張雪，趙芝梅，魏紅梅，井文君，楊帥，于曉鵬，王頌平

青島市中心（腫瘤）醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266042

肺癌是全球最常見的癌癥之一，在我國肺癌的新增和死亡病例均位居我國惡性腫瘤的首位，疾病負(fù)擔(dān)極重。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占比約85%，肺腺癌患者在NSCLC 中占比約38.5%，且發(fā)病率呈上升趨勢［1］。表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突變是NSCLC 中最常見的突變，在亞洲超過50%非鱗狀細(xì)胞癌攜帶EGFR 基因突變，目前臨床指南推薦EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）作為有該突變晚期NSCLC 患者的一線治療［2］。奧西替尼作為第三代EGFR-TKI，研究數(shù)據(jù)顯示其中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為18.1 個(gè)月，與第一代EGFR-TKI 吉非替尼治療相比，奧西替尼治療有更長的PFS 和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率［3］。相較于EGFR 突變，被譽(yù)為“黃金突變”的間變淋巴瘤激酶（naplastic lymphoma kinase， ALK）基因突變率在NSCLC 中極低，占3%～5%，基于相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，指南推薦ALKTKI 作為ALK 突變晚期NSCLC 患者的一線治療方案［4］。然而，對于EGFR 基因、ALK 基因突變共存患者，因臨床發(fā)病率極低，樣本數(shù)量不足，相關(guān)臨床指南并沒有明確診療方案，對于一線二線藥物的選擇尚無指南性推薦。2021年10月，我院收治1 例EGFR 基因、ALK 基因突變共存的晚期肺腺癌患者，現(xiàn)對其治療過程作回顧性分析，探討EGFR 基因、ALK基因突變共存晚期肺腺癌的有效治療方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料分析

患者因“乳腺癌術(shù)后1年余，腰痛不適半月余”于2021年10月8日首次就診于我科，患者于2020年4月1日因左側(cè)乳腺癌行“左側(cè)乳腺根治性切除術(shù) +前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)”，術(shù)后病理為ER（+）、PR（+）、HER2（-）乳腺浸潤性癌，術(shù)后行阿那曲唑內(nèi)分泌治療?；颊哂?021年9月20 號復(fù)查胸部計(jì)算機(jī)X 線斷層掃描（computerized tomography，CT），提示雙肺結(jié)節(jié)灶，不除外乳腺癌轉(zhuǎn)移；部分胸椎密度不均，提示轉(zhuǎn)移。入院完善實(shí)驗(yàn)室檢查：2021年10月9日血常規(guī)、肝腎功能檢查未見明顯異常；腫瘤標(biāo)志物CEA 208 ng/mL（參考值0～5.09 ng/mL），CA125524 U/mL（參考值0～35 ng/mL）。完善PET/CT 檢查示：左側(cè)乳腺癌術(shù)后，左側(cè)胸壁未見FDG 代謝異常增高區(qū)；左肺上葉近肺門區(qū)高代謝占位，并遠(yuǎn)端阻塞性改變，考慮惡性；雙側(cè)鎖骨上、縱隔及左肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)縱隔胸膜轉(zhuǎn)移；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；左肺上葉小葉間隔增厚并斑片條索影，不除外淋巴道轉(zhuǎn)移；雙肺小結(jié)節(jié)不除外轉(zhuǎn)移。于2021年10月12日予以肺穿刺并骨轉(zhuǎn)移瘤穿刺活檢，結(jié)果顯示（肺穿刺）結(jié)合免疫組化符合肺腺癌；（骨穿刺）結(jié)合病史及免疫組化結(jié)果符合肺源性腺癌轉(zhuǎn)移；2021年10月26日通過下一代測序技術(shù)（next-generation sequencing technology，NGS）檢測到EGFR：exon21（L858R）突變，突變豐度為5.96%；EML4-ALK 突變，突變豐度為1.76%。入院查體：該患者美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況（performance score，PS）評分為1分，淺表淋巴結(jié)未聞及腫大，左肺呼吸音略低，未聞及干濕性啰音。該患者診斷為：左肺腺癌（cT4N3M1c Ⅳb 期），雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移；乳腺癌術(shù)后（pT1N0M0 Ia期Luminal B型HER-2陰性）。

患者自2021年10月26日開始口服第三代EGFR-TKI 奧西替尼80 mg（每天一次）靶向治療，于2021年11月10日—25日行T6、T9、T10、L1 椎體及部分附件、股骨調(diào)強(qiáng)放療，具體劑量為：T6、T9、T10、L1 椎體95%PTV 33 GY/11 F，股骨95%PTV 39 GY/13 F，并定期行雙磷酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移。2021年12月24日復(fù)查CT 病灶縮小，腫瘤標(biāo)志物CEA 及CA125 較前下降?；颊哂?022年5月4日復(fù)查CT提示左肺腫瘤較前略有增大，且腫瘤標(biāo)志物CEA及CA125 較前略有回升，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）評價(jià)療效為病情進(jìn)展（progressive disease，PD），一線治療PFS 為6 個(gè)月。經(jīng)多學(xué)科討論（multiple disciplinary team，MDT）并與患者溝通后，于2022年5月8日起聯(lián)合ALK-TKI 阿來替尼600 mg（每天兩次）靶向治療，并每2 個(gè)月復(fù)查CT，病灶較前明顯縮小，腫瘤標(biāo)志物CEA 及CA125 下降至正常水平，療效評價(jià)為疾病部分緩解（partial response，PR），隨訪至目前已有15 個(gè)月，該患者二線治療PFS 仍未達(dá)到。除CT 影像見肺部病灶明顯減小外，該患者腰痛癥狀也明顯減輕，生活質(zhì)量得到了極大的改善。治療期間，根據(jù)CSCO 毒性管理指南、美國國家癌癥研究通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0，CTCAE v5.0）等，關(guān)注藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，該患者ECOG 的PS 評分為0 分，在聯(lián)合用藥1年后出現(xiàn)1 級轉(zhuǎn)氨酶升高，定期檢測，未予以特殊處理；未出現(xiàn)腹瀉、皮疹、皮膚干燥、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)。該患者目前仍接受奧西替尼聯(lián)合阿來替尼治療中。

2 討論

本研究中患者首診原因?yàn)檠床贿m半月余，且該患者有乳腺癌既往史，CT 及PET/CT 提示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。骨是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位［5］，我們需要排除患者為乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)肺穿刺、骨轉(zhuǎn)移瘤穿刺活檢，明確了該患者為肺原發(fā)腫瘤并肺癌骨轉(zhuǎn)移。

對于肺腺癌患者來講，基因檢測尤為重要，在靶向治療時(shí)代，腫瘤有無基因突變，決定了患者的治療策略［6］。對于近60%攜帶敏感EGFR 基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，首選的一線治療是基于FLAURA研究的第三代EGFR-TKI 奧希替尼［7］。對于3%～5%具有ALK 基因融合的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，首選的一線治療是阿來替尼、克唑替尼等ALK-TKI［6］。然而該患者行基因檢測，結(jié)果示EGFR：exon21（L858R）突變，突變豐度為5.96%；EML4-ALK突變，突變豐度為1.76%。在這種ALK 基因、EGFR 基因突變共存的情況下很難選擇最佳的靶向藥物，因?yàn)楝F(xiàn)有的臨床指南沒有推薦EGFR-TKI 和ALK-TKI 的給藥順序。

有研究［8］顯示，對于EGFR 基因突變的患者，其突變豐度可預(yù)測其敏感性，具有更高的EGFR 基因突變豐度的患者可能從EGFR-TKI 中獲益更多。然而，對于ALK 基因突變的患者，沒有相關(guān)研究證明其突變豐度對其治療療效的影響。SCHMID 等［9］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，在患有ALK、EGFR 基因共存突變的患者中，使用ALK-TKI 或EGFR-TKI的療效不如單獨(dú)患有其中任何一種突變患者的療效，但結(jié)果表明共存突變時(shí)，一線選擇EGFR-TKI 治療效果相對更好，中位PFS 為5.8 個(gè)月。SHIN 等［10］對3 例ALK 基因、EGFR 基因共存突變的患者進(jìn)行用藥后的療效分析，結(jié)果顯示EGFR-TKI 似乎比ALK-TKI 產(chǎn)生更好的結(jié)果，但該研究的局限性在于3 例患者一線藥物均選擇EGFR-TKI，僅在二線使用了ALK-TKI。然而WON 等［11］對14 例存在EGFR 基因、ALK 基因共存突變的病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在14例患者中，3 例接受吉非替尼（EGFR-TKI）治療的患者對吉非替尼反應(yīng)不佳，其中1 例患者病情穩(wěn)定，2例患者病情進(jìn)展；接受ALK 抑制劑（克唑替尼或色瑞替尼）治療的8例患者表現(xiàn)出良好的治療療效，緩解率為87.5%；結(jié)果顯示ALK 抑制劑對患有EGFR基因、ALK 基因共存突變的患者更有效。因研究結(jié)論尚未達(dá)到統(tǒng)一，我科結(jié)合該患者意愿及兩基因突變的突變豐度比較，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)支持，一線予以EGFR-TKI 治療。一項(xiàng)入組136 例患者的雙盲、隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究——FLAURA 研究［12］結(jié)果顯示，奧希替尼組中位PFS 延長了8.0 個(gè)月，奧希替尼組的中位OS為33.1個(gè)月，吉非替尼組為25.7個(gè)月，與對照藥物EGFR-TKI 相比，一線奧希替尼治療在中國晚期NSCLC 患者中產(chǎn)生了具有臨床意義的PFS 和OS獲益?；谠撗芯?，我科予以該患者一線奧西替尼治療，然而該患者一線治療PFS 僅為6 個(gè)月，可能與患者自身耐藥，或與上述研究［9］所提及的EGFR基因、ALK 基因共存突變的患者中使用EGFR-TKI聯(lián)合ALK-TKI 的療效不如單獨(dú)患有其中任何一種突變患者的療效有關(guān)。

一線治療進(jìn)展后，對于二線治療方案的選擇仍面臨著挑戰(zhàn)，目前指南尚無對該類患者治療方案的推薦。NGUYEN 等［13］報(bào)道的1 例患者，其在選擇ALK-TKI 塞瑞替尼作為一線治療4 個(gè)月疾病進(jìn)展后，應(yīng)用ALK-TKI 塞瑞替尼聯(lián)合EGFR-TKI 奧希替尼，兩個(gè)月后達(dá)PR，PFS 達(dá)11 個(gè)月?；谝豁?xiàng)入組286 例患者的隨機(jī)、多中心、Ⅲ期臨床研究——ALEX 研究［14］結(jié)果顯示，對于ALK 陽性NSCLC，一線使用阿來替尼對比克唑替尼中位PFS、中位OS 均顯著改善。我們結(jié)合ALEX研究結(jié)果與NGUYEN病案報(bào)道，同時(shí)結(jié)合患者的身體狀況及意愿，二線予以EGFR-TKI 奧西替尼聯(lián)合ALK-TKI 阿來替尼治療。截至目前，患者療效評價(jià)為PR，且該患者在整個(gè)治療過程中安全性良好，僅出現(xiàn)了1級轉(zhuǎn)氨酶升高，予以定期檢測。

綜上所述，對于EGFR 基因、ALK 基因突變共存的晚期肺腺癌患者，一線使用奧希替尼治療進(jìn)展后，二線使用奧西替尼聯(lián)合阿來替尼治療有效，未來還需更多臨床病例進(jìn)行研究。