倪楠 陳晴 唐先珍 鄒莉萍 梁麗 吳桂輝 毛俐

目前,我國約有1.4億糖尿病患者,預(yù)計(jì)至2030年,我國糖尿病患者將增長至總?cè)丝诘?.2%[1]。糖尿病作為肺結(jié)核的主要危險(xiǎn)因素之一,其并發(fā)肺結(jié)核的患病率是一般人群的3～4倍[2-3]。隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口老齡化,老年肺結(jié)核合并糖尿病患者呈逐年上升趨勢,引起臨床廣泛關(guān)注。有研究表明,糖尿病與耐藥肺結(jié)核存在明顯相關(guān)性,結(jié)核病合并糖尿病可明顯增加結(jié)核病產(chǎn)生耐藥的概率[4],進(jìn)一步降低肺結(jié)核的治愈率、增加藥物不良反應(yīng)、提高治療成本。因此,為進(jìn)一步了解老年肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥狀況及產(chǎn)生耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,本研究回顧性分析成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的老年肺結(jié)核合并糖尿病患者相關(guān)臨床資料,以期為此類患者的治療方案及結(jié)核病防控策略提供數(shù)據(jù)參考。

資料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法,參照入組標(biāo)準(zhǔn)收集2021年1月1日至2022年12月31日成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的203例老年肺結(jié)核合并糖尿病患者相關(guān)臨床資料,包括患者年齡、性別、營養(yǎng)狀況、居住地區(qū)、初復(fù)治類型、肺空洞、藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果、糖尿病病程、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病腎病、糖尿病眼部并發(fā)癥、糖尿病血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、低蛋白血癥、貧血情況等。其中,年齡范圍為60～91歲,平均年齡為(69.5±6.5)歲;男性154例(75.9%),女性49例(24.1%);初治167例(82.3%),復(fù)治36例(17.7%)。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果將患者分為耐藥組[為耐藥結(jié)核病患者;82例(40.4%)]和敏感組[為藥物全敏感肺結(jié)核;121例(59.6%)]。具體見表1。

表1 203例老年肺結(jié)核合并糖尿病患者一般臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn):納入年齡≥60歲、呼吸道標(biāo)本(痰液、纖沖液或支氣管肺泡灌洗液)經(jīng)BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)為陽性且菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌、有藥敏試驗(yàn)結(jié)果、罹患2型糖尿病(空腹靜脈血糖>7.0 mmol/L,隨機(jī)或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h 靜脈血糖>11.1 mmol/L)的患者。排除臨床資料不完全、合并HIV感染/AIDS或其他自身免疫性疾病及惡性腫瘤者。

二、研究方法

1.痰分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定:采用BACTECTMMGIT 960 System全自動(dòng)分枝桿菌培養(yǎng)系統(tǒng)(美國BD公司)液體培養(yǎng)法進(jìn)行分枝桿菌分離培養(yǎng),對培養(yǎng)陽性標(biāo)本采用對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養(yǎng)基進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和非結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定。

2.藥敏試驗(yàn):采用MicroDST微孔板藥敏培養(yǎng)法進(jìn)行表型藥敏試驗(yàn)(DST),所用藥品檢測濃度上、下限分別為利福平(RFP):1.0、2.0 μg/ml;異煙肼(INH):0.2、0.8 μg/ml;鏈霉素(Sm):4.0、8.0 μg/ml;乙胺丁醇(EMB):5.0、10.0 μg/ml;利福布汀(Rfb):0.5、2.0 μg/ml;利福噴丁(Rft):0.5、2.0 μg/ml;丙硫異煙胺(Pto):10.0、40.0 μg/ml;對氨基水楊酸(PAS):2.0、8.0 μg/ml;阿米卡星(Am):1.0、4.0 μg/ml;卷曲霉素(Cm):2.5、10.0 μg/ml;卡那霉素(Km):2.5、10.0 μg/ml;莫西沙星(Mfx):0.25、1.0 μg/ml;左氧氟沙星(Lfx):1.0、4.0 μg/ml;氯法齊明(Cfz):2.0、8.0 μg/ml。

3.相關(guān)定義:(1)單耐藥結(jié)核病:結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外表型藥敏試驗(yàn)證實(shí)僅對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥。(2)多耐藥結(jié)核病:結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外表型藥敏試驗(yàn)證實(shí)對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥但不包括同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥。(3)耐多藥結(jié)核病(MDR-TB):結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外表型藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥[5]。(4)初治患者:符合下列情況之一,即從未因結(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療的患者,和(或)正在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)則用藥而未滿療程的患者,和(或)不規(guī)則化療未滿1個(gè)月的患者。復(fù)治患者:符合下列情況之一,即使用抗結(jié)核藥物不合理或不規(guī)則治療≥1個(gè)月的患者,和(或)初治失敗和復(fù)發(fā)患者[6]。(5)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo):將CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<414個(gè)/μl定義為降低;白蛋白<35 g/L定義為低蛋白血癥;女性血紅蛋白低于110 g/L、男性血紅蛋白低于120 g/L定義為貧血;將空腹血糖>10 mmol/L或糖化血紅蛋白>8.5%定義為血糖控制欠佳[7]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以“例(構(gòu)成比/耐藥率,%)”描述,兩組間差異的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)(任意類別期望計(jì)數(shù)<5時(shí)使用)。采用單因素和多因素logistic回歸模型分析影響耐藥產(chǎn)生的因素,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、耐藥情況

203例老年肺結(jié)核合并糖尿病患者中,121例(59.6%)對全部抗結(jié)核藥物敏感(敏感組),82例(40.4%)至少對1種抗結(jié)核藥物耐藥(耐藥組);其中,單耐藥25例(12.3%),多耐藥10例(4.9%),耐多藥26例(12.8%),莫西沙星+左氧氟沙星耐藥12例(5.9%),僅對卡那霉素耐藥3例(1.5%),僅對莫西沙星耐藥2例(1.0%),僅對卷曲霉素耐藥2例(1.0%),僅對左氧氟沙星耐藥1例(0.5%), 對鏈霉素+對氨基水楊酸+左氧氟沙星+莫西沙星均耐藥1例(0.5%)。復(fù)治患者的耐藥率與耐多藥率均明顯高于初治患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.338,P<0.001;χ2=32.635,P<0.001),但多耐藥率與單耐藥率與初治患者的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。14種抗結(jié)核藥物的總耐藥率由高及低前3位依次為異煙肼>利福平>鏈霉素,值得注意的是莫西沙星(11.3%)、利福噴丁(11.3%)、左氧氟沙星(10.8%)、利福布汀(7.9%)的耐藥率均較高。其中,初治患者耐藥率由高到低前3位依次為異煙肼>鏈霉素>莫西沙星,復(fù)治患者耐藥率由高到低前3位依次為異煙肼>利福平>利福噴丁。具體見表2。

表2 不同耐藥類型在老年合并糖尿病患者中的初、復(fù)治分布情況

二、老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的單因素分析

結(jié)果顯示,初復(fù)治類型、是否低蛋白血癥、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)在兩組中的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但性別、居住地、肺部病灶空洞比例、糖化血紅蛋白及空腹血糖水平、貧血比例、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病病程等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具體見表3。

表3 老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的單因素分析

三、老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的多因素logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的3項(xiàng)因素作為自變量,以藥敏試驗(yàn)結(jié)果是否發(fā)生耐藥作為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,變量賦值見表4。結(jié)果顯示,復(fù)治(OR=4.528,95%CI=2.031～10.099,P<0.001)、低蛋白血癥(OR=2.106,95%CI=1.116～3.972,P=0.021)和CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<414個(gè)/μl(OR=1.887,95%CI=1.011～3.532,P=0.046)均是老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

表4 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表5 老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的多因素logistic回歸分析

討 論

截至2022年末,國家統(tǒng)計(jì)局公布的數(shù)據(jù)顯示我國老年人口(年齡>60歲)已達(dá)2.8億人,占總?cè)丝跀?shù)的19.8%[8]。隨著我國經(jīng)濟(jì)社會和醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的發(fā)展,人均預(yù)期壽命不斷提高,老年人口逐年上升,老年肺結(jié)核患者在全人群的占比也逐年上升。糖尿病作為肺結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,不僅會增加肺結(jié)核的患病風(fēng)險(xiǎn),還可能增加耐藥與不良結(jié)局特別是死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

本研究結(jié)果顯示,203例老年肺結(jié)核合并糖尿病患者的總耐藥率為40.4%,高于奚瑩等[11]研究中老年單一肺結(jié)核患者總耐藥率(32.5%),也高于簡麗娟等[12]研究中肺結(jié)核合并糖尿病患者總耐藥率(27.2%),明顯高于全人群耐藥率(10.5%～31.6%)[13-15],這可能與糖尿病患者體內(nèi)微環(huán)境更適合結(jié)核分枝桿菌生長,可加快結(jié)核分枝桿菌的繁殖,進(jìn)而增加耐藥菌株的產(chǎn)生有關(guān)[16];也與老年患者相對于其他人群患者依從性較差、易出現(xiàn)不規(guī)律用藥、因各種主客觀因素出現(xiàn)治療中斷或間歇治療的情況時(shí)有發(fā)生有關(guān)[17]?？梢?老年肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥形勢更為嚴(yán)峻,應(yīng)加強(qiáng)老年糖尿病患者的肺結(jié)核防控;同時(shí)也應(yīng)加大結(jié)核病患者的健康教育工作,進(jìn)行肺結(jié)核患者的糖尿病篩查[18]。目前,廣州市推行診療費(fèi)減免和集中治療管理政策、為肺結(jié)核患者建立門診檔案、專人管理、定點(diǎn)門診隨訪治療等措施,已使廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群的耐藥率有所下降[19]。本研究還發(fā)現(xiàn),復(fù)治患者的總耐藥率(69.4%)和耐多藥率(41.7%)均高于初治患者(分別為34.1%和6.6%),也高于王遠(yuǎn)航等[20]研究中全人群復(fù)治患者(分別為34.6%和14.2%),說明相比于老年初治和全人群的復(fù)治患者,老年肺結(jié)核合并糖尿病復(fù)治患者的治療效果更差,產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也更高[21]。

從耐藥譜分析來看,本研究顯示耐藥率前3位的藥物均為一線抗結(jié)核藥物(異煙肼>利福平>鏈霉素),這可能是由于老年肺結(jié)核合并糖尿病患者的用藥限制,臨床上常將異煙肼和利福平作為治療的首選藥物;另外,糖尿病可致腸道P糖蛋白的表達(dá)增加,而異煙肼和利福平可作為P糖蛋白的底物和誘導(dǎo)劑合成P糖蛋白,從而使異煙肼和利福平的血藥濃度降低,導(dǎo)致治療效果不理想,耐藥率增加[22];對于鏈霉素增高的耐藥率可能與其常用于治療結(jié)核分枝桿菌之外的細(xì)菌感染有關(guān)[23]。可見,一線抗結(jié)核藥物在老年患者中的耐藥形勢相當(dāng)嚴(yán)峻,在制定老年肺結(jié)核合并糖尿病患者的治療方案前需做好耐藥篩查。值得注意的是,本組老年初治患者只耐氟喹諾酮類藥物的耐藥率(18.6%)也較高,考慮可能是老年患者免疫力相對較差,既往多因社區(qū)獲得性肺炎等疾病使用氟喹諾酮類藥物抗感染治療的原因。因此,此類患者即使是初次診治也需注意其用藥情況,以避免出現(xiàn)初治失敗、復(fù)治時(shí)發(fā)生廣泛耐多藥的情況,同時(shí)也增加了制定耐藥結(jié)核病治療方案的困難性[24]。

本研究結(jié)果顯示,復(fù)治、低蛋白血癥和CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<414個(gè)/μl均是老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。首先,老年肺結(jié)核合并糖尿病復(fù)治患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是初治患者的4.528倍,與其他省份研究結(jié)果一致(4.108～4.676倍)[11, 25-26],這可能由于初治時(shí)治療方案不規(guī)范、用藥種類單一、患者依從性差、未進(jìn)行及時(shí)的耐藥篩查等原因,導(dǎo)致初治效果差、病程遷延,在進(jìn)展為復(fù)治階段時(shí)更易出現(xiàn)治療時(shí)間長、病情反復(fù)、治療難度大、使用藥物劑量加大且種類繁多、藥物不良反應(yīng)多等情況,從而增加耐藥的發(fā)生[25]。其次,患有低蛋白血癥的老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是沒有低蛋白血癥患者的2.106倍,這可能是血漿中的蛋白含量會直接影響藥物在血液中的濃度,低藥物濃度會加大不良治療結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)[27],而老年糖尿病患者極易發(fā)生蛋白質(zhì)代謝紊亂、血漿中白蛋白減少,從而引起低蛋白血癥,損傷機(jī)體的修復(fù)和免疫功能,嚴(yán)重影響老年肺結(jié)核合并糖尿病患者的治療與預(yù)后,進(jìn)一步加大了耐藥風(fēng)險(xiǎn)[28]。最后,CD4+T淋巴細(xì)胞可直接影響機(jī)體清除細(xì)菌的能力[29],當(dāng)其絕對計(jì)數(shù)<414個(gè)/μl時(shí),機(jī)體免疫功能明顯下降,清除細(xì)菌感染的能力下降, 而老年人體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的增殖和活性隨著身體機(jī)能的退化而降低,殺滅結(jié)核分枝桿菌的能力下降,常呈慢性感染表現(xiàn),極易使患者體內(nèi)的耐藥突變菌發(fā)展為優(yōu)勢菌,加大了老年肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。因此,應(yīng)加強(qiáng)對此類老年患者的耐藥篩查和治療方案的科學(xué)制定。

綜上所述,老年肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥情況有其特殊性,表現(xiàn)為耐藥率高、耐多藥率高、耐藥種類多且復(fù)雜。建議在治療方案制定前,應(yīng)對有低蛋白血癥、復(fù)治、CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<414個(gè)/μl的老年患者進(jìn)行結(jié)核病和糖尿病的雙向篩查及耐藥篩查,并加強(qiáng)患者定期隨訪和管理,以降低耐藥結(jié)核病的發(fā)生。但本研究由于部分老年人不方便測量身高和體質(zhì)量等數(shù)據(jù),未能進(jìn)行體質(zhì)量指數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析;而且,本研究為單中心回顧性研究,可能存在結(jié)果偏倚,仍需多中心、大樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)倪楠:收集數(shù)據(jù)、論文撰寫;陳晴、唐先珍、鄒莉萍和梁麗:對文章進(jìn)行批判性修訂;吳桂輝和毛俐:對文章提供指導(dǎo)性意見和批判性修訂