于 睿 楊 青

兒童多動癥,又稱注意力缺陷多動障礙(Attention deficithy peractivity disorder,ADHD),是一種影響兒童發(fā)育的神經(jīng)發(fā)育障礙性心理行為疾病[1],通常表現(xiàn)為過度活躍,注意力不集中,沖動和易發(fā)脾氣,同時該病還可能伴有多種心理問題,如睡眠障礙、情緒障礙品行問題、對立違抗性障礙等,具有極高的共病性和高危害性[2]。該病通常在兒童時期開始出現(xiàn),但也可能持續(xù)到成年期[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,兒童多動癥由于機體陰陽失衡導(dǎo)致,關(guān)鍵在肝,涉及心、脾、腎[5]。目前西醫(yī)的主要治療方式是服用西藥哌甲酯或托莫西汀,在臨床取得了一定的療效。但因其有概率出現(xiàn)失眠、食欲減退、產(chǎn)生藥物依賴性、停藥反跳復(fù)發(fā)、長期使用影響兒童生長發(fā)育等不良作用,存在一定的局限性,并不適宜長期使用[6]?；谝陨媳尘?本研究收集關(guān)于以調(diào)理肝臟為核心的中藥方劑治療兒童多動癥的隨機對照試驗(RCT),運用Meta分析的方法客觀評價其臨床療效,為中醫(yī)藥治療ADHD提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過CNKI、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、CBM等多種計算機數(shù)據(jù)庫搜索中藥防治兒童多動癥的隨機對照試驗,將搜索日期限制在近15年(2009年1月開始至今),中文搜索關(guān)鍵詞為“注意力缺陷多動障礙”“中藥”“從肝論治”,“兒童多動癥”“肝旺”,英文搜索詞為“ADHD”“attention deficithy peractivity disorder”。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)研究類型:為從肝論治ADHD(包括“肝旺”“肝亢”等相關(guān)證型)的中藥研究或從肝論治ADHD(包括“肝旺”“肝亢”等相關(guān)證型)的中藥聯(lián)合西藥臨床對照試驗。研究對象:經(jīng)臨床診斷明確ADHD,年齡、性別不限;干預(yù)組:中藥治療或中藥聯(lián)合西藥治療,不限制給藥劑量、劑型及療程;對照組:西藥治療;結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo):總有效率;次要結(jié)局指標(biāo):多動指數(shù)、中醫(yī)證候積分表、不良反應(yīng)及其他結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確;觀察組為中成藥或中藥聯(lián)合了耳穴、針灸、推拿等中醫(yī)外治法及腦電生物反饋、心理等的非藥物療法;對照組干預(yù)措施為不同中藥、中成藥或耳穴、針灸、推拿等中醫(yī)外治法及腦電生物反饋、心理等的非藥物療法等;非隨機對照試驗;個人經(jīng)驗總結(jié)、綜述、動物實驗、重復(fù)發(fā)表;結(jié)局指標(biāo)不符合規(guī)定。

1.4 提取與評價首先制定嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn),進行資料的提取與質(zhì)量的評價,此過程由2名研究者獨立進行,并進行數(shù)據(jù)交叉核對;若出現(xiàn)分歧則第3位研究者參與。提取的資料包括作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時間、結(jié)局指標(biāo)等。依據(jù)Cochrance質(zhì)量評價的RCT偏倚標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進行文獻質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)為二分類變量者,選取比值比(OR)作為分析的效應(yīng)量,并給出95%可信區(qū)間(CI);數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量者,選取均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量。對納入的文獻用X2和I2進行異質(zhì)性檢驗,若P>0.1,I2<50%時,表明研究之間沒有明顯的異質(zhì)性,因此采用固定效應(yīng)模型來進行分析,反之采用隨機效應(yīng)模型來進行分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果根據(jù)搜索詞檢索出文獻784篇,剔除重復(fù)文獻36篇,閱讀標(biāo)題、摘要,根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除后剩余64篇,精讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻,最終確定了18篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。

2.2 納入研究共納入18篇[7-24]文獻,共計1707例兒童多動癥患兒,其中觀察組919例,對照組788例。按照干預(yù)組是否聯(lián)合使用西藥治療分為中藥治療亞組、中藥聯(lián)合西藥治療亞組。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價共納入18篇[7-24]文獻,納入所有文獻均進行基線分析,具有可比性。有3篇[14-16]沒有提及隨機二字,被評為高風(fēng)險偏倚。其中1篇[16]文獻按照就診時間為排列順序分組,另外2篇[14,15]文獻僅使用分組對照。剩余15篇[7-13,17-24]文獻采用隨機分組,被評為低風(fēng)險偏倚。其中5篇[7,8,17-19]文獻涉及隨機但未說明隨機方法,評為風(fēng)險偏倚不清楚;1篇[10]文獻采用隨機硬幣法,6篇[9,11-13,20,22]文獻采用隨機數(shù)字表法,2篇[21,23]文獻采用簡單隨機法,1篇[24]文獻采用隨機信封法,均評為低風(fēng)險偏倚;有1篇[17]文獻采用雙盲,1篇文獻[24]采用非盲,剩余16篇[7-16,18-23]文獻未說明是否使用盲法;有4篇[12,14,16,22]文獻研究分別針對脫落原因和受試者的情況進行了描述,剩余文獻無脫落。所有文獻均報告了結(jié)局評價指標(biāo),選擇性報告偏倚未發(fā)現(xiàn),其他偏倚來源不清楚。見圖1、圖2。

圖1 Cocherane偏倚風(fēng)險總結(jié)

圖2 Cocherane偏倚風(fēng)險總結(jié)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床治療總有效率所有納入研究均報道了治療總有效率,未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(P=0.5,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比,觀察組ADHD患兒的治療效果顯著提高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.58,95%CI=(1.21,2.05),P=0.0006]。亞組分析:17例[7-11,13-24]研究觀察組干預(yù)措施為中藥治療,未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(P=0.48,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果:中藥與西醫(yī)治療的臨床總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.45,95%CI=(1.07,1.96),P=0.02]。5例[12,13,18,22,24]研究觀察組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西藥治療,未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(P=0.38,I2=5%),采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果:中藥聯(lián)合西藥治療與西醫(yī)治療的臨床總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.01,95%CI=[1.19,3.40],P=0.009)。見圖3。

圖3 臨床治療的總有效率

2.4.2 多動指數(shù)共納入7項[8,9,11-13,15,20]研究,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001,I2=93%),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果:觀察組在改善多動指數(shù)方面明顯優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.06,95%CI(-0.10,-0.01),P=0.01]。亞組分析:6例[8,9,11,13,15,20]研究觀察組干預(yù)措施為中藥治療,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001,I2=95%)。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;2項[12,13]研究觀察組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西藥治療,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.56,I2=0)。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。見圖4。

圖4 多動指數(shù)

2.4.3 中醫(yī)證候積分共納入4項[7,14,15,17]研究,均為觀察組干預(yù)措施為中藥治療,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002,I2=80%),采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果:中藥治療ADHD在改善中醫(yī)證候積分評分方面明顯優(yōu)于西藥治療,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.86,95%CI(-3.68,-2.03),P<0.00001]。見圖5。

圖5 中醫(yī)證候積分

2.4.4 安全性分析共納入7項[9,13,14,17,20,22,24]研究,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02,I2=63%),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果:觀察組治療ADHD患兒不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.28,95%CI=(0.15,0.51),P<0.0001]。亞組分析:7例[9,13,14,17,20,22,24]研究觀察組干預(yù)措施為中藥,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01,I2=72%),可采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果:在不良反應(yīng)發(fā)生率方面,中藥治療ADHD與西藥治療差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.21,95%CI=(0.10,0.43),P<0.0001];3例[13,22,24]研究觀察組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西藥,不存在異質(zhì)性(P=0.28,I2=13%),可采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果:在不良反應(yīng)發(fā)生率方面中藥聯(lián)合西藥治療與西醫(yī)治療的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.59,95%CI=(0.18,1.88),P=0.37]。見圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率

3 討論

研究發(fā)現(xiàn),中國兒童ADHD的患病率約為6.26%。由于持續(xù)性的高度分心和沖動誘發(fā)破壞性行為和情緒障礙會對兒童的學(xué)習(xí)、生活及情感表達(dá)等各方面產(chǎn)生消極負(fù)面影響,對兒童的身心健康造成嚴(yán)重的危害[25]。盡管有部分兒童在成年前幾年可能癥狀消失,但是病癥持續(xù)到青少年時期的可能性很高[26]。一些研究表明,許多成年人在自己的童年生活中都經(jīng)歷了ADHD的癥狀,并且這些癥狀可能伴隨他們一生。更為關(guān)鍵的是,有相關(guān)研究表明,孩童期的嚴(yán)重程度可以視為成年人發(fā)生反社交式人格障礙的獨立預(yù)測原因,并嚴(yán)重影響了患者在成人后的社交和情感功能[27]。

目前ADHD發(fā)病機制及確切病因醫(yī)學(xué)界尚未十分明確,一般認(rèn)為,ADHD與遺傳基因關(guān)系密切,但是環(huán)境因素(例如母親在妊娠期間的吸煙和飲酒)[28]、早期腦損傷[29]、微量元素缺乏[30]等因素都可能對其發(fā)病有一定影響。在中醫(yī)方面,可將ADHD歸類于古籍中描述的“臟躁、躁動、健忘”等證?！案尾匮?血舍魂”,肝氣調(diào)暢,藏血充盈,魂隨神往。若肝失疏泄則魂不守舍,出現(xiàn)注意力難以集中、狂亂、夜寐不安等癥。小兒肝常有余,肝陽易亢擾于上,肝風(fēng)擾動;肝失疏泄,氣郁化火,肝火旺盛,出現(xiàn)多動沖動、性情執(zhí)拗等癥狀。尤其對兒童來說,在大腦和情緒發(fā)育階段,面臨許多生理和心理的變化,心態(tài)無法充分自我調(diào)節(jié),無法控制自己的行為,更急躁易怒,抑制肝臟發(fā)揮正常生理功能,出現(xiàn)注意力不集中、沖動、多動等核心癥狀。通過不斷研究,中醫(yī)藥治療ADHD取得了較大的進展,已在臨床廣泛應(yīng)用,不同中醫(yī)大家對此有不同的見解,方藥中多包括平肝潛陽、疏肝降火中藥,如;柴胡、白芍、鉤藤、牡蠣、珍珠母、龍骨、石決明,并根據(jù)不同臟腑兼癥配合滋陰補腎、安神定志、寧心健脾等中藥。

本研究通過Meta分析對納入的18篇文獻進行綜合分析及系統(tǒng)評價,結(jié)果顯示,對比單純西藥治療,觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;且在改善患者多動指數(shù)、中醫(yī)證候積分等方面優(yōu)于單純西藥治療,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;在安全性方面,觀察組的不良反應(yīng)率較對照組低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但因本次研究納入的文獻較少,部分文獻的質(zhì)量不高,治療周期存在差異,且存在其他臟腑不同兼癥,導(dǎo)致發(fā)表偏倚可能性,故在未來的研究中仍需更多臨床研究完善驗證。