張曉娟，于孫婉琪

（1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040； 2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012）

苦參又名苦骨（《本草綱目》）、川參（《貴州民間方藥集》）、鳳凰爪（《廣西中獸醫(yī)藥植》）、牛參（《湖南藥物志》）［1］，為豆科植物苦參（SophoraflavescensAit.）的干燥根，生于海拔1 500 米以下的山坡、沙地草坡灌木林中或田野附近［2］。分布于中國南北各省區(qū)，印度、日本、朝鮮、俄羅斯西伯利亞地區(qū)也有分布，春、秋二季采挖?！侗静菥V目》載：“苦參、黃柏之苦寒，皆能補(bǔ)腎……故又能治風(fēng)殺蟲?！艋鹚ゾ?，真元不足，及年高之人不可用也?！薄侗静輩R言》曰：“姚斐成云，苦參，祛風(fēng)瀉火，燥濕去蟲之藥也。前人謂苦參補(bǔ)腎補(bǔ)陰，其論甚謬?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂：“主心腹結(jié)氣，癥瘕積聚，黃疸，溺有余瀝，逐水，除癰腫，補(bǔ)中，明目止淚?！薄睹t(yī)別錄》言：“養(yǎng)肝膽氣，安五臟，定志益精，利九竅，除伏熱腸澼，止渴，醒酒，小便黃赤，療惡瘡下部瘍，平胃氣，令人嗜食?！薄短票静荨吩唬骸爸蚊勊幔煇合x”。《雷公炮炙論》載：“凡使苦參，先需用糯米濃泔汁浸一宿，上有腥穢氣并在水面上浮，并須重重淘過，即蒸，從巳至申出，曬干細(xì)銼用之。”其性苦、寒，功能清熱燥濕、殺蟲、利尿，內(nèi)服主要用于治療熱痢、便血、黃疸尿閉、赤白帶下，外用治療陰腫陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚瘙癢、疥癬麻風(fēng)等。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，苦參中主要含有生物堿、黃酮、苯丙素、萜類等化學(xué)成分，其中的苦參堿和氧化苦參堿是其最主要的活性成分，2020 版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，苦參中苦參堿和氧化苦參堿的含量不得低于1%?？鄥⒕哂锌剐穆墒С?、抗心肌纖維化、抗腫瘤、抗炎、抗病原微生物、抗肝損傷以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等多種藥理活性，主要作用在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)［3］。筆者通過綜述相關(guān)文獻(xiàn)，對苦參的化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行總結(jié)。

1 化學(xué)成分

1.1 生物堿

生物堿是苦參最具有代表性的有效成分，其結(jié)構(gòu)中含有堿性氮原子以孤對電子或正電荷的形式存在，使生物堿具有廣泛的藥理活性。從苦參中分離得到的生物堿多為喹諾里西啶類，還有少量的哌啶類和甾體類，按骨架可分為以下幾種類型。

1.1.1 苦參堿型

苦參堿型生物堿是一類具有苦參次堿-15-酮（matridin-15-one）基本結(jié)構(gòu)的化合物。在苦參中已經(jīng)分離得到40 余種苦參堿型生物堿，其中以（-）-13-ethylsophoramine（C17H24N2O）［4］、（+）-matrine（苦參堿，C15H24N2O）［5］、7β-hydroxysophoridine（C15H24N2O2）［6］、trans-neomatrine（C15H24N2O）［7］、（ - ）-14β -hydroxymatrine（C15H24N2O2）［8］、（+）-oxymatrine（氧化苦參 堿，C15H24N2O2）［8］、cis-neomatrine（C15H24N2O）［7］、sophcence A（C15H24N2O3）［9］等為代表。

1.1.2 臭豆堿型

臭豆堿型生物堿是2 個(gè)喹諾里西啶駢合而成的衍生物。目前在苦參中已經(jīng)分離得到10 余種臭豆堿型生物堿，主要代表成分為：Lupanine（C15H24N2O）［9］、（-）-5，6-dehydrolupanine（C15H22N2O）［9］、5-hydroxylupanine（C15H24N2O2）［10］、7-hydroxylupanine（C15H24N2O2）［10］和（-）-anagyrine（C15H20N2O）［11］等。

1.1.3 金雀花堿型

金雀花堿型（三環(huán)型）生物堿是喹諾里西啶和哌啶環(huán)駢合而成的衍生物。目前在苦參中已經(jīng)分離得到6種金雀花堿型生物堿，分別為oxy-N-methylcytisine（C12H16N2O2）［9］、oxylupanine （C15H24N2O2）［10］、Nmethylcytisine（C12H16N2O）［9］、kushenine（C12H20N2O）［10］、N-butylcytisine（C15H23N2O）［10］和（ - ）-cytisine（C11H14N2O）［12］。

1.1.4 羽扇豆堿型、苦豆堿型、吲哚型和1，4-氮雜茚滿型

羽扇豆堿型、苦豆堿型、吲哚型和1，4-氮雜茚滿型生物堿在苦參中的種類較少，目前僅發(fā)現(xiàn)4種，分別為（+）-mamanine（C15H22N2O2）［6］、aloperinc（C15H20N2O）［12］、harman（C12H10N2）［13］、flavascensine（C12H20N2O）［14］。

1.1.5 二聚苦參堿型

目前在苦參中分離得到的二聚苦參堿型數(shù)量不多，主要是flavesine A、B、C、D、E、F［15］。

1.2 黃酮類

黃酮類化合物廣泛存在于自然界的植物中，屬植物次生代謝產(chǎn)物。黃酮類化合物是以黃酮（2-苯基色原酮）為母核而衍生的一類黃色色素，以C6-C3-C6為基本碳架的一系列化合物，其中包括黃酮的同分異構(gòu)體及其氫化和還原產(chǎn)物。

1.2.1 黃酮

目前在苦參中分離得到的黃酮主要是7，4'-dihydroxyflavone（7-4'-二羥基黃酮，C15H10O4）［16］和luteolin-7-β-D-glucopyranoside（木犀草素-7-β-D-吡喃葡萄糖苷，C21H20O11）［17］。

1.2.2 黃酮醇

黃酮醇類化合物的結(jié)構(gòu)主要由酮基、醇基及其相互連接而成，其中，酮基有兩類：一類是常見的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，常見的有苯乙烯環(huán)、芘環(huán)、芪環(huán)等，另一類是類似羧酸的結(jié)構(gòu)，如：四氫呋喃酮、山梨酸酐等。醇基主要有碳鏈結(jié)構(gòu)，如月桂醇基等。醇基和酮基相互連接得到黃酮醇類化合物。在苦參中已經(jīng)分離得到20余種黃酮醇類化合物，主要為desmethylanhydroicaritin（C20H18O6）［18］、5-methylkushenol C（C26H28O7）［19］、noranhydroicaritin（C20H18O6）［20］、 isoanhydroicaritin （C21H20O6）［21］、sophoflavescenol（C21H20O6）［22］、8-lavandulylkaempferol（C25H26O6）［23］和kushenol Z、C、G［24-26］等。

1.2.3 二氫黃酮

二氫黃酮類化合物最典型的結(jié)構(gòu)特征是C2-C3位無雙鍵。二氫黃酮類化合物在苦參中的種類較多，目前發(fā)現(xiàn)接近60 種，主要為sophoraflavanone B（C20H20O5）［20］、（ + ） -norkurarinone （C25H28O6）［20］、isokurarinone（C26H30O6）［20］、kurarinone（C26H30O6）［27］、kurarinol（C26H32O7）［27］、2' -methoxykurarinone （C27H32O6）［28］、neokurarinol（C27H34O7）［29］、norkurarinol（C25H30O7）［30］、5-methylsophoraflavanone B（C21H22O5）［31］、（ - ）-sophoraflavanone G（C25H28O6）［32］、5-methoxy-7，2'，4'-trihydroxy-8-prenylflavanone（C20H20O6）［33］和 kushenol A、B、E、F、P、Q、R、S、T、U、V、W［18，27，29，34］等。

1.2.4 二氫黃酮醇

二氫黃酮醇類化合物的結(jié)構(gòu)由一個(gè)羥基和一個(gè)醇基組成，中間有一個(gè)雙鍵連接。它們的結(jié)構(gòu)特征使它們具有抗氧化性、抗菌性、抗炎性以及抗病毒性等特性。目前在苦參中分離得到的二氫黃酮醇類化合物約20 種，主要是3β，7，4'-trihydroxy-5-methoxy-8-（3，3-dimethylallyl）-flavanone（C21H22O6）［33］、（2R，3R）-8-lavanduly-5，7，4'-trihydroxy-2'-methoxyflavanonol（C26H30O7）［30］、（2R，3R）-8-prenyl-7，2'，4'-trihydroxy-5-methoxyflavanonol（C21H22O7）［30］、（2S）-8-prenyl-7，4'-dihydroxy-5-methoxyflavanonol（C21H22O6）［30］、（2R）-3α，7，4'-trihydroxy-5-methoxy-8-（γ，γdimethylallyl）-flavanone（C21H22O6）［35］和kushenol J、H、I、L、M、X、A［27，29，33，36］等。

1.2.5 異黃酮

異黃酮是一類含有苯并環(huán)的化合物，其基本結(jié)構(gòu)由兩個(gè)苯環(huán)通過三個(gè)碳原子相連接而成。異黃酮的核心結(jié)構(gòu)是三環(huán)芳香骨架，通常由A、B、C 三個(gè)環(huán)組成。其中A 環(huán)和C 環(huán)是苯環(huán)，B 環(huán)是呈平面的三原子環(huán)，由兩個(gè)氧原子和一個(gè)碳原子組成。苦參中分離得到的異黃酮類化合物約30種，主要是formononetin（C16H12O4）［20］、7-methoxy-4'-hydroxyisoflavone（C16H12O4）［21］、genistein（C15H10O5）［37］、6″ - β -D-xylopyranosylgenistin（C26H28O14）［38］、kushenol O（C27H30O13）［38］、3'-hydroxy kushenol O（C27H30O14）［38］等。

1.2.6 查爾酮和二氫異黃酮

查耳酮的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是C 環(huán)未成環(huán)，可以看作是二氫黃酮在堿性條件下C 環(huán)1，2 位鍵斷裂生成的開環(huán)衍生物。兩者互為同分異構(gòu)體，常在植物體內(nèi)共存。在苦參中分離得到查爾酮類化合物10 余種，分別為pseudoindorin（C15H12O5）［16］、kushenol D（C27H32O6）［18］、kuraridinol（C26H32O7）［39］、xanthohumol（C21H22O5）［18］、cyclokuraridin（C26H30O6）［23］、kuraridin（C26H30O6）［27］、（Z）-4，2'，4'-trihydroxyflavone（C15H12O4）［30］、2，4，2'，4'-tetrahydroxy-3'-isopentenyl-6'-methoxychalcone（C21H22O6）［40］、2'，4-dihydroxy-4'，6'-dimethoxychalcone（C17H16O5）［41］、2-methoxy-2'，4'，4，6-tetrahydroxy-5-lavanduly dihydrochalcone（C26H32O6）［42］等。

1.2.7 紫檀素

紫檀素類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有紫檀素骨架，該骨架由苯環(huán)和五元環(huán)組成，紫檀素骨架上的取代基可以影響化合物的生物活性和藥物性質(zhì)。目前在苦參中分離得到的二氫黃酮醇類化合物10 余種，主要是maackiain （C16H12O5）［20］、 4-methoxy-maackiain（C17H14O6）［20］、4-hydroxy-3-methoxy-8，9-methylenedioxypterocarpan（C17H14O6）［21］、trifolirhizin（C22H22O10）［22］、pterocarpin（C17H14O5）［43］、trifolirhizin-6'-monoacetate（C24H24O11）［44］、kushenin（C16H14O5）［45］等。

1.2.8 雙黃酮

雙黃酮類化合物是由兩分子黃酮或兩分子二氫黃酮，或一分子黃酮及一分子二氫黃酮按C-C 或CO-C 鍵方式聯(lián)接而成。在苦參中分離得到10 余種雙黃酮類化合物，分別為sophoflavone A（C52H60O12）［46］、sophoflavone B（C52H60O12）［46］及sophobiflavonoid A、B、C、D、E、F、G、H［47］等。

1.2.9 高異黃酮和黃酮類似物

高異黃酮類化合物是一類具有3-芐基色酮（3-benzylchromone）結(jié)構(gòu)的化合物的衍生物。目前在苦參中分離得到的高異黃酮和黃酮類似物較少，具有代表性的是2，3，4'-trihydroxyhomoisoflavone-7-O-β-D-glucopyranoside（C22H24O11）［48］、2，3-dihydroxy-4'-methoxyhomoisoflavone-7-O-xylopyranoside（C22H22O10）［48］、maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside（C21H22O11）［48］和sophoflavanone G、H［49］等。

1.3 二苯甲酰基類化合物

在苦參中分離得到10 余種二苯甲?；惢衔铮謩e為2-hydroxy-6-［2-（4-hydroxyphenyl）-2-carbonyl］-benzoicacid-4-O-β-D-apiofuranosyl-（1→6）- β -D-glucopyranoside （C26H30O5）［48］和sophodibenzoside A、B、C、D［37］等。

1.4 三萜類化合物

三萜類化合物是一類基本母核由30 個(gè)碳原子所組成的萜類化合物，以游離形式或以與糖結(jié)合成苷或酯的形式存在于植物體內(nèi)，具有多方面的生化活性，常將其作為重要制劑定性、定量分析的指標(biāo)。在苦參中分離得到10 余種三萜類化合物，如11，12-epoxy-3，6-dihydroxy-24-norurs-3-en-2-on-（28→13）-olide （C29H40O6）［13］、lupenone （C30H48O）［30］、β-amyrin（C30H52O）［30］、slupeol （C30H50O）［49］、oyasaponin Ⅰ（C48H78O18）［50］、和sophoraflavoside Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ［50-51］等。

1.5 其他

苦參中還含有色酮、苯醌、萘類、苯丙素類、甾體類、有機(jī)酸及芳香類等成分。如kushequinone A（C17H22O4）［45］、8-dimethylallyltsugafolin （C23H28O6）［25］、piscidic acid （C11H12O7）［48］、alaschanioside A（C26H34O12）［48］、specionin （C20H26O8）［52］、5，8-epidioxy-5α，8α -ergosta-6，22E-dien-3β -ol （C28H44O3）［13］、2，4-dihydroxy benzoic acid （C7H6O4）［53］、3-propyl-1，2，4-trimethoxybenzenm （C12H18O3）［13］、shandougenines B（C30H17O10）［52］等。

2 藥理作用

2.1 抗癌

苦參在肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌等多種類型的癌癥中具有明確的抗癌效果［54］?？鄥⒅械目鄥A能明顯抑制癌細(xì)胞的增殖，其作用靶點(diǎn)為Src，Src激酶結(jié)構(gòu)域?yàn)榭鄥A結(jié)合區(qū)域，下調(diào)癌細(xì)胞中MAPK/ERK、JAK2/STAT3和PI3K/Akt信號通路蛋白磷酸化水平［55］?？梢?，苦參堿還通過靶向Src激酶結(jié)構(gòu)域下調(diào)磷酸化信號通路進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖。

氧化苦參堿對骨髓來源的細(xì)胞有雙向的調(diào)節(jié)作用，可以抑制髓系癌癥細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，其作用機(jī)制有可能是上調(diào)p53、p16 等抑癌基因的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)端粒酶等原癌基因的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其可以抑制正常小鼠的非特異性細(xì)胞免疫，但是對造血系統(tǒng)卻有促進(jìn)作用［56］。王馳等［57］以鼻咽癌HNE-1 細(xì)胞株和由放射線照射誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞株HNE-1（200）為研究對象，采用氧化苦參堿與低毒劑量的常用抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，采用MTT法測定其對實(shí)驗(yàn)細(xì)胞的增殖抑制率。結(jié)果對抑制率低于20%的低毒濃度的長春新堿、平陽霉素、5-Fu、順鉑中加入低毒濃度（0.5 mg/mL）的氧化苦參堿后，4 種藥物對細(xì)胞的抑制率增加，濃度越低，增幅越大?？梢?，低濃度的天然藥物與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用，并且對放射線照射誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞株有一定的逆轉(zhuǎn)作用。馬玲娣等［58］觀察苦參堿對TIM2 轉(zhuǎn)基因修飾小鼠H22 肝癌細(xì)胞瘤苗的體內(nèi)作用，結(jié)果TIM2基因修飾H22細(xì)胞瘤苗可顯著降低H22 肝癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的致瘤性，在體內(nèi)具有一定的免疫原性，苦參堿可明顯改善其體內(nèi)抗癌活性。

陳曉楠［59］探討苦參堿聯(lián)合5-FU治療肝癌的作用和分子機(jī)制。結(jié)果顯示，苦參堿聯(lián)合5-FU 抑制肝癌細(xì)胞Hep G2增殖呈劑量依賴性，其在體內(nèi)外通過抑制Hep G2 增殖、遷移、誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮協(xié)同抗肝癌作用，并通過調(diào)控p38MAPK/Akt 信號通路表達(dá)及造成細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷。賈紹華等［60］研究苦參堿對人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞自噬及凋亡的影響，并分析其機(jī)制，探索二者之間潛在的關(guān)系。結(jié)果苦參堿可誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬，二者之間可能存在著互相調(diào)控的關(guān)系。

可見，苦參堿主要通過抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、增殖、改變腫瘤細(xì)胞相關(guān)蛋白和癌基因的表達(dá)、干擾腫瘤細(xì)胞周期和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、凋亡等作用機(jī)制，共同參與發(fā)揮對肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤等的抗癌活性。

2.2 抗肝損傷

苦參對化學(xué)品、免疫和缺血再灌注性肝損傷均有肝臟保護(hù)作用，對體外分離的肝細(xì)胞、冷凍保存的肝細(xì)胞、放線菌素D/腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷也有保護(hù)作用。

陽麗梅等［61］探討苦參堿對油酸誘導(dǎo)的脂肪變性Chang Liver 細(xì)胞的改善作用及可能的機(jī)制。結(jié)果，油酸和苦參堿對Chang Liver 細(xì)胞活性無明顯影響，而苦參堿可通過調(diào)控FXR/CYP7A1/FGF19信號通路來改善油酸誘導(dǎo)的脂肪變性Chang Liver 細(xì)胞的脂質(zhì)含量和肝功能指標(biāo)。華龍等［62］分析氧化苦參堿對肝癌大鼠肝損傷的改善作用，并探討Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Keap1）/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）通路在該過程中發(fā)揮的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿對大鼠肝癌具有抑制作用，能夠有效改善肝損傷，其機(jī)制可能是通過激活Keap1/ARE通路實(shí)現(xiàn)的。

林麗［63］通過體外NLRP3 炎癥小體活化模型，結(jié)合體內(nèi)LPS 介導(dǎo)的免疫活化模型，探究苦參中靶向調(diào)控NLRP3 炎癥小體的活性成分及其作用機(jī)制。結(jié)果苦參中生物堿能顯著增強(qiáng)Caspase-1 的活性，但只有異黃腐醇可顯著促進(jìn)NLRP3 炎癥小體相關(guān)蛋白的表達(dá)以及IL-1β的分泌，提示異黃腐醇可以促進(jìn)NLRP3炎癥小體的激活，同時(shí)也可以導(dǎo)致特異質(zhì)肝損傷，其機(jī)制可能是通過促進(jìn)ATP、Nigericin 誘導(dǎo)的ASC 的寡聚化和線粒體ROS 的產(chǎn)生，增強(qiáng)NLRP3 炎癥小體的激活，導(dǎo)致炎性因子大量釋放，觸發(fā)肝臟炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致特異質(zhì)肝損傷。都夢帆等［64］討苦參堿注射液預(yù)處理對急性酒精性肝損傷小鼠模型的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)苦參堿注射液可以調(diào)節(jié)血清轉(zhuǎn)氨酶，改善肝功能，提高抗氧化酶，改善氧化應(yīng)激，對急性酒精性肝損傷有預(yù)防、治療作用。史建飛［65］探討Notch 信號通路在肝硬化合并肝癌患者肝組織的表達(dá)，并明確Notch 信號通路與肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性，探討Notch 信號通路是否會(huì)加重肝功能損害，影響肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后。結(jié)果苦參堿可呈濃度依賴性抑制Notch 信號通路，并誘導(dǎo)HOCs其向成熟肝細(xì)胞分化，而不是向肝纖維化細(xì)胞和癌細(xì)胞分化，協(xié)助改善肝臟微環(huán)境，減輕肝損害。

袁芳等［66］研究苦參堿（matrine，MT）對大鼠肝缺血再灌注損傷后肝功能及MAPK 通路的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參堿對大鼠肝缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制MKK7/JNK、p38 磷酸化、抗凋亡有關(guān)。常樂樂等［67］探討苦參堿對對乙酰氨基苯酚誘導(dǎo)的小鼠藥物性肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參堿對APAP 誘導(dǎo)的小鼠藥物性肝損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與降低炎癥因子水平，降低氧化應(yīng)激，提高抗氧化能力有關(guān)。王琴等［68］研究苦參素對四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)制。結(jié)果苦參素對CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與增強(qiáng)肝臟抗氧化酶活性，減少脂質(zhì)過氧化和抗炎相關(guān)。氧化苦參堿對阿戈美拉汀誘導(dǎo)的L02肝細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，其主要機(jī)制是氧化苦參堿經(jīng)由蛋白酶體途徑降解CHOP 蛋白，從而對阿戈美拉汀誘導(dǎo)的L02 肝細(xì)胞損傷起到保護(hù)作用［69］。

2.3 抗纖維化

苦參可以通過抗氧化、抗炎、降血糖、調(diào)血脂作用，抑制活性氧（ROS）/TLR4、PERK/ATF4/CHOP、JAK2/STATs、TGF-β1/Smads 和NF-κB/TNF-α 信號通路，減輕腎損傷炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，阻滯腎損傷和纖維化［70］。

李志陽等［71］探討氧化苦參堿（OMT）抗炎抗纖維化的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿在糖尿病大鼠腎臟中發(fā)揮抗炎、抗纖維化的作用機(jī)制可能是通過影響CHK1、CHK2 的表達(dá)從而影響其磷酸化水平，減少下游炎癥介質(zhì)的釋放，減輕細(xì)胞外基質(zhì)的分泌和沉積來實(shí)現(xiàn)的。張曉林等［72］研究苦參素對慢性乙型肝炎（CHB）患者抗乙型肝炎病毒（HBV）治療的增效作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參素可有效增加CHB患者抗HBV治療效果，可減輕肝纖維化程度，降低血清HBV-DNA 水平，改善免疫功能和肝功能。陳娟［73］研究苦參堿對肺纖維化大鼠肺組織中MMP-2、MMP-9 的表達(dá)，探討苦參堿抗肺纖維化的可能作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參堿能夠減輕博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化程度，其機(jī)制可能與下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá)有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿及其衍生物M19通過降低肝臟內(nèi)MCP-1 的表達(dá)并抑制MCP-1 的趨化活性，阻止急性和慢性肝臟炎癥時(shí)Gr1high單核細(xì)胞向肝臟的遷移，從而發(fā)揮抗肝炎和抗肝纖維化的效應(yīng)，Mat的結(jié)構(gòu)改造衍生物M19的藥理活性強(qiáng)于Mat［74］?？鄥A具有抗肺纖維化形成的作用，且與劑量有關(guān)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體氧化抗氧化失衡，抑制TNF-α的產(chǎn)生以及改變H0-1的表達(dá)水平，降低肺組織中MDA、HYP含量有關(guān)［75］。

2.4 抗炎、抗病毒

李欣樺［76］以EVA71、EVD68 及CVA6 病毒為研究對象，RD（人橫紋肌瘤細(xì)胞）和HeLa（宮頸癌細(xì)胞）為宿主細(xì)胞。采用CCK-8 實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析、蛋白質(zhì)印跡、實(shí)時(shí)定量RT-qPCR、TCID50、MDC自噬染色、免疫共沉淀、質(zhì)粒構(gòu)建及轉(zhuǎn)染、免疫熒光共定位及siRNA 轉(zhuǎn)染等實(shí)驗(yàn)方法，探討苦參堿、毛花苷C 及羽扇豆醇的抗病毒作用。結(jié)果苦參堿可抑制腸道病毒EVA71、EVD68 及CVA6 在RD 和HeLa 細(xì)胞中的復(fù)制階段，具有廣譜抗腸道病毒作用?？鄥A通過激活宿主細(xì)胞過度自噬抑制腸道病毒EVA71、EVD68 及CVA6 的復(fù)制?？鄥A激活自噬途徑抑制腸道病毒復(fù)制的作用，是通過宿主細(xì)胞P62 蛋白靶向結(jié)合病毒結(jié)構(gòu)蛋白VP3，降低其含量進(jìn)而抑制病毒復(fù)制實(shí)現(xiàn)的。

孫娜等［77］利用豬圓環(huán)病毒2 型（Porcine circovirus type 2，PCV2）感染誘導(dǎo)小鼠肺炎模型，探討苦參堿在小鼠體內(nèi)的抗炎作用及其機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參堿可通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路的活化以及NLRP3 炎癥小體的激活，來發(fā)揮抗PCV2 誘導(dǎo)的小鼠肺炎作用。劉玲利［78］研究苦參堿與淫羊藿苷對BVDV的體外抑制作用，初步探究苦參堿與淫羊藿苷對于BVDV 的防治作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參堿和淫羊藿苷均對BVDV 具有抑制作用，通過直接和間接不同的途徑發(fā)揮抗BVDV 作用。且苦參堿和淫羊藿苷可通過激活干擾素發(fā)揮抗BVDV 作用，這可能與上調(diào)RIG-1/TLR3-IRF3通路以促進(jìn)IFN-α/β的作用機(jī)制有關(guān)。

曹志剛［79］通過糞便移植技術(shù)，研究苦參堿調(diào)控腸道菌群發(fā)揮抗PCV2 作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苦參堿可調(diào)控腸道菌群發(fā)揮抗PCV2 的作用，并對PCV2 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)具有抑制作用。葉先文等［80］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究苦參治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的作用機(jī)制。結(jié)果獲得苦參活性成分23 個(gè)，苦參堿、槐果堿、槐定堿、槲皮素、木犀草素、刺芒柄花素可能為治療COVID-19 的 藥 效 物 質(zhì)。APP、AKT1、IL6、TP53、PTGS2等為預(yù)測的關(guān)鍵靶標(biāo)。獲得1 999條GO生物功能、132 條KEGG 信號通路，前者大多與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，后者有92條與疾病相關(guān)，其中40條主要與炎癥、免疫性通路有關(guān)?？鄥A、槐果堿、槐定堿與ACE2、3CLpro、ITGAL 等10 種靶標(biāo)蛋白均有良好的對接關(guān)系。周燊［81］研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能下調(diào)HepG2.2.15 細(xì)胞中蛋白激酶C 的活性，在苦參堿作用下，HepG2.2.15 細(xì)胞中ATF/CREB-CXCL8 信號通路受蛋白激酶C 調(diào)節(jié)?？梢?，苦參堿可以通過PKC/MAPK-ATF2/CREB 信號通路刺激炎癥性趨化因子CXCL8高表達(dá)，抑制HBV復(fù)制。

2.5 調(diào)節(jié)免疫

王璐等［82］探討氧化苦參堿（OMT）通過影響輔助性T 細(xì)胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）的比例對急性淋巴細(xì)胞白血病小鼠免疫功能的影響，結(jié)果氧化苦參堿可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的MRC-5細(xì)胞增殖和分化，可能與通過抑制Notch信號通路相關(guān)基因有關(guān)。呂新遠(yuǎn)等［83］探討復(fù)方苦參注射液對乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者化療效果及T 細(xì)胞免疫功能的影響。結(jié)果復(fù)方苦參注射液輔助TACE治療HBV相關(guān)HCC，可提高化療效果，調(diào)節(jié)患者T細(xì)胞免疫功能，降低腫瘤標(biāo)記物水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。范愛欣等［84］探討苦參堿（Mat）調(diào)節(jié)Lyn/Syk信號通路對過敏性哮喘大鼠免疫功能的影響。結(jié)果苦參堿可能通過下調(diào)Lyn/Syk信號通路對過敏性哮喘大鼠免疫功能起到改善作用。李新雨［85］探討苦參素能否通過調(diào)控鐵死亡途徑發(fā)揮對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參素對EAE小鼠有一定的改善作用，且這種作用可能與調(diào)節(jié)鐵死亡中的鐵代謝途徑和xCT/GPx4通路有關(guān)。

安軍紅［86］就苦參堿對巨噬細(xì)胞的抗炎以及抗凋亡的作用機(jī)制進(jìn)行研究探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參堿通過增加miR-30b 的表達(dá)水平，抑制了信號通路TLR4/NFκB的活化，增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，從而保護(hù)巨噬細(xì)胞自身免受炎癥損傷和凋亡的影響。岳曉琪等［87］觀察氧化苦參堿（oxymatrine，OMT）通過免疫負(fù)調(diào)控機(jī)制對小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）的作用。結(jié)果氧化苦參堿可緩解CIA 小鼠關(guān)節(jié)腫脹度并降低其關(guān)節(jié)評分，增加脾淋巴細(xì)胞和關(guān)節(jié)組織Foxp3 及CTLA-4 的表達(dá)，降低PD-1 的表達(dá)（P均 ＜ 0.05），并減少炎性細(xì)胞大面積浸潤。可見，氧化苦參堿通過增加調(diào)節(jié)性（Foxp3+）T 細(xì)胞CTLA-4的表達(dá)，降低PD-1的表達(dá)緩解RA。張盈妍等［88］探究苦參素對自身免疫性甲狀腺炎大鼠甲狀腺功能的改善及可能機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參素降低自身免疫性甲狀腺炎大鼠血清TSH、TGAb 和TPOAb 水平，降低Th1 細(xì)胞比例及Th1型細(xì)胞因子分泌，增加Th2細(xì)胞及Th2型細(xì)胞因子分泌，降低甲狀腺組織ASC、NLRP3、Caspase-1 和GSDMD-N 蛋白表達(dá)及IL-18 和IL-1β mRNA表達(dá)。

2.6 減少放射性損傷

放射損傷是由放射線照射引起的機(jī)體組織損害，主要表現(xiàn)為皮下組織缺血變硬以及皮膚的潰瘍處不容易愈合，也有可能會(huì)導(dǎo)致患者免疫力低下。

王偉等［89］構(gòu)建大鼠口腔黏膜炎模型評價(jià)并比較復(fù)方苦參注射液不同給藥方式對放射性口腔黏膜炎的治療作用。結(jié)果復(fù)方苦參注射液口服給藥對X射線致大鼠口腔黏膜炎具有明顯保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與降低炎性因子水平有關(guān)。在同等劑量下，復(fù)方苦參注射液口服劑量（1.8 mL/kg）治療大鼠口腔黏膜炎的效果優(yōu)于復(fù)方苦參注射液靜脈給藥。

許文婧等［90］探討復(fù)方苦參注射液治療大鼠放射性皮炎的作用以及可能機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液能防治大鼠急性放射性皮炎，其機(jī)制可能與保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和酶的功能相關(guān)。曾財(cái)花等［91］研究苦參堿對放射性肺損傷SD 大鼠肺組織中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）活性的影響，探討苦參堿對放射性肺損傷大鼠氧化應(yīng)激的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦參堿能夠降低放射性肺損傷SD 大鼠肺組織中MDA 的含量，提高SOD 活性和GSH-Px 活性，從而抑制了放射性肺損傷大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

閆立輝等［92］探討復(fù)方苦參注射液防治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSCLC 患者在放療期間配合復(fù)方苦參注射液治療有助于提高治療效果，降低放射性肺損傷與骨髓抑制的發(fā)生率，改善患者免疫功能。復(fù)方苦參注射液還能治療大鼠急性出血重癥放射性腸炎，緩解炎癥及出血，并能減少病死率［93］。

2.7 抗菌

苦參還有抗菌等作用，如郭斯崖等［94］優(yōu)化苦參抗水產(chǎn)病原哈氏弧菌（Vibrio harveyi）活性物質(zhì)（ASSF）的提取工藝；并采用高效液相色譜和標(biāo)準(zhǔn)品比對技術(shù)，鑒定ASSF 的抗菌活性化合物；從對哈氏弧菌的生長、細(xì)胞膜的完整性和通透性、細(xì)胞壁的通透性等方面探討ASSF 的作用機(jī)理。結(jié)果表明苦參酮是ASSF 中的抗哈氏弧菌活性化合物，最小抑菌濃度分別為0.125 mg/mL和0.062 5 mg/mL，其機(jī)制主要是通過破壞細(xì)胞膜的完整性和通透性、細(xì)胞壁的通透性抑制細(xì)胞的增殖?？鄥⒅? 種生物堿單獨(dú)處理時(shí)對變形鏈球菌浮游細(xì)胞的代謝活性以及生物被膜的形成都表現(xiàn)出濃度依賴性的抑制作用，與洗必泰聯(lián)合使用時(shí)也對變形鏈球菌具有不同程度的協(xié)同抑制作用，其中苦參堿與洗必泰的協(xié)同活性最強(qiáng)［95］。

3 小結(jié)

苦參臨床應(yīng)用廣泛，但是其有效成分體內(nèi)活性不高，藥效時(shí)間短，水溶性高、吸收代謝快、組織分布無選擇性、生物利用度低等缺點(diǎn)，存在毒性作用，嚴(yán)重影響了苦參藥效的發(fā)揮。許多專家學(xué)者對苦參有效成分參與臨床治療疾病以及相關(guān)作用機(jī)理的研究情況進(jìn)行了不同角度和不同方向的深度探索和研究，主要通過修飾苦參堿有效成分，如苦參堿類衍生物在13-位，14-位，15-位及羰基，D 環(huán)開環(huán)等方面的結(jié)構(gòu)修飾等來增強(qiáng)其活性，降低使用劑量［96］。

物質(zhì)基礎(chǔ)決定藥物效應(yīng)，中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性，決定了中藥功效的多重性，導(dǎo)致了中藥藥效的多樣性?？鄥⒅芯哂猩锘钚缘幕瘜W(xué)成分較多，化學(xué)性質(zhì)多種多樣，目前的研究均集中在機(jī)制的研究，但是對其臨床應(yīng)用的研究較少，未來應(yīng)加強(qiáng)對現(xiàn)有研究成果的轉(zhuǎn)化，擴(kuò)大臨床使用。