重，而使用鐵螯合物可阻止鐵離子將電子提供給氧形成ROS，從而抑制鐵死亡[8-9]。與正常小鼠相比，鐵過載組小鼠體內(nèi)高水平ROS 改變了造血微環(huán)境，能夠通過降低促紅細(xì)胞生成素和血小板生成素的表達(dá)來阻礙造血細(xì)胞植入，且降低移植后的骨髓B/T 淋巴細(xì)胞系水平[10]。由此可見，鐵過載通過產(chǎn)生高水平ROS 氧化應(yīng)激后刺激相關(guān)信號通路或改變造血微環(huán)境，損傷造血細(xì)胞，而在鐵過載向鐵死亡發(fā)生的過程中，ROS通過損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)或影響微環(huán)境發(fā)揮關(guān)鍵的加速趨化作用。

2 鐵過載-鐵死亡的“虛、瘀、毒”病機(jī)演變

式中：p —所述能源子系統(tǒng)的數(shù)量；bj—所述綠色最優(yōu)運(yùn)行序列中第j個(gè)所述能源子系統(tǒng)的耗電量，1≤j ≤p；

初診，患者全身皮膚黝黑，枯瘦乏力，散在陳舊性瘀斑瘀點(diǎn)，口不知味，食后腹脹，大便干，夜間偶有腹痛，自覺無便意，舌紫暗，少苔，脈澀。檢查：鐵蛋白7 335.7 ng/mL↑。處方：黃芪40 g，仙鶴草30 g，當(dāng)歸、炒白術(shù)各20 g，生地黃、熟地黃、沙參、丹參、雞血藤、赤芍、白芍各15 g，肉蓯蓉12 g，仙茅、淫羊藿、茯苓各10 g，炙甘草6 g。每天1 劑，連續(xù)治療14 d。

3.1 “虛”與衰竭的骨髓造血功能《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“邪之所湊，其氣必虛”。鐵過載患者因原發(fā)血液疾病以致骨髓造血功能低下，又依賴輸血加重鐵利用障礙，刺激產(chǎn)生高水平ROS 后激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）和p38 MAPK 途徑，提升mTOR 水平，減弱造血干細(xì)胞連續(xù)增殖能力，損傷干細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞群衰竭，減小骨髓造血干細(xì)胞（HSC）池[15]；成熟紅細(xì)胞有鐵依賴性，鐵死亡可擾亂鐵穩(wěn)態(tài)和網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟，損傷紅細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器及DNA，加重鐵過載患者的氣虛血瘀癥狀[5]。另在骨髓間充干細(xì)胞（MSCs）中，鐵過載激活Wnt/βcatenin 信號刺激ROS 產(chǎn)生，通過p53 和p21 誘導(dǎo)加速M(fèi)SCs 凋亡，進(jìn)一步阻礙骨髓造血干細(xì)胞增殖分化，抑制細(xì)胞成熟，外周血象降低[16]。鐵過載患者的輸血依賴及鐵利用障礙互為因果，鐵沉積阻礙血流運(yùn)行，血虛又加速瘀血沉積。中醫(yī)認(rèn)為人體靠先后天互資互生，腎主骨，脾統(tǒng)血，脾腎互用，氣血得通。鐵過載患者體弱血虛，腎虧髓虛，先天之精不足，無力資助后天，使生化乏源，正氣不足，難補(bǔ)養(yǎng)先天；外邪虛入，邪氣久留臟腑組織，上下不通，氣虛日久血瘀；鐵過載患者長期處于正氣虧虛狀態(tài)，難以調(diào)整陰陽平衡，邪氣久踞，加速鐵過載-鐵死亡的轉(zhuǎn)化。

3 “虛、瘀、毒”與鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化的相關(guān)性

陸茂本就不用這么拐彎抹角，他走過來，說：“別呦呦，你看你，頭上都冒汗了，來，我來耕幾行。”說著，那手就向犁把伸去。

3.2 “瘀”與血栓斑塊的高聚集鐵過載刺激產(chǎn)生高水平ROS 會(huì)破壞紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使分解殘留物堆積于血管，并加強(qiáng)巨噬細(xì)胞糖酵解，通過聚積形成氧化低密度脂蛋白加速血栓和斑塊形成[2，17-18]；此外，ROS氧化刺激破壞組織細(xì)胞，或產(chǎn)生過氧化物使殘缺細(xì)胞成分及相關(guān)病理產(chǎn)物堆積，導(dǎo)致鐵過載發(fā)生鐵離子依賴的脂質(zhì)氧化，促進(jìn)鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化。鐵過載患者在由虛致瘀的過程中釀生痰濕，又在瘀虛互結(jié)的基礎(chǔ)上加重代謝失常，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，使之發(fā)于皮膚則干枯甲錯(cuò)，積于脅下則妄生癥積，日久難祛，損耗陰液，是此皆歸于中醫(yī)“血瘀”范疇。鐵過載-鐵死亡由正虛發(fā)展過渡至血瘀，另因鐵相關(guān)的內(nèi)皮功能代謝障礙，促使血小板聚集加速血液高凝，增加殘留成分的黏附，加重機(jī)體瘀滯程度，因此血瘀貫穿鐵過載-鐵死亡的轉(zhuǎn)化全程，并起中心主導(dǎo)作用[19]。

晉代張湛在《養(yǎng)生要集》中指出瘀毒的特點(diǎn)是緩積驟發(fā)。瘀毒早期以痰、濁、濕、瘀為雛形在體內(nèi)聚集，初期產(chǎn)物在臟腑調(diào)節(jié)下被代謝排出，但患者本處于血瘀虛弱狀態(tài)，隨著鐵負(fù)荷增加，氣血虧虛，生化乏源，久病及腎。唐容川《血證論》：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕?！毖撊站茫⒛I先后天相資之本缺失，運(yùn)化無力；腎虛髓虧，水不涵木則血瘀積于肝下，發(fā)為痞積。此外《血證論》載：“或血積既久亦能化為痰水?！本蜓?，虛瘀可使津液氣化失常，輕者聚而為飲，重者飲停濕聚，膠著為痰，痰瘀互結(jié)，加重血液循環(huán)不暢。尤怡認(rèn)為：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?！毖鎏禎幔舴e生熱，髓虧骨枯而釀生瘀毒。在鐵過載-鐵死亡的轉(zhuǎn)化過程中，因血瘀日久新血難生，鐵作為有形之邪，沉積臟腑組織加重肝腎代謝負(fù)擔(dān)，日久難祛，蘊(yùn)結(jié)至毒，由量變到質(zhì)變，最后出現(xiàn)虛瘀毒共存的病理狀態(tài)，致使細(xì)胞鐵死亡發(fā)生。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言：“治病必求于本”。鐵過載會(huì)造成骨質(zhì)流失，瘀毒堆積；腎主骨，五臟六腑久病及腎。該病本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛即氣血不足，標(biāo)實(shí)為臟腑功能失調(diào)，煎血成塊，毒瘀乃成。前期當(dāng)補(bǔ)腎活血，中期予祛瘀解毒，后期瘀毒患者因鐵過載造成肝纖維化、心力衰竭或內(nèi)分泌失調(diào)等，當(dāng)解毒扶正。除三階段分而論治外，亦有津枯陰虧者，當(dāng)補(bǔ)腎滋陰，輔以祛瘀解毒，正如《讀醫(yī)隨筆》載：“血猶舟也，津液者水也?！毖a(bǔ)陰以增水行血、剔除瘀阻，從而扶助正氣祛除瘀、毒等病理產(chǎn)物。

4 鐵過載的中醫(yī)治療

明確河長的設(shè)置及職責(zé)。每條河道設(shè)置一名“河長”，并配備一名“河長助理”，其中重點(diǎn)河道的河長由區(qū)縣人民政府負(fù)責(zé)同志擔(dān)任，“河長助理”由水務(wù)或環(huán)保等部門的相關(guān)人員擔(dān)任?！昂娱L”對河道管理范圍內(nèi)的水生態(tài)環(huán)境治理和管理工作負(fù)總責(zé)，組織制定和實(shí)施水生態(tài)環(huán)境治理和管護(hù)方案，督導(dǎo)有關(guān)部門和單位切實(shí)履行職責(zé)，受理社會(huì)舉報(bào)，聽取監(jiān)督員意見，協(xié)調(diào)處理有關(guān)重大問題?！昂娱L助理”具體負(fù)責(zé)對河道水生態(tài)環(huán)境的日常監(jiān)管和巡查工作，并定期向“河長”報(bào)告情況，提出工作建議。

《景岳全書》有云：“血有虛而滯者，宜補(bǔ)之活之?！毖芯堪l(fā)現(xiàn)，使用解毒化瘀顆粒處理鐵死亡小鼠，發(fā)現(xiàn)藥物可通過抑制肝細(xì)胞的自噬信號來抑制鐵死亡蛋白的過表達(dá)[4]。對于鐵過載所致的細(xì)胞損傷，用清熱解毒藥物干預(yù)磷脂酰肌3 激酶-蛋白激酶B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路來抑制粒細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮，降低ROS 刺激以保護(hù)細(xì)胞[28]。筆者前期以補(bǔ)腎活血藥處理AA 伴鐵負(fù)荷模型小鼠后，小鼠鐵沉積及骨髓細(xì)胞凋亡減少，外周血象好轉(zhuǎn)，且化瘀解毒藥有抗血小板凝集，改善血流學(xué)異常，糾正微循環(huán)障礙等作用，還可刺激鐵調(diào)素的表達(dá)，增加骨髓微血管，改善骨髓造血功能，提高機(jī)體內(nèi)鐵的利用率，糾正鐵過載狀態(tài)，有效減緩鐵過載-鐵死亡的轉(zhuǎn)化進(jìn)程[28-29]。

前期課題研究也表明ROS、丙二醇（MDA）等氧化應(yīng)激產(chǎn)物在鐵過載組明顯較非鐵過載組高，與虛瘀致毒的進(jìn)展密切相關(guān)[1，12-13]。由此可見，瘀血在脈內(nèi)積聚日久，損傷內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，煉血成瘀，鐵過載刺激ROS 產(chǎn)生炎癥及脂質(zhì)氧化物的堆積如同瘀毒的凝練，具有穢濁、頑固之性，耗氣傷陰，傷脈腐肌致使形神枯削。在鐵過載-鐵死亡的進(jìn)展中，機(jī)體氧化應(yīng)激和炎性免疫反應(yīng)加劇各類活性分子功能失調(diào)與各種炎癥血栓相關(guān)因子及其他病理產(chǎn)物積聚，最終“虛瘀毒互結(jié)致變”。

5 病案舉例

《醫(yī)林改錯(cuò)》認(rèn)為“瘀”乃元?dú)馓摬贿_(dá)于血管，使血管無氣停留致瘀；血為營陰藏于脈，脈暢血盈方可營養(yǎng)周身。鐵過載患者因血液疾病長期屬于氣血虧虛狀態(tài)，氣虛導(dǎo)致推動(dòng)無力、生化乏源，反復(fù)輸血又使鐵代謝失衡，造成鐵利用障礙甚至輸血依賴。臨床常見鐵過載患者顏面暗黑，腹部固定腫塊，午后或夜間痛甚，肌膚甲錯(cuò)，舌青紫或有瘀點(diǎn)，此皆與血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)類似，說明鐵過載發(fā)展中會(huì)由氣虛血弱進(jìn)而影響氣血運(yùn)行，滯而留瘀[11]。筆者前期課題研究發(fā)現(xiàn)AA 患者中鐵過載組血瘀證積分明顯高于非鐵過載組，鐵負(fù)荷與血瘀證積分呈正相關(guān)，可見血瘀貫穿鐵過載的全過程，是鐵過載-鐵死亡發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)[1，12-13]。

3.3 “毒”與炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)氧化的堆積現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀證常與血液流變學(xué)異常、微循環(huán)障礙有關(guān)。鐵過載患者所處氣虛血瘀的狀態(tài)，無力協(xié)調(diào)氣血運(yùn)行，促進(jìn)瘀血及其他病理產(chǎn)物堆積，加速瘀毒的量變到質(zhì)變進(jìn)程[20]。另有研究指出中醫(yī)所論瘀毒與氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)的進(jìn)程相似[21]。在鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化中，ROS 炎癥反應(yīng)會(huì)損傷破壞細(xì)胞膜、脂類、蛋白質(zhì)和DNA，或產(chǎn)生炎癥因子及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，加速基因組的不穩(wěn)定性，并激活干擾素基因誘導(dǎo)因子引發(fā)自噬，造成細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)功能損傷[22]。這與中醫(yī)正氣虧虛、外界病邪和內(nèi)部瘀血、痰濁濕互相膠結(jié)，蘊(yùn)熱煉毒過程相似。此外，鐵死亡還可激活核因子κB（NF-κB）信號介導(dǎo)血小板活化，促使聚集和凝血，使瘀毒互結(jié)在鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化中進(jìn)一步發(fā)展；同時(shí)氧化刺激使線粒體ROS 堆積發(fā)生微血管病變，加速鐵死亡進(jìn)程。在骨髓中鐵毒性誘導(dǎo)ROS 氧化刺激加重鐵相關(guān)的紅細(xì)胞生成障礙，促使細(xì)胞壞死性凋亡[23-24]。

2021年5月1 日二診?；颊咂つw色素沉著減輕，瘀斑消減，暗褐色，口中知味，可做日常家務(wù)，夜間偶有熱醒，大便每天1 次，舌淡紫苔薄黃，脈細(xì)。檢查：鐵蛋白5 514.0 ng/mL↑。處方：黃芪、益母草、仙鶴草各30 g，生地黃、丹參、炒白術(shù)、赤芍、白芍各20 g，熟地黃、當(dāng)歸、雞血藤各15 g，淫羊藿、茯苓各10 g，肉蓯蓉、炒黃芩各9 g，炙甘草6 g。每天1 劑，連續(xù)治療28 d。

2021年6月2 日三診，患者皮膚黃褐，未見瘀斑，瘀點(diǎn)少許，胃納可，偶有便溏，舌淡苔薄白，脈浮滑有力，查鐵蛋白1 907.3 ng/mL。處方：山藥30 g，熟地黃、黨參各20 g，當(dāng)歸、炒白術(shù)、白扁豆各15 g，陳皮12 g，雞血藤、茯苓各10 g，炙甘草5 g。每天1 劑，連續(xù)治療7 d。門診隨訪時(shí)間2021年10月27 日。

按：患者AA 病史5年之久，因經(jīng)濟(jì)問題僅口服藥物和輸血治療，原發(fā)病已造成機(jī)體極度虛弱，長期輸血依賴使鐵負(fù)荷過量，因脾胃虧虛，氣機(jī)升降失職，濁氣在上，則生嗔脹，出現(xiàn)口不知味、腹脹等真虛假實(shí)之象；又見乏力、夜間腹部疼痛，此為脾腎虧損，氣血精生化不足，外界輸注亦無力運(yùn)化，反使鐵之有形實(shí)邪堆積，代謝失常，積于腹中為痞塊疼痛，由虛致瘀；鐵過載發(fā)展中傷及肝腎，郁久成熱毒、耗精傷液，患者干枯消瘦，全身皮膚已達(dá)黝黑程度，此為瘀血夾雜，因虛瘀導(dǎo)致的痰濁濕等病理產(chǎn)物所造成的臨床表現(xiàn)，阻滯三焦氣機(jī)升降，膠結(jié)難祛，混煉成毒，先天之本缺失，食少生化乏源，后天之本難補(bǔ)，無形之元?dú)馓摀p，有形之瘀毒共存，由此形成惡性循環(huán)。初診時(shí)以黃芪、熟地黃、炒白術(shù)補(bǔ)人身之氣，補(bǔ)養(yǎng)之精，患者大便干為腎陽無力推動(dòng)，管道枯澀，補(bǔ)陰以使舟行，沙參、生地黃、白芍、淫羊藿、肉蓯蓉腎陰陽并補(bǔ)，填腎元以補(bǔ)全身。生地黃合白芍可祛血中浮熱，減弱瘀滯日久煎血成塊；雞血藤聯(lián)合赤芍、丹參活血，祛殘留瘀血，且后兩者有清熱解毒之效，可清久滯積毒；聯(lián)合仙鶴草可涼血止血，合當(dāng)歸不僅活血又可補(bǔ)血。茯苓、白術(shù)、炙甘草等取健脾之意，補(bǔ)養(yǎng)中焦，調(diào)達(dá)上下。一診時(shí)因患者本體虛為主，雖有瘀滯但應(yīng)補(bǔ)瀉兼顧，以補(bǔ)為主；二診時(shí)見苔黃，夜間偶有身熱，表明患者元?dú)庖蜒a(bǔ)到一定程度，此時(shí)重在于瀉，減量補(bǔ)藥如黃芪、淫羊藿、肉蓯蓉之品，加大丹參量以活血消癥，赤白芍滋陰涼血，消濁化瘀，另增益母草加強(qiáng)祛瘀生新之力，炒黃芩祛中上焦虛熱，調(diào)節(jié)樞機(jī)；三診可見患者鐵蛋白明顯下降，皮膚色素褪去，但有便溏表現(xiàn)，因前期大量使用活血祛瘀解毒之品，此皆寒涼，中病即止，四診合參后減仙鶴草、生地黃、丹參等寒涼之品，去芪、術(shù)、益母草、淫羊藿、肉蓯蓉等避免過于補(bǔ)益，另加山藥、白扁豆之品固護(hù)中焦，當(dāng)歸、雞血藤及陳皮行氣活血以祛殘留瘀滯，三診間隔時(shí)間唯二診最久，可見祛瘀消毒性質(zhì)膠著，是一個(gè)相對較長的過程，但有相關(guān)病案為鑒，在之后臨床治療輸血依賴患者時(shí)可提供更多思路。

6 小結(jié)與展望

研究發(fā)現(xiàn)在鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化中，鐵過載產(chǎn)生的高水平ROS 刺激相關(guān)信號通路影響基因調(diào)控，發(fā)生自由基反應(yīng)，使內(nèi)皮功能受損、脂質(zhì)代謝紊亂及血液高凝聚，加速脂質(zhì)過氧化、炎癥因子及病理產(chǎn)物堆積等誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生的過程，與中醫(yī)里“虛、瘀、毒”的病機(jī)演變密切相關(guān)。

鐵過載患者氣虛血虧，鐵沉積損傷脈絡(luò)，瘀血乃成，新血不生，痰瘀互阻，邪氣聚攏，正氣不足難以祛除后，久蘊(yùn)成毒。血瘀在鐵過載-鐵死亡的發(fā)展中為病機(jī)進(jìn)展的關(guān)鍵樞紐，鐵過載介導(dǎo)的ROS 氧化刺激是鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵產(chǎn)物；把握鐵過載-鐵死亡轉(zhuǎn)化機(jī)制的中醫(yī)病機(jī)演變，以補(bǔ)腎滋陰、化瘀解毒法治療鐵過載-鐵死亡依舊有法可循，為血瘀關(guān)鍵期及時(shí)阻斷鐵過載-鐵死亡的轉(zhuǎn)化提供新思路。