汪新月 蒙臣 廖俊媛 楊梁 周子愉 黃賀鑫 王賢裕

肺作為氣體交換的主要器官,經(jīng)常暴露在各種有害環(huán)境刺激中。短期或長(zhǎng)期接觸這些有害物質(zhì)往往會(huì)導(dǎo)致肺損傷,引起肺部疾病。急性和慢性肺部疾病因其高發(fā)病率和高死亡率而成為世界范圍內(nèi)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。越來(lái)越多的研究表明,衣康酸及其衍生物可以保護(hù)肺部免受各種有害物質(zhì)的損傷,減輕或減少肺部疾病。雖然衣康酸及其衍生物對(duì)急、慢性肺部疾病以及肺部腫瘤具有重要影響,但就目前研究而言,更多的集中在急性肺部疾病中,例如急性肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)等。并且,據(jù)已有的研究表明,衣康酸及其衍生物在急性肺部疾病中大多起保護(hù)作用,例如抑制細(xì)菌、病毒在肺組織中繁殖、緩解ARDS等。但是,在某些慢性疾病,如慢性細(xì)菌感染性肺部疾病以及肺部腫瘤中,具有兩面性。其在急、慢性肺部疾病以及肺部腫瘤中的不同影響可能也是限制其臨床試驗(yàn)以及臨床應(yīng)用的重要原因。因此,本文就衣康酸及其衍生物對(duì)各種肺部疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,以期望衣康酸及其衍生物在治療肺部疾病中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。

一、衣康酸及其衍生物概述

衣康酸是三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物,由免疫應(yīng)答基因1 (IRG1)編碼的順烏頭酸脫羧酶1 (ACOD1)催化三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物順烏頭酸衍生而來(lái)[2]。IRG1幾乎只在活化的免疫細(xì)胞中表達(dá),尤其是活化的巨噬細(xì)胞[3-5]。衣康酸具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性,在調(diào)節(jié)能量代謝、抗炎、抗氧化及各種免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,也對(duì)幾乎所有器官產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[5-8]。除了衣康酸的天然形式外,目前常用的衍生物包括:衣康酸二甲酯(DMI)、 4-辛基衣康酸(4-OI),它們具有與衣康酸相似的生物學(xué)活性,能模仿內(nèi)源性衣康酸發(fā)揮作用,而成為合適的細(xì)胞滲透性衣康酸替代品,以更好探索衣康酸的生理學(xué)功能[8]。

二、衣康酸及其衍生物對(duì)急性肺部疾病的影響

1. 衣康酸及其衍生物對(duì)細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)誘導(dǎo)的ARDS的影響

許多研究表明,衣康酸及其衍生物可以降低各種因素引起的肺組織炎癥反應(yīng)以減少ARDS的發(fā)生。在LPS直接誘導(dǎo)的肺部損傷以及LPS誘導(dǎo)的膿毒癥肺損傷的實(shí)驗(yàn)中,給予外源性的衣康酸及其衍生物能夠減少肺組織中活性氧(ROS)的產(chǎn)生以及炎癥因子如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá),從而抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),減輕肺組織損傷,并延長(zhǎng)生存期,提高生存率[9-14]。

同時(shí),衣康酸及其衍生物還可以抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡,并促進(jìn)損傷的肺泡修復(fù)。Shi等[15]通過(guò)體外培養(yǎng)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn),DMI減少肺泡上皮細(xì)胞凋亡,且通過(guò)上調(diào)肺泡表面活性物質(zhì)產(chǎn)生,促進(jìn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分化為肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞,以修復(fù)LPS誘導(dǎo)的受損肺泡。

另外,衣康酸及其衍生物能夠減輕LPS誘導(dǎo)的肺上皮屏障功能障礙。謝邱夢(mèng)等[11]通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明,衣康酸通過(guò)抑制線粒體分裂/融合相關(guān)蛋白表達(dá),以維持線粒體正常功能和肺上皮細(xì)胞屏障作用,增強(qiáng)肺組織防御能力,減輕LPS誘導(dǎo)的肺部損傷。

這些研究說(shuō)明衣康酸及其衍生物在ARDS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有潛在的肺保護(hù)作用。

2. 衣康酸及其衍生物對(duì)急性細(xì)菌性肺部疾病的影響

在嗜肺軍團(tuán)菌、土拉弗氏菌感染肺組織的模型中研究發(fā)現(xiàn),衣康酸及其衍生物通過(guò)影響細(xì)菌及宿主代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)及其活性,以影響細(xì)菌能量代謝,從而限制細(xì)菌在肺組織中繁殖[16,17]。

Naujoks等[16]使用嗜肺軍團(tuán)菌感染肺泡巨噬細(xì)胞時(shí),巨噬細(xì)胞中IRG1表達(dá)上調(diào),并且衣康酸產(chǎn)生增加,從而直接殺傷細(xì)菌。嗜肺軍團(tuán)菌誘導(dǎo)IRG1/衣康酸途徑發(fā)揮殺菌作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到證實(shí)。衣康酸的殺菌作用可能與衣康酸抑制細(xì)菌異檸檬酸裂解酶或阻斷丙酰輔酶 A 積累從而減少細(xì)菌能源物質(zhì)的來(lái)源有關(guān)。土拉弗氏菌在感染早期抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),使其能夠在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)快速不受控制地復(fù)制。Jessop等[17]使用IRG1-/-小鼠和野生型(WT)小鼠分別感染土拉弗氏菌發(fā)現(xiàn),與WT小鼠相比,IRG1-/-小鼠衣康酸的產(chǎn)生更少,肺組織中細(xì)菌負(fù)荷更大、炎癥和組織損傷更重。這一結(jié)果可能是土拉弗氏菌感染驅(qū)動(dòng)衣康酸產(chǎn)生,衣康酸通過(guò)抑制線粒體復(fù)合體Ⅱ,從而減少土拉弗氏菌生長(zhǎng)所需的關(guān)鍵底物,例如甘油,使得土拉弗氏菌能量來(lái)源減少,而抑制其生長(zhǎng)繁殖。衣康酸及其衍生物通過(guò)減少細(xì)菌生長(zhǎng)所需要的能量來(lái)源發(fā)揮抑菌或殺菌作用,表現(xiàn)出衣康酸及其衍生物作為抗菌藥物的潛力。

許多急性細(xì)菌性肺部疾病具有自限性,這可能與細(xì)菌感染后內(nèi)源性保護(hù)因子產(chǎn)生增加有關(guān),例如,內(nèi)源性衣康酸的產(chǎn)生。然而外源性衣康酸及其衍生物能否在體內(nèi)發(fā)揮與內(nèi)源性衣康酸相似的生物學(xué)功能以對(duì)抗肺部急性細(xì)菌感染,尚需要更多的研究佐證。

3. 衣康酸及其衍生物對(duì)病毒性肺部疾病的影響

已有的研究表明,衣康酸及其衍生物能夠抑制某些病毒在肺組織中復(fù)制,并且限制病毒感染引起的炎癥風(fēng)暴。Sohail等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒(IAV)感染后,單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中衣康酸含量增加;增加的衣康酸可以抑制免疫細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)。而在使用衣康酸及其衍生物治療IAV感染的小鼠后,有效降低外周血IAV滴度,同時(shí)減少趨化因子及炎癥因子的產(chǎn)生,從而發(fā)揮抗病毒及減輕IAV感染引起肺部損傷的作用。

在對(duì)近年來(lái)全球肆虐的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn),衣康酸及其衍生物以劑量依賴的方式減少病毒復(fù)制,降低病毒的細(xì)胞毒性;同時(shí)抑制SARS-CoV-2感染引起的不受控制的促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴[19]。另外Song[20]等在對(duì)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的研究中發(fā)現(xiàn):血漿衣康酸水平越低,其COVID-19越嚴(yán)重。因此,衣康酸及其衍生物可能具有潛在的抗病毒和抗炎作用,且衣康酸有望成為評(píng)估COVID-19嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。

三、衣康酸對(duì)慢性肺部疾病的影響

1. 衣康酸及其衍生物對(duì)慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的影響

煙草煙霧(CS)暴露是COPD的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。Titz等[21]在CS暴露的小鼠中研究發(fā)現(xiàn),CS暴露后,肺泡及肺組織中巨噬細(xì)胞增加,誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),包括氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng);造成肺組織病理?yè)p傷,從而發(fā)生肺氣腫,最終進(jìn)展為COPD。與此同時(shí),CS暴露后,機(jī)體通過(guò)上調(diào)IRG1,使得衣康酸的表達(dá)增加,衣康酸通過(guò)促進(jìn)抗氧化和抗炎轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2(Nrf2)激活及下游血紅素加氧酶-1(HO-1)表達(dá),誘導(dǎo)血紅素-膽綠素-膽紅素途徑。這種途徑通過(guò)產(chǎn)生抗氧化劑膽綠素和膽紅素以及限制氧化劑血紅素的積累來(lái)對(duì)抗氧化應(yīng)激。因此,在CS暴露后,衣康酸豐度的增加不僅可以防止肺中巨噬細(xì)胞的過(guò)度激活,還可以減輕氧化應(yīng)激,使得COPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。

2. 衣康酸及其衍生物對(duì)哮喘的影響

抗原提呈樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)能夠感知抗原的背景,激發(fā)和調(diào)節(jié)不同類型的效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng),這是機(jī)體針對(duì)吸入性變應(yīng)原產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[22]。在變應(yīng)原侵襲過(guò)程中,衣康酸及其衍生物能夠通過(guò)減少氧化應(yīng)激,而減輕DC功能受損。Jaiswal等[23]在屋塵螨(HDM)誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘中發(fā)現(xiàn),衣康酸降低DC耗氧率及線粒體超氧化物生成,從而避免其抗原提呈能力損傷并有效減輕氣道Ⅱ型炎癥反應(yīng),降低氣道高反應(yīng)性。

通常認(rèn)為,巨噬細(xì)胞M1極化引起促炎反應(yīng);而 M2極化使其更具有抗炎特性;但在某些免疫性疾病中,M2極化也促進(jìn)炎癥反應(yīng)。例如,M2巨噬細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞2 (Th2)細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅱ型炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺部疾病發(fā)生,如哮喘、肺纖維化等[24]。高留闖和Marah等[25,26]研究證明,衣康酸及其衍生物通過(guò)抑制M2極化,削弱卵清蛋白誘導(dǎo)的呼吸道過(guò)敏性炎癥,降低Ⅱ型細(xì)胞因子(IL-4、 IL-5和IL-13)水平,減少肺泡中嗜酸性粒細(xì)胞和呼吸道、血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及杯狀細(xì)胞化生,從而減少哮喘發(fā)作。

另外在吸入變應(yīng)原后,衣康酸及其衍生物能夠調(diào)節(jié)肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞募集之間的平衡,從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Albers等[27]對(duì)輕度哮喘患者痰液的分析發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞數(shù)量與衣康酸水平呈負(fù)相關(guān)。同時(shí),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在暴露于空氣變應(yīng)原后,IRG1-/-小鼠肺組織中衣康酸表達(dá)減少,表現(xiàn)出較低的嗜酸性粒細(xì)胞-中性粒細(xì)胞比率,而WT小鼠的嗜酸性粒細(xì)胞較多;在給予外源性衣康酸后,IRG1-/-小鼠嗜酸性粒細(xì)胞-中性粒細(xì)胞比率恢復(fù)平衡。以上研究表明,衣康酸及其衍生物在治療過(guò)敏性哮喘方面具有誘人前景。

3. 衣康酸及其衍生物對(duì)肺纖維化的影響

肺纖維化(pulmonary fibrosis,PF)是一種以肺實(shí)質(zhì)中過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)沉積、肺組織結(jié)構(gòu)破壞為主要特征的疾病[28]。其中,成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞分化(FMD)是PF發(fā)生和惡化過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞表型,可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 過(guò)度分泌和積累[28,29]。衣康酸及其衍生物有效的抑制氧化應(yīng)激,從而減輕肺纖維化。Han等[30]研究表明,衣康酸及其衍生物通過(guò)減少ROS產(chǎn)生,從而減輕轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的FMD以及博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。

另外,在體外用衣康酸培養(yǎng)原代肺成纖維細(xì)胞,其增殖和傷口愈合能力降低。同時(shí)在小鼠肺纖維化階段使用衣康酸及其衍生物治療可改善肺功能并降低 Ⅳ 型膠原蛋白和纖連蛋白的基因表達(dá)[31]。這些實(shí)驗(yàn)可能推動(dòng)衣康酸及其衍生物成為PF治療的潛在靶點(diǎn)和方法。

4. 衣康酸及其衍生物對(duì)慢性肺部感染的影響

細(xì)菌乙醛酸分流途徑是一種替代性回補(bǔ)途徑,它促進(jìn)脂肪酸作為碳源用于生物合成和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的產(chǎn)生。結(jié)核分枝桿菌(Mtb)菌株編碼一種或兩種異檸檬酸裂解酶(ICL1 和 ICL2),它們?cè)谝胰┧岱至髦邪l(fā)揮重要作用[32,33]。Michelucci 等[2]研究表明,衣康酸通過(guò)抑制Mtb中異檸檬酸裂解酶進(jìn)而抑制細(xì)菌的乙醛酸分流途徑,從而對(duì) Mtb 生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。

與衣康酸相似,衣康酸代謝物衣康酰輔酶A(I-CoA)也具有抑菌活性。在高水平衣康酸存在下,琥珀酸輔酶A合成酶可能將衣康酸轉(zhuǎn)化為Ⅰ-CoA[34]。Ruetz等[35]研究表明Ⅰ-CoA具有抑菌活性。Mtb感染宿主細(xì)胞后,在葡萄糖來(lái)源受限時(shí),其可以利用膽固醇進(jìn)行能量代謝,并產(chǎn)生丙酸及丙酸輔酶A。它們的積累對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有毒性作用。維生素B12(VitB12)依賴的甲基丙二酰輔酶A(MCM)變位酶可以將丙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A,有利于丙酸的清除。Ⅰ-CoA可以與體內(nèi)VitB12形成加合物,從而抑制VitB12依賴的MCM的活性,造成毒性丙酸/丙酰輔酶A的水平升高,限制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)。

與衣康酸及其代謝產(chǎn)物限制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)不同。有研究表明,衣康酸有助于細(xì)菌耐藥和慢性細(xì)菌感染的發(fā)生。Riquelme和Tomlinson等[36,37]研究發(fā)現(xiàn),金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌感染肺組織后,體內(nèi)衣康酸表達(dá)增加,內(nèi)源性衣康酸能夠使細(xì)菌轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)發(fā)生變化,誘導(dǎo)細(xì)菌膜應(yīng)激,導(dǎo)致脂多糖表達(dá)下調(diào),細(xì)胞外多糖表達(dá)上調(diào),有利于細(xì)菌生物膜形成從而逃避機(jī)體的抗體、補(bǔ)體和吞噬作用以及產(chǎn)生對(duì)抗生素的抗性,實(shí)現(xiàn)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌在肺內(nèi)的持續(xù)感染。

因此,雖然衣康酸具有抗菌潛力,但其對(duì)細(xì)菌免疫逃避的選擇作用也為耐多藥細(xì)菌清除增加了困難。

四、衣康酸及其衍生物對(duì)肺部腫瘤的影響

衣康酸及其衍生物在肺部腫瘤性疾病中研究較少,對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用也不盡相同。

大多數(shù)研究認(rèn)為衣康酸具有促腫瘤作用。腫瘤微環(huán)境中 CD8+T 細(xì)胞能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來(lái)清除腫瘤[38-41]。Wang等[42]研究表明衣康酸可以通過(guò)減少CD8+T細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸和絲氨酸/甘氨酸的生物合成,抑制其增殖和功能,從而抑制CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫。Qu等[43]也發(fā)現(xiàn)衣康酸通過(guò)激活Nrf2限制鐵死亡,發(fā)揮促腫瘤作用。

與之相反,超生理劑量的衣康酸表現(xiàn)出抗腫瘤活性。Qu等[43]研究發(fā)現(xiàn)超生理劑量的衣康酸可以通過(guò)激活核受體共激活因子4 (NCOA4)促進(jìn)鐵死亡,從而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。但是衣康酸的過(guò)量可能會(huì)將其抗炎作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)宿主細(xì)胞死亡的作用,進(jìn)而損傷組織細(xì)胞。

衣康酸及其衍生物對(duì)腫瘤的雙重作用的機(jī)制尚未完全闡明,究其原因,可能與藥物用量或疾病階段以及嚴(yán)重程度有關(guān)。

另外,衣康酸對(duì)腫瘤患者預(yù)后和治療效果具有指示作用。Miller等[44]在對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者短期和長(zhǎng)期生存的研究中表明,腫瘤進(jìn)展患者中,衣康酸豐度增加。因此,推斷衣康酸可以用來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展情況。 Zhao等[45]研究發(fā)現(xiàn),衣康酸與抗PD-1治療效果負(fù)相關(guān),血漿中衣康酸水平可以用于判斷抗PD-1治療效果。Fan等[46]在關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑β-葡聚糖誘導(dǎo)的體外NSCLC腫瘤組織損傷的研究中發(fā)現(xiàn):對(duì)于β-葡聚糖治療效果較好的NSCLC組織中,衣康酸的積累增加,相反,則癌組織中衣康酸耗盡;同時(shí)β-葡聚糖發(fā)揮抗腫瘤免疫是通過(guò)促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)向M1極化實(shí)現(xiàn)的。而衣康酸是巨噬細(xì)胞M1極化過(guò)程中上調(diào)程度最高的代謝物[5,7,47-49]。因此,推測(cè)衣康酸可能用于評(píng)價(jià)β-葡聚糖對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果。

這些研究表明,未來(lái)靶向衣康酸可能作為抗腫瘤治療的潛在方法之一。同時(shí)衣康酸的表達(dá)水平可能作為腫瘤預(yù)后或治療效果評(píng)價(jià)的標(biāo)志物。

五、衣康酸及其衍生物的給藥方式

衣康酸幾乎對(duì)全身所有器官產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),因此靶向目標(biāo)器官治療可能更有利于其發(fā)揮作用。目前衣康酸常用的給藥方式包括:局部給藥和全身給藥。在局部給藥方面,霧化吸入衣康酸將有效控制小鼠PF嚴(yán)重程度[31];鼻內(nèi)給予4-OI可減輕HDM誘導(dǎo)的氣道疾病和Th2型炎癥反應(yīng)[23]。另外在其他疾病,如骨修復(fù)中,在大鼠顱骨缺陷模型中使用4-OI涂覆的骨支架遞送4-OI,使其在骨修復(fù)過(guò)程中準(zhǔn)確調(diào)控巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化,以調(diào)節(jié)早期炎癥促進(jìn)骨整合的能力[50]。使用DMI制備的納米纖維材料覆蓋在心肌梗死(MI)小鼠心臟表面,可維持MI初期特定的炎癥反應(yīng),同時(shí)在后期增強(qiáng)抗炎作用,以減少小鼠心肌梗塞面積和改善心室功能,從而表現(xiàn)出出色的心肌保護(hù)作用[51]。此外,已合成衣康酸微凝膠,其親水性和形成的帶負(fù)電荷的微環(huán)境有利于維持心臟基質(zhì)細(xì)胞(CSCs)的高活性。向MI小鼠心肌內(nèi)注射衣康酸微凝膠包裹的CSCs,有利于CSCs的增殖和生長(zhǎng)因子的大量分泌,促進(jìn)CSCs活化和抑制細(xì)胞凋亡,從而促進(jìn)MI小鼠的心臟修復(fù)[52]。而在全身給藥方面,腹腔注射是最常用的給藥方式。許多研究證明,腹腔注射衣康酸及衍生物有效減輕LPS誘導(dǎo)的肺損傷[6],以及膿毒癥造成的包括肺組織在內(nèi)的多個(gè)臟器損傷[53]。此外,在創(chuàng)傷性失血性休克模型中,將衣康酸制備成復(fù)蘇液靜脈輸注用于失血性休克早期復(fù)蘇,有利于提高小鼠存活率[54]。

然而,對(duì)于不同的疾病,尚未有明確的給藥途徑以使衣康酸及其衍生物對(duì)于治療各種疾病達(dá)到高度定向的效果。因此期待更多的研究能夠在保留衣康酸生物學(xué)活性的同時(shí)使其高效利用,靶向目標(biāo)器官,這可能是未來(lái)衣康酸早日應(yīng)用于臨床的一個(gè)重要研究方向。

六、討論與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明,衣康酸及其衍生物對(duì)急性、慢性肺部疾病以及肺部腫瘤的治療有顯著影響。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上的研究提示,衣康酸及其衍生物在很大程度上預(yù)防和/或減輕了肺組織損傷。這些急性和慢性肺部疾病有些共同的屬性,即炎癥、氧化應(yīng)激。這也是衣康酸及其衍生物介導(dǎo)肺保護(hù)的重要治療靶點(diǎn);即其治療作用大多通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)。尤其是在急性肺部疾病中,衣康酸及其衍生物大多可以通過(guò)激活Nrf2相關(guān)通路,以增強(qiáng)細(xì)胞、組織以及機(jī)體的抗炎、抗氧化防御能力,對(duì)各種急性肺部疾病起到治療作用。但對(duì)于慢性肺部疾病而言,除了炎癥、氧化應(yīng)激這一主要致病原因外,衣康酸及其衍生物還可針對(duì)某一疾病特有的致病機(jī)制發(fā)揮作用。例如,在肺纖維化中,衣康酸及其衍生物除了通過(guò)抗炎抗氧化機(jī)制緩解肺纖維化外,還通過(guò)降低肺組織中肌成纖維細(xì)胞增生以及不成比例的細(xì)胞外基質(zhì)沉積,改善肺組織動(dòng)態(tài)順應(yīng)性以及彈性,延緩肺纖維化的發(fā)生。另外,與大多數(shù)急性疾病中衣康酸及其衍生物通過(guò)減少過(guò)度中性粒細(xì)胞活化以及促炎細(xì)胞因子IL-1β,IL-6,TNF-α產(chǎn)生以緩解肺部損傷不同,其在過(guò)敏性哮喘中主要減輕Ⅱ型氣道炎癥,包括減少氣道中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),TH2型細(xì)胞因子產(chǎn)生,如IL-4、IL-5、IL-13,以及杯狀細(xì)胞化生進(jìn)而減輕氣道炎癥。衣康酸及其衍生物在急慢性細(xì)菌性肺部疾病中發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制也與其他疾病不同,其主要通過(guò)影響細(xì)菌和宿主能量代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)以及關(guān)鍵酶的活性而影響細(xì)菌在宿主中的生存與繁殖;此外,衣康酸及其衍生物促進(jìn)慢性肺部感染機(jī)制也與對(duì)其他疾病的影響不同。它通過(guò)對(duì)金黃色葡萄球菌以及銅綠假單胞菌基因表達(dá)的選擇作用,選擇代謝可塑性的細(xì)菌進(jìn)行重塑代謝,將能量代謝的碳源流向細(xì)菌生物膜合成的方向,從而使細(xì)菌逃避宿主免疫以及對(duì)抗抗生素殺傷作用,以此產(chǎn)生持續(xù)慢性感染以及細(xì)菌耐藥。與細(xì)菌感染性肺部疾病相似,衣康酸對(duì)肺部腫瘤的影響也具有兩面性,且更多的研究表明,衣康酸具有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用。另一方面,內(nèi)源性衣康酸的檢測(cè),對(duì)于腫瘤的進(jìn)展以及治療效果評(píng)估也有一定的指示作用。

雖然許多研究表明衣康酸及其衍生物對(duì)各種肺部疾病具有重要影響。但是,由于其對(duì)不同肺部疾病的作用不同,且其作用的詳細(xì)分子機(jī)制仍有待確定,因此使研究主要限于動(dòng)物模型。另外,如何靶向目標(biāo)器官而不影響其他組織器官功能的特定給藥方式尚未明確,使其對(duì)人類的適用性還有待測(cè)試。因此,更好地了解衣康酸及其衍生物的作用、作用途徑以及給藥方式,可能有助于其更好的應(yīng)用于治療肺部疾病。