薛劍航 曹紅 李露 劉洵銳 馬桂林 鄭蓉蓉 柯然

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性、緩發(fā)性傳染病,嚴重損害公眾尤其是低收入人群的身體健康和生命安全,是全球重要的公共衛(wèi)生和社會問題[1]。然而,耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是結(jié)核病預(yù)防和治療工作中的一大阻礙。據(jù)世界衛(wèi)生組織2020年的一項調(diào)查顯示,全球有500萬例利福平耐藥結(jié)核病患者,其中78%的利福平耐藥患者是MDR-TB[2]。同年,我國新增耐藥結(jié)核病患者1.63萬例,其中約77%的利福平耐藥患者是MDR-TB[3]。伴隨著1/4的死亡歸因于抗菌藥物耐藥性,MDR-TB正成為世界上最致命的疾病之一[4]。由于對抗結(jié)核藥物的耐藥性,MDR-TB患者通常需要面臨更難獲得的醫(yī)療資源、更高的治療難度,以及更差的治療結(jié)果[5]。同時,因為必須使用二線抗結(jié)核藥物,其治療的不良反應(yīng)往往較多、較大,患者耐受性較差。若MDR-TB患者在治療期間并未獲得針對性的管理和個性化的治療方案,其病情和對抗結(jié)核藥物的耐藥性將會往不利的方向發(fā)展[6]。持續(xù)對患者進行監(jiān)測和有針對性地設(shè)計治療方案可以有效降低MDR-TB患者治療后發(fā)生不良結(jié)局的可能。本研究通過對福建省廈門市308例耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)患者的治療轉(zhuǎn)歸資料進行分析,篩選和評估影響MDR-PTB患者治療結(jié)局的危險因素,有助于早期識別預(yù)后較差的MDR-PTB患者,盡早采取針對性治療方案,提高其治愈率和生活質(zhì)量,降低發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險。

資料和方法

一、研究對象

通過“中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”的子系統(tǒng)“結(jié)核病信息管理系統(tǒng)”收集2010年1月1日至2019年12月31日于廈門市登記的363例MDR-PTB患者的資料。排除丟失及失訪等信息不全的55例MDR-TB患者,共納入308例患者進入后續(xù)分析。

二、數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于“中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”的子系統(tǒng)“結(jié)核病信息管理系統(tǒng)”。廈門市各結(jié)核病治療定點醫(yī)院負責(zé)對結(jié)核病患者進行耐藥篩查,如發(fā)現(xiàn)符合診斷標準的MDR-PTB患者,即納入MDR-TB治療。醫(yī)院通過問卷調(diào)查收集信息后,將患者有關(guān)病案信息錄入“中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”的子系統(tǒng)“結(jié)核病信息管理系統(tǒng)”。

三、人口學(xué)特征

308例MDR-PTB患者中,男性222例,占72.08%,女性86例,占27.92%;年齡范圍為17～81歲,中位年齡(四分位數(shù))為40 (28,50)歲。

四、管理方式

廈門市疾病預(yù)防控制中心負責(zé)結(jié)核病耐藥性監(jiān)測相關(guān)各項任務(wù),包括對資料進行驗收、分析和總結(jié),分離培養(yǎng)陽性菌株的鑒定和藥敏試驗等。各定點醫(yī)院負責(zé)結(jié)核病患者的診斷和治療、納入和問卷調(diào)查、痰涂片篩查及結(jié)核分枝桿菌核酸檢測、收集保存樣本等。

五、研究方法

1.相關(guān)定義[7]:(1)MDR-TB:指對利福平和異煙肼同時耐藥在內(nèi)的至少兩種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病患者。(2)治愈:完成規(guī)定的療程,并且無證據(jù)顯示治療失敗,而且強化期后最少連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性,每次至少間隔30 d。(3)完成治療:完成規(guī)定的療程,并且無證據(jù)顯示治療失敗,但強化期后沒有達到連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性,每次至少間隔30 d。成功治療:包括治愈和完成治療。(4)治療失敗:出現(xiàn)下列任一原因,治療終止或治療方案需要更換至少2種抗結(jié)核藥物:①強化期結(jié)束時未出現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn);②痰菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)期陽轉(zhuǎn);③對氟喹諾酮類藥物或二線抗結(jié)核藥物注射劑耐藥;④藥物不良反應(yīng)。(5)死亡:在治療之前或在治療過程中由于任何原因死亡。(6)其他:納入廣泛耐藥結(jié)核病治療、拒治等。(7)初治:從未應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療或應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療不足1個月。(8)復(fù)發(fā):過去有明確的結(jié)核病史,完成規(guī)定的治療療程后醫(yī)生判定為治愈或完成治療,現(xiàn)在被重新診斷為病原學(xué)陽性肺結(jié)核的患者。

2.統(tǒng)計學(xué)處理:采用Excel 2020軟件建立數(shù)據(jù)庫;采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析;采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線。正態(tài)分布的計量資料以“均數(shù)±標準差”描述,偏態(tài)分布的計量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))”描述;耐多藥結(jié)核病患者轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素,先通過χ2檢驗進行單因素分析,后將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素(P<0.05)納入多因素logistic回歸分析。最后采用ROC曲線評估不同因素對MDR-PTB治療后不良轉(zhuǎn)歸的預(yù)測能力,并通過logistics回歸得出聯(lián)合預(yù)測因子,評估多因素聯(lián)合建模對MDR-PTB治療后不良轉(zhuǎn)歸的預(yù)測能力。

結(jié) 果

一、治療轉(zhuǎn)歸情況

MDR-PTB患者以家務(wù)及待業(yè)人員居多,占51.30%,且復(fù)治比例高,占81.49%。308例MDR-TB患者中,成功治療226例,成功治療率為73.38%;發(fā)生不良結(jié)局82例(26.62%),其中治療失敗52例,失敗率為16.88%,死亡17例,死亡率為5.52%,其他原因13例,占4.22%。

二、影響MDR-PTB患者不良結(jié)局發(fā)生的單因素分析

共納入308例MDR-PTB患者的社會人口學(xué)特征、疾病相關(guān)情況等8個變量。單因素分析結(jié)果顯示,與MDR-PTB不良結(jié)局有關(guān)的變量包括性別(χ2=13.249,P<0.001)、年齡(χ2=6.380,P=0.012)、職業(yè)分類(χ2=20.656,P<0.001)、登記分類(χ2=15.968,P<0.001)、治療模式(χ2=4.292,P=0.038)、3個月末痰培養(yǎng)陰性(χ2=156.670,P<0.001)(表1)。

表1 308例MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析 [例(構(gòu)成比,%)]

三、影響MDR-PTB患者不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生的多因素分析

以MDR-PTB患者是否發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸作為因變量(發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸=1,未發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸=0),將單因素分析篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量,同時將其賦值(表2)。

表2 MDR-PTB患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素賦值

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,男性、年齡≥50歲、復(fù)治患者、3個月末痰培養(yǎng)陽性是MDR-PTB患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的危險因素,家務(wù)及待業(yè)是MDR-PTB患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的保護因素(表3)。

表3 MDR-PTB患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

四、整體模型對MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸結(jié)局的預(yù)測效果

建立基于不同影響因素預(yù)測MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸結(jié)局的ROC曲線模型,并由各因素聯(lián)合的logistic回歸得出聯(lián)合預(yù)測因子,建立整體模型(表4,圖1)。聯(lián)合預(yù)測因子模型擁有較強的對MDR-PTB患者治療后不良轉(zhuǎn)歸的預(yù)測能力。通過ROC曲線之間的比較,聯(lián)合預(yù)測因子模型的曲線下面積(AUC)明顯高于每個影響因素的獨立ROC曲線模型(P<0.05)。

圖1 預(yù)測MDR-PTB患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的ROC曲線

表4 預(yù)測MDR-PTB患者發(fā)生不良結(jié)局的ROC曲線分析

討 論

盡管我國已在結(jié)核病預(yù)防控制工作中取得了長足的進步,但是耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB的控制工作仍是結(jié)核病領(lǐng)域的難題之一。MDR-TB的治療是耐藥結(jié)核病控制工作的關(guān)鍵一步,面對耐藥結(jié)核病嚴峻的疫情形勢和眾多的耐藥結(jié)核病患者,提升快速判斷高危群體的能力,及時實施針對性治療方案成為解決上述問題的關(guān)鍵癥結(jié)之一。

本研究結(jié)果顯示男性與年齡≥50歲是MDR-PTB患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的危險因素。MDR-TB患者治療后不良轉(zhuǎn)歸的發(fā)生往往與性別因素有關(guān)[8-12]。國外一項評價耐藥結(jié)核病標準化治療方案效果的前瞻性研究提示,女性與該方案治療成功的結(jié)果相關(guān),相比于男性,女性更加遵守藥物治療方案,態(tài)度更加嚴謹,不容易缺席相應(yīng)的治療[8]。而年齡同樣是不可忽略的因素,我國MDR-TB的發(fā)病率不斷提升,尤其是老年MDR-TB患者的發(fā)病率[13]。年齡的提升可能會導(dǎo)致抵抗力下降和耐受性減弱,感染耐藥肺結(jié)核后表現(xiàn)出臨床癥狀不典型、進展快、預(yù)后差和病死率高等特點[14-17]。老年患者易合并其他疾病,且病灶范圍廣泛,由此影響老年患者的治療轉(zhuǎn)歸[18]。這提示針對男性MDR-TB患者應(yīng)加強用藥和治療管理,督促患者完成相應(yīng)治療。針對年齡較大的MDR-TB患者,應(yīng)充分考慮其自身基礎(chǔ)疾病等因素,制定個性化方案,盡量使用不良反應(yīng)較小的藥物。

復(fù)治MDR-TB患者的不良轉(zhuǎn)歸一直是MDR-TB研究的熱點。已有研究表明,復(fù)治患者更容易發(fā)生MDR-TB,盡管其在初治時可能為非耐藥患者。且相比于初治MDR-TB患者,復(fù)治MDR-TB患者的病灶范圍、肺毀損、空洞數(shù)量更為嚴重[18-20]。同時,復(fù)治肺結(jié)核患者的治療依從性和治療成功率均較低,提示應(yīng)當加強MDR-TB患者特別是復(fù)治患者的治療管理,根據(jù)實際情況增加心理輔導(dǎo)和經(jīng)濟優(yōu)惠政策等措施,提高依從性,保障可及性,進而減少不良轉(zhuǎn)歸的發(fā)生[21-22]。

從職業(yè)易感性來看,本次研究中MDR-PTB患者以家務(wù)及待業(yè)人員居多,占51.30%,與北京的一項調(diào)查研究結(jié)果相似,這可能是因為此群體患者無固定收入和職業(yè),居住和飲食環(huán)境不穩(wěn)定,文化水平較低、預(yù)防意識較差、對自身健康管理較少,更易患結(jié)核病并進一步發(fā)展為MDR-PTB[23-24]。但是與此研究結(jié)果相反的是,本研究的單因素和多因素分析的結(jié)果顯示,其他職業(yè)人群相比于家務(wù)及待業(yè)群體更易發(fā)生治療后的不良轉(zhuǎn)歸。這可能是由于外出務(wù)工同樣增加暴露的危險,同時伴隨著較大的工作勞動強度和飲食不規(guī)律,導(dǎo)致機體免疫力下降,從而致使復(fù)發(fā)的發(fā)生,影響其他職業(yè)群體MDR-PTB 患者的治療轉(zhuǎn)歸[25-26]。

痰培養(yǎng)在檢測MDR-TB患者治療反應(yīng)中起著重要作用,并且痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化是一種預(yù)測MDR-TB患者治療療效的臨床工具和預(yù)測因素[27-29]。痰培養(yǎng)的轉(zhuǎn)化可以在一定程度上反映MDR-TB患者的感染狀況和病原學(xué)改善情況,早期的轉(zhuǎn)化可以增加治療成功的可能性,也能作為治療結(jié)果的臨時性指標[29-30]。在治療結(jié)束時,痰培養(yǎng)未轉(zhuǎn)陰往往導(dǎo)致失敗或死亡等不良結(jié)局[31-32]。多項研究表明,痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間為2個月或更長時間與治療后不良轉(zhuǎn)歸有關(guān)[33-34],這和本研究結(jié)果相似。

本研究利用不同影響因素來預(yù)測MDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸結(jié)局,并評估模型的敏感度和特異度。通過ROC曲線分析顯示,僅有3個月末痰培養(yǎng)陽性對預(yù)測MDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸結(jié)局表現(xiàn)出較好的預(yù)測效果,臨界值的敏感度和特異度也較高。這可能是由于痰培養(yǎng)法檢出耐藥結(jié)核分枝桿菌的能力較強。在MDR-PTB患者開始用藥后,若仍能于3個月末檢出結(jié)核分枝桿菌,往往預(yù)示著較差的治療結(jié)果。隨后利用不同影響因素進行二元logistic分析得到聯(lián)合預(yù)測因子,聯(lián)合預(yù)測因子模型的曲線下面積明顯高于每個影響因素的獨立ROC曲線模型,同時具有更好的敏感度和特異度,可作為預(yù)測MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸結(jié)局的重要參考指標。

MDR-TB患者的治療依從性問題同樣是值得關(guān)注的問題。本研究前期的數(shù)據(jù)收集工作中,有55例 MDR-TB患者因丟失或失訪導(dǎo)致信息缺失,并未納入本研究。由于MDR-TB治療周期長,不良反應(yīng)大,治療依從性差,部分患者難以堅持治療。一項研究針對不同治療時間患者仍然在治的比例進行統(tǒng)計分析,治療滿12個月時仍有72.1%的患者在治,但是在最終結(jié)束時,僅有49.5%的患者完成療程,同時在失訪患者中有51.1%自行停藥[23]。所以,根據(jù)患者的自身特點與條件,調(diào)整治療方案,推薦特定患者使用療程為9～12個月的短期治療方案,可以提升MDR-TB患者的依從性。

在以前的一些研究中,報告了不良轉(zhuǎn)歸結(jié)果與是否為流動人口和既往使用過二線藥物相關(guān)[26,33]。流動人口相較于本地戶籍人口,流動性較大,難以落實管理,治療不及時,復(fù)發(fā)和不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險較大。不規(guī)范使用二線藥物更易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生,并成為MDR-TB患者不良轉(zhuǎn)歸的危險因素。二線抗結(jié)核藥物(如氟喹諾酮類藥物)是治療MDR-TB的核心藥物,一旦出現(xiàn)對二線藥物的耐藥現(xiàn)象,將在很大程度上影響MDR-TB患者的治療[35-36]。本研究的數(shù)據(jù)不能提供足夠的證據(jù)來證明這些因素在預(yù)測治療轉(zhuǎn)歸中的作用,可能是因為自身數(shù)據(jù)收集的缺失,以及丟失和失訪群體中包含的關(guān)于不良轉(zhuǎn)歸的信息并未納入分析,這也是本研究的局限性之一。

綜上所述,男性、年齡≥50歲、復(fù)治患者、3個月末痰培養(yǎng)陽性是MDR-PTB患者發(fā)生治療后不良轉(zhuǎn)歸的危險因素,家務(wù)及待業(yè)是MDR-PTB患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的保護因素。臨床醫(yī)師和公共衛(wèi)生工作人員能對不同MDR-PTB患者進行早期快速識別,采取個性化措施,提升管理和治療的合理性,提高MDR-PTB治療成功率,為MDR-PTB的精準防治提供有力的支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻薛劍航:醞釀和設(shè)計實驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、分析及解釋數(shù)據(jù)、起草文章、統(tǒng)計分析;曹紅、李露:實施研究、采集數(shù)據(jù);劉洵銳:實施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析;馬桂林:分析及解釋數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析、支持性貢獻;鄭蓉蓉:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、支持性貢獻;柯然:醞釀和設(shè)計實驗、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、行政/技術(shù)/材料支持、指導(dǎo)、支持性貢獻