舒薇 劉宇紅

結(jié)核病目前仍然是世界上最大的傳染病“殺手”之一,每年導(dǎo)致上千萬人口發(fā)病,每天仍然有超過3500人死于這種可預(yù)防、可治愈、通過空氣傳播的疾病。目前全球結(jié)核病防控成效距離世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)和聯(lián)合國(United Nations,UN)提出的“終止結(jié)核病策略”目標(biāo)還存在很大的差距,需要采取緊急行動。

2023年11月7日,WHO通過《2023年全球結(jié)核病報告》[1]發(fā)布了全球最新的結(jié)核病疫情形勢,以及抗擊結(jié)核病行動的成效。目前,全球結(jié)核病診斷和治療服務(wù)規(guī)模已經(jīng)顯著恢復(fù),新型冠狀病毒感染對結(jié)核病防治服務(wù)的不利影響也開始扭轉(zhuǎn)。本文通過對全球報告中重要內(nèi)容進(jìn)行解讀,為我國結(jié)核病防治領(lǐng)域?qū)I(yè)人員掌握前沿動態(tài)提供參考。

一、全球結(jié)核病疫情負(fù)擔(dān)

(一)全球結(jié)核病估算發(fā)病情況

2022年,全球結(jié)核病估算發(fā)病患者為1060萬例(95%UI: 990～1140萬),高于2021年的1030萬例和2020年的1000萬例。其中55%為男性,33%為女性,0～14歲的兒童占12%。2022年全球結(jié)核病估算發(fā)病率為133/10萬(95%UI:124/10萬～143/10萬),較2020—2022年間增加了3.9%,與2015年相比的發(fā)病率凈降幅僅為8.7%,距離WHO“終止結(jié)核病策略”的“2025年設(shè)定的下降50%”的里程碑目標(biāo)仍有較大差距。

全球各國結(jié)核病流行的嚴(yán)重程度差異較大。30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家占全球所有發(fā)病總數(shù)的87%,其中印度(27%)、印度尼西亞(10%)、中國(7.1%)、菲律賓(7.0%)、巴基斯坦(5.7%)、尼日利亞(4.5%)、孟加拉國(3.6%)和剛果(3.0%)等8個國家占全球發(fā)病總數(shù)的2/3以上。全球有57個國家的結(jié)核病發(fā)病率低于10/10萬,已實現(xiàn)WHO制定的到2035年全球終止結(jié)核病流行的結(jié)核病發(fā)病率目標(biāo),但大多數(shù)分布在美洲地區(qū)和歐洲地區(qū),少數(shù)分布在東地中海地區(qū)和西太平洋地區(qū)。30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中的大多數(shù)國家發(fā)病率位于150/10萬～400/10萬,其中中非共和國、朝鮮、加蓬、萊索托和菲律賓等國的發(fā)病率高于500/10萬。從區(qū)域上看,WHO東南亞地區(qū)(46%)、非洲地區(qū)(23%)和西太平洋地區(qū)(18%)為結(jié)核病高發(fā)區(qū)域;東地中海地區(qū)(8.1%)、美洲地區(qū)(3.1%)和歐洲地區(qū)(2.2%)所占比例較小。其中,降幅最大的是歐洲地區(qū), 2015年到2022年發(fā)病率凈降幅為25%;非洲地區(qū)到2022年也下降了23%,這兩個地區(qū)都實現(xiàn)了“終止結(jié)核病策略”的第一個階段性目標(biāo)。值得注意的是美洲地區(qū),2015—2022年間發(fā)病率凈增長14%,需要加大關(guān)注。從國家層面看,83個國家(主要位于歐洲地區(qū)和非洲地區(qū))從2015年至今估算發(fā)病率減少了20%以上,實現(xiàn)了“終止結(jié)核病策略”的第一個階段性目標(biāo)。根據(jù)估計,這期間有21個國家的發(fā)病率降幅超過了50%,包括1個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家(南非)。但是,需要加大關(guān)注的是,全球有39個國家2022年的結(jié)核病發(fā)病率較2015年高出5%以上,這些國家主要集中在美洲地區(qū),但也包括亞洲的4個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家:印度尼西亞、蒙古、緬甸和菲律賓。

我國的結(jié)核病估計發(fā)病患者為74.8萬例(95%UI:63.4萬～87.2萬),位列全球第三。發(fā)病患者例數(shù)較2015年下降了15.6萬,估計發(fā)病率也由2015年的65/10萬下降至2022年的52/10萬,下降趨勢顯著,但是距離終止結(jié)核病目標(biāo)還有較大差距。

(二)全球結(jié)核病估算死亡情況

2022年全球約有130萬例患者死于結(jié)核病(95%UI:118萬～143萬),較2020年和2021年的約140萬例有了明顯的回落。但結(jié)核病仍然是全球僅次于新型冠狀病毒感染的第二大單一傳染源死因,造成的死亡患者例數(shù)幾乎是HIV/AIDS的2倍。值得關(guān)注的是,2020—2022年新型冠狀病毒感染大流行導(dǎo)致新增了近50萬例因結(jié)核病死亡的患者。2015—2022年間,全球因結(jié)核病死亡負(fù)擔(dān)的凈降幅為19%,距離WHO“終止結(jié)核病策略”的“2025年設(shè)置的下降75%”的目標(biāo)尚有巨大的差距。在地區(qū)層面看,非洲地區(qū)和歐洲地區(qū)在結(jié)核病死亡負(fù)擔(dān)下降方面領(lǐng)先其他地區(qū),到2022年分別下降了38%和32%,實現(xiàn)了“終止結(jié)核病策略”的第一個階段性目標(biāo)。美洲區(qū)仍然是需要關(guān)注的地區(qū),2022年因結(jié)核病導(dǎo)致的估算死亡患者例數(shù)遠(yuǎn)高于2015年,上升了41%。在國家方面看,2022年全球有47個國家實現(xiàn)或超越了“終止結(jié)核病策略”的第一個階段性目標(biāo),也就是自2015年以來死亡人數(shù)下降了至少35%。部分國家下降幅度超過50%,包括5個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家(肯尼亞、莫桑比克、烏干達(dá)、坦桑尼亞和贊比亞)和一個列入觀察名單的國家(俄羅斯)。然而,2022年也仍然有71個國家因結(jié)核病死亡的患者例數(shù)較2015年高出5%以上,尤其是美洲區(qū)。

我國結(jié)核病患者死亡例數(shù)下降顯著。與2015年相比,2022年結(jié)核病估算死亡例數(shù)(包括HIV陰性和HIV陽性)下降了29%。其中HIV陰性的結(jié)核病患者死亡為2.8萬例,較2015年的3.9萬例也有了顯著的下降。2022年HIV陰性的死亡率為2.0/10萬,處于全球較低水平。

(三)2022年全球耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)情況

2022年全球約41萬(95%UI: 37萬～45萬)例患者罹患耐多藥或利福平耐藥結(jié)核病(multidrug resistant/rifampin resistant tuberculosis, MDR/RR-TB),估計年發(fā)病患者例數(shù)也是在2015年至2019年緩慢下降后,在2020—2022年期間維持相對穩(wěn)定。估算全球3.3%的新發(fā)患者和17%的既往接受治療過的患者為MDR/RR-TB。不同地區(qū)和國家間MDR/RR-TB比例差異較大,在新發(fā)患者人群中,MDR/RR-TB估計發(fā)病患者例數(shù)所占比例從3%(非洲、東南亞和東地中海)到24%(歐洲)不等;既往接受過治療的患者由8.4%(東地中海)到54%(歐洲)不等。從國家層面來看,俄羅斯聯(lián)邦、東歐及中亞的幾個國家的比例最高。

我國MDR/RR-TB估算發(fā)病數(shù)為3萬例(95%UI: 2.4萬～3.5萬),自2015年以來一直呈下降趨勢。

二、全球結(jié)核病登記報告與診斷治療情況

(一)全球結(jié)核病登記報告情況

2022年全球登記報告的結(jié)核病患者(包括新發(fā)和復(fù)發(fā)患者)750萬例,其中83%為肺結(jié)核,17%為肺外結(jié)核。登記報告例數(shù)以非洲、東南亞和西太平洋地區(qū)為主,占總報告例數(shù)的90%,東南亞地區(qū)報告例數(shù)接近總例數(shù)的50%,需要重點關(guān)注。在全球范圍內(nèi),結(jié)核病登記報告患者數(shù)從2019年的710萬例下降到2020年的580萬例(-18%),與2013年至2019年的大幅增長形成鮮明對比。2021年以來患者上升為640萬例,至2022年登記報告例數(shù)超過新型冠狀病毒感染疫情前的水平,表明部分國家在衛(wèi)生服務(wù)方面都出現(xiàn)了良好的復(fù)蘇;同時也反映受到新型冠狀病毒感染疫情的影響,部分患者診斷被推遲。我國2022年登記報告患者為50.13萬例,登記報告率為67.02%,低于全球的平均水平,估算患者例數(shù)與登記報告患者例數(shù)間仍有較大的缺口。

從不同地區(qū)看,新型冠狀病毒感染疫情暴發(fā)前后WHO 6個地區(qū)的登記報告趨勢各不相同。其中,東南亞地區(qū)的模式與全球趨勢非常相似,2019年至2020年期間大幅減少(-24%),隨后在2021年部分恢復(fù),在2022年高于疫情前的水平。美洲地區(qū)也有類似的模式;東地中海地區(qū)自2021年登記報告情況已經(jīng)恢復(fù)到2019年的水平,并且在2022年進(jìn)一步增加;歐洲地區(qū)呈現(xiàn)先降后升再降的趨勢;西太平洋地區(qū)自2020年起持續(xù)下降,直到2022年略有增加。需要關(guān)注的是,西太平洋地區(qū)變化趨勢主要是由我國的登記報告趨勢所導(dǎo)致。西太平洋地區(qū)大部分國家(包括其他3個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家柬埔寨、菲律賓、越南),登記報告情況均在2020年或2021年有所下降,但隨后在2022年恢復(fù)到之前的水平;非洲地區(qū)幾乎沒有受到疫情的影響,其登記報告例數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢。

同時報告指出,2018年至2022年登記報告的結(jié)核病患者累計3400萬例,是2018年聯(lián)合國結(jié)核病問題高級別會議制定的5年目標(biāo)(2018年至2020年治療4000萬例)的84%。其中包括250萬例兒童,是5年目標(biāo)(350萬)的71%。累計有824 988例患者接受到耐多藥治療,為5年目標(biāo)(150萬)的55%。其中包括21 625例兒童,僅為5年目標(biāo)的19%。大多數(shù)報告結(jié)核病患者發(fā)生在成年人,其中56%為男性,35%為女性。8.2%為0～14歲兒童。

(二)全球結(jié)核病診斷情況

2022年,全球750萬例登記報告的結(jié)核病患者中,83%為肺結(jié)核患者(620萬例),其中63%為病原學(xué)陽性,較2018年(55%)相比,有了一定的提升。病原學(xué)陽性率從東地中海地區(qū)的56%到美洲地區(qū)的79%不等。這一比例在不同國家也各有不同,其中高收入國家的病原學(xué)陽性率最高(中位數(shù)為89%),低收入國家最低(中位數(shù)為71%)。30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中,病原學(xué)陽性相對較高的國家(75%或以上)為孟加拉國、巴西、利比里亞、蒙古、納米比亞、尼日利亞和越南;而朝鮮、莫桑比克、緬甸、巴基斯坦、巴布亞新幾內(nèi)亞、菲律賓、坦桑尼亞聯(lián)合共和國和贊比亞等國的病原學(xué)陽性率≤50%,這可能是由于這些國家過度依賴結(jié)核病的臨床診斷導(dǎo)致的,需要對其診斷測試和臨床診斷的有效性進(jìn)行審查。此外,2022年,750萬例登記報告的結(jié)核病患者中有47%使用WHO推薦的快速診斷檢測(WHO-recommended rapid diagnostic test,WRD)進(jìn)行初始診斷,高于2021年的38%(640萬例中的38%)和2020年的33%(580萬例中的33%)?？焖僭\斷技術(shù)在歐洲地區(qū)的覆蓋率最高(77%),東南亞地區(qū)覆蓋率最低(39%)。

2022年我國肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率較2021年(58%)有了明顯的提升,是2015年(31%)的2倍。這些提升得益于分子生物學(xué)檢測的普及,2022年我國有66%的患者使用WRD進(jìn)行初始診斷,相比2021年(57%)和2020年(45%)有了顯著的提高。

(三)全球結(jié)核病治療覆蓋情況

在全球范圍內(nèi),結(jié)核病治療覆蓋率自2010年(51%)至2019年(70%)期間呈現(xiàn)穩(wěn)步上升趨勢,受到新型冠狀病毒感染疫情的影響,2020年治療覆蓋率僅為58%。但繼2021年和2022年登記報告患者例數(shù)上升后,2022年全球結(jié)核病治療覆蓋率恢復(fù)到70%。其中,以西太平洋地區(qū)的治療覆蓋率最低,僅為63%;美洲地區(qū)最高,為74%。從國家層面看,在30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中,治療覆蓋率最高(>80%)的國家包括巴西、巴布亞新幾內(nèi)亞、烏干達(dá)和贊比亞;中非共和國、萊索托、利比里亞、蒙古和緬甸較低,不到50%,需要重點關(guān)注。從年齡分層看,兒童(49%)治療覆蓋率遠(yuǎn)低于成人(73%)。

2022年全球確診并納入規(guī)范治療的MDR/RR-TB 患者僅有175 650例,意味著只有43%的MDR/RR-TB患者得到診斷和治療,顯著低于2019年。此外,2018年至2022年,報告接受MDR/RR-TB治療的患者累計為824 988例,僅為2018年聯(lián)合國結(jié)核病問題高級別會議設(shè)定的5年目標(biāo)(150萬)的55%。具體到0～14歲的人群,僅為5年目標(biāo)(11.5萬例)的19%。

受到新型冠狀病毒感染疫情的影響,2022年我國結(jié)核病治療覆蓋率僅為67%,是2015年以來的最低水平,其中0～14歲人群僅為17%。MDR/RR-TB患者治療覆蓋率也處于較低水平,僅為35%。仍然需要不斷強化結(jié)核病防治服務(wù)體系,健全患者管理。

(四)全球結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸情況

年報顯示,全球范圍內(nèi)(2021年患者隊列)接受一線抗結(jié)核藥物治療的結(jié)核病患者的治療成功率為88%,從歐洲地區(qū)的68%到東地中海地區(qū)的92%不等。相比2019年,盡管受到新型冠狀病毒感染的影響,2021年全球治療成功率仍然顯著升高,表明對結(jié)核病患者的治療質(zhì)量是持續(xù)保障的。HIV感染者的治療成功率(79%)仍然較低,但與既往相比已經(jīng)有較大的改善。2020年MDR/RR-TB研究隊列顯示,全球MDR/RR-TB治療成功率為63%,從歐洲地區(qū)的55%到東地中海區(qū)域的73%不等,較既往呈現(xiàn)緩慢上升趨勢,比2019年隊列(60%)和2012年隊列(50%)有所改善。

我國新發(fā)和復(fù)發(fā)結(jié)核病患者治療成功率自2010年起一直保持穩(wěn)定,2021年患者隊列為94%。在HIV陽性患者治療成功率上,我國有了顯著的提升,2021年隊列為90%,高于2020年(86%)和2019年(71%)。MDR/RR-TB的治療仍然是我國最需要關(guān)注的方面,2020年患者隊列治療成功率為51%,低于全球的平均水平。較2019年(53%)和2018年(54%)略有下降。

三、全球結(jié)核病領(lǐng)域研究和創(chuàng)新進(jìn)展

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,結(jié)核病領(lǐng)域新技術(shù)、新方法也不斷革故鼎新。2018年到2022年間,研究和創(chuàng)新的成果也影響著結(jié)核病預(yù)防、篩查、診斷和治療指南不斷更新迭代。2023年舉辦的第二次聯(lián)合國結(jié)核病問題高級別會議呼吁各國到2027年每年投入50億美元用于結(jié)核病的研究和創(chuàng)新[2]。

在診斷方面,2022年全球在結(jié)核病新診斷技術(shù)方面有了較快的發(fā)展,診斷管線已經(jīng)大大擴展。今年WHO組織召集指南制定小組以評估使用下一代靶向測序技術(shù)從痰標(biāo)本中檢測耐藥結(jié)核病的情況并出版應(yīng)用新一代靶向測序技術(shù)檢測耐藥結(jié)核病的快速通告[3],目前評估中的3種產(chǎn)品包括Deeplex?Myc-TB(法國GenoScreen公司)、NanoTB?(英國Oxford Nanopore Technologies公司)和TBseq?(中國杭州圣庭醫(yī)療科技有限公司),現(xiàn)有證據(jù)也支持對確診的結(jié)核病患者采用tNGS技術(shù)進(jìn)行快速診斷耐藥,以為結(jié)核病治療方案的制定提供更全面的耐藥譜,提高化療方案制定的精準(zhǔn)性[4]。此外,WHO也計劃在未來繼續(xù)評估使用核酸擴增技術(shù)檢測結(jié)核病的證據(jù),包括使用替代樣本檢測藥物的耐藥性。目前正在評審中的其他產(chǎn)品包括即時檢測技術(shù)(新一代LF-LAM檢測技術(shù))、類即時檢測技術(shù)、基于培養(yǎng)的藥物敏感性試驗、肉湯微孔稀釋法藥物敏感性試驗、用于檢測結(jié)核感染的新IGRA,以及用于15歲以下個體的數(shù)字胸部X線檢查的CAD技術(shù)。

在抗結(jié)核藥物開發(fā)方面,也有了明顯的進(jìn)展。截至2023年8月,目前有28種治療結(jié)核病的藥物處于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期試驗中。相比2022年的26種和2015年的8種有所增加。目前使用新藥或重新使用已有藥物組成各類方案和宿主導(dǎo)向療法也處于Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期試驗中。2023年6月,WHO啟動了一個新的在線平臺,以跟蹤新的抗結(jié)核藥物和疫苗的研究進(jìn)展。目前,研究平臺共跟蹤123項研究,包括96項臨床研究和27項實施性研究。值得關(guān)注的是,我國目前也有9項藥物研究和1項疫苗研究進(jìn)入研究平臺,實現(xiàn)歷史性突破。今年WHO也根據(jù)最新證據(jù),發(fā)布了貝達(dá)喹啉與德拉馬尼在兒童和青少年耐多藥和耐利福平結(jié)核病患者中的應(yīng)用信息說明[5],不斷加快指南和實踐的更新。此外,目前有至少29項研究以評估結(jié)核病預(yù)防性治療的藥物方案和給藥模式,包括使用德拉馬尼預(yù)防性治療耐多藥結(jié)核病、評估如何優(yōu)化幼兒和HIV感染者的治療管理,以及利福霉素單一療法持續(xù)6或8周的研究。

在疫苗研究領(lǐng)域方面,截至2023年8月,有16種疫苗正在臨床開發(fā)中,包括預(yù)防結(jié)核感染和結(jié)核病的候選疫苗,以及幫助改善結(jié)核病治療結(jié)果的候選疫苗。4種處于臨床Ⅰ期,包括2款mRNA疫苗和2款病毒載體疫苗;8種處于臨床Ⅱ期,其中Ⅱa 期3款,Ⅱb期5款;6種處于臨床Ⅲ期,依舊尚無疫苗進(jìn)入臨床Ⅳ期。有效的疫苗對于實現(xiàn)全球和國家每年結(jié)核病發(fā)病率和死亡率的下降至關(guān)重要,WHO也委托對新的結(jié)核病疫苗進(jìn)行價值評估,以指導(dǎo)后期研究的投資,以及隨后引進(jìn)和實施任何許可使用的疫苗。

四、小結(jié)

自2000年以來,全球抗擊結(jié)核病行動共挽救了7500多萬人的生命,取得了巨大成效。但結(jié)核病目前仍是世界第二大致命傳染病,取得的進(jìn)展仍不足以實現(xiàn)2018年設(shè)定的全球結(jié)核病防治目標(biāo),還需做出更多努力。通過對全球結(jié)核病流行、防治現(xiàn)狀進(jìn)行梳理,以明確下一步重點工作。2023年聯(lián)合國大會結(jié)核病問題高級別會議[2, 6]強化了2018年做出的承諾和確定的目標(biāo),并設(shè)定了2023—2027年新目標(biāo)。承諾明確指出,要為90%的有需要的人提供預(yù)防和治療服務(wù);使用WRD作為首選的結(jié)核病診斷方法;向所有患者提供一攬子健康和社會福利;確保至少提供一種安全有效的結(jié)核病新疫苗;到2027年彌補結(jié)核病防治和研究的資金缺口。需要衛(wèi)生和其他部門開展協(xié)調(diào)一致的行動,全社會共同參與,在鞏固拓展已有結(jié)核病防治成果的基礎(chǔ)上,積極應(yīng)對困難和挑戰(zhàn),進(jìn)一步優(yōu)化防治策略與措施,分階段、有步驟地穩(wěn)步推進(jìn)結(jié)核病防治工作,最終實現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病的目標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)舒薇:撰寫文章;劉宇紅:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱