郭佳琪 徐磊 徐鵬

阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea,OSA) 是一種發(fā)生在睡眠期間上呼吸道塌陷和阻塞反復(fù)發(fā)作時,伴有或不伴有氧飽和度降低,以慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)為核心病理特征的疾病[1]。OSA 中的多導(dǎo)睡眠圖記錄顯示有間歇性低氧(intermittent hypoxia,IH)[2],IH又稱為間斷性低壓低氧或周期性低壓低氧,通常是指人或動物間斷性暴露于一定程度的低壓低氧環(huán)境,而其處于常壓常氧環(huán)境中[3]。一般來說,IH可以分為三大類型[4],強度可變的連續(xù)短時間的間歇性缺氧、長時間的正常氧氣吸入與間隔的間歇性缺氧、在中等或高海拔地區(qū)工作與在海平面休息交替的慢性間歇性缺氧。在過去的三十年里,暴露于IH通常被認(rèn)為是一種與許多有害結(jié)果相關(guān)的刺激。IH通過交感神經(jīng)激活、全身炎癥和氧化應(yīng)激等機制引起與生活方式相關(guān)的多種全身性疾病。隨著時間的推移,這些病理生理機制會對心血管、肺、代謝和神經(jīng)認(rèn)知系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響,從而演變成相關(guān)系統(tǒng)的慢性病癥。

IH對機體的反應(yīng)是一種多系統(tǒng)效應(yīng),肺可能是IH的效應(yīng)器而不是靶器官,肺是感知缺氧發(fā)作的主要器官,因此與全身其他組織相比,肺暴露于氧氣濃度的大幅波動中,是首要發(fā)生病理變化的器官[5]。發(fā)生在高海拔地區(qū)的慢性缺氧或患有呼吸系統(tǒng)疾病(包括慢性阻塞性肺病、OSA、纖維化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的通氣障礙)期間,可能導(dǎo)致肺血管系統(tǒng)的一般血管收縮,誘發(fā)血管重塑過程,隨后出現(xiàn)右心肥大和肺心病,如高血壓、冠心病、肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)[6]。有研究表明PH的發(fā)展是OSA患者不良預(yù)后的標(biāo)志,會影響死亡率和生活質(zhì)量且IH已被證明在OSA中PH的發(fā)病機制中起重要作用。

近年來,越來越多的人確診為OSA,也有一部分人已經(jīng)存在OSA的臨床特征飽受其折磨但未系統(tǒng)就醫(yī),其核心病理特征IH在OSA中對肺血管的影響日益受到研究者們及患者的關(guān)注。基于以上,本文章將對IH對肺血管的各種影響及其相關(guān)病理變化展開綜述。

一、流行病學(xué)

近 20 年來,有限的流行病學(xué)資料表明,OSA 發(fā)生在大約 2%～5% 的兒童和33% 的 30～69 歲成年人,顯然,在中年或老年人中患病率更高一些,而OSA 中 PH 的患病率在 17% 至 53% 之間[11, 12]。據(jù)報道,21% 沒有潛在心臟或肺部疾病的 OSA 患者患有PH,這表明 OSA 是 PH發(fā)展的獨立危險因素[5]。長期暴露于 IH 的 OSA 嚙齒動物模型不僅再現(xiàn)了 OSA 的全身性高血壓特征,而且還提供了PH的證據(jù)[6],還有研究表明12%～20%的嚴(yán)重OSA患者會出現(xiàn)慢性PH和右心衰竭,而在大多數(shù)情況下,PH為輕度[7]。

二、病理變化

過去認(rèn)為暴露于IH通常加速多種組織器官的病理變化。然而,近年來也有研究將 IH 與許多有益結(jié)果聯(lián)系起來,但相關(guān)文獻有限。IH對機體多種組織和器官的這種有害及益處影響,取決于對相關(guān)生物體或組織缺氧的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間。機體在IH環(huán)境中的反應(yīng)應(yīng)答起初是生理性的,目的是維持機體平衡,但這些有益反應(yīng)過度就發(fā)展為病理反應(yīng)。動物模型已經(jīng)表明[8],初始間歇性低壓缺氧狀態(tài)是有益的,用短暫的低頻IH處理的小鼠顯示出對關(guān)鍵器官的細胞和組織損傷減弱,例如肺和腦。此外,用類似IH模式處理的小鼠或用更高頻率但持續(xù)時間較短的IH可免受缺血引起的梗死。也有文獻報道 IH 可對抗缺血/再灌注所致心功能損傷及心律失常[9, 10]。然而,當(dāng)缺氧時間延長時,慢性細胞反應(yīng)激活并誘導(dǎo)機體的過度適應(yīng)性反應(yīng),可能誘導(dǎo)適應(yīng)不良變化,增加心肺血管風(fēng)險[11]。在嚙齒類動物中,CIH誘發(fā)肺血管收縮,起初快速且可逆轉(zhuǎn)的升高,當(dāng)持續(xù)時間逐漸延長,出現(xiàn)右心室肥大并導(dǎo)致肺動脈肌化,部分嚙齒動物可能會發(fā)展為PH[12]。我們的綜述集中闡述IH引起的肺血管收縮、肺動脈高壓及肺動脈粥樣硬化的病理變化。

1. IH與缺氧性肺血管收縮

肺血管和全身血管的功能相反,分別收集和分配氧氣,因此對缺氧產(chǎn)生了不同的反應(yīng)。大部分成體生物體的全身血管在缺氧時會擴張,而肺血管會收縮[13]。IH介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮可調(diào)節(jié)肺血管張力,特別是急性缺氧肺血管收縮反應(yīng)(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)[14]。HPV是肺循環(huán)中血管平滑肌對低區(qū)域氧分壓的反射性收縮。肺血管的這種血管收縮代表了它與系統(tǒng)性循環(huán)的根本區(qū)別,HPV隨缺氧持續(xù)時間而變化[15]。Von Euler 和 Liljestrand,首次證明肺動脈對缺氧的反應(yīng)與在體循環(huán)中觀察到的反應(yīng)相反,在體循環(huán)中缺氧誘導(dǎo)血管舒張,肺動脈中缺氧誘導(dǎo)血管收縮。一年后在健康人中證實了HPV的存在[16]。Barer等人[17]在動物實驗中發(fā)現(xiàn),肺泡氧壓降低至70 mmHg會引起強烈的肺血管收縮。Benumof J.L.[18]經(jīng)實驗研究證明IH暴露會增加犬左下肺葉HPV的反應(yīng)應(yīng)答。關(guān)于IH增加HPV反應(yīng)應(yīng)答的機制無明確定論,有研究表明參與控制氧調(diào)節(jié)的主要有轉(zhuǎn)錄因子,缺氧誘導(dǎo)因子-1在缺氧條件下穩(wěn)定調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的肺動脈血管收縮的許多細胞反應(yīng)細胞系,加速了肺動脈重塑進展。內(nèi)皮血管收縮劑、血管擴張劑、 活性氧、其他分子(例如胰島素、不對稱二甲基精氨酸)也參與肺血管重塑之中。HPV誘發(fā)全身肺血管收縮,這可能導(dǎo)致快速和可逆肺動脈壓升高,在長期慢性或間歇性低壓缺氧下,該過程可能引發(fā)PAH,損害運動能力,并導(dǎo)致右心衰竭和肺水腫[19]。

與上文截然不同,國外有研究表明IH也可能使HPV減弱,從而有益地阻礙了PH的進展。Nagai H.等人表明,在暴露于IH的動物中,長時間的交感腎上腺激活增強了βAR-Gi介導(dǎo)的血管擴張機制以減弱HPV的大小[20]。他們在后續(xù)研究中證明,IH期間促炎性肺巨噬細胞通過激活I(lǐng)H大鼠的β3AR/iNOS信號[21],β3AR/iNOS信號通路的激活促進了IH源性促炎巨噬細胞NO的分泌,從而減弱HPV。他們在評估急性缺氧和IH的HPV程度時發(fā)現(xiàn),急性缺氧暴露引起的HPV在IH大鼠中大大減弱[22]。這給我們減緩以及預(yù)防IH進展為PH提供了一種新思路,但相關(guān)具體治療方案還沒有文獻報道,這是我們未來要探究的一大難題之一。

2. IH促進肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展

IH期間可能導(dǎo)致一些晝夜肺功能接近正常的OSA患者的永久性肺血液動力學(xué)損害[23]。在慢性間歇性低壓缺氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)的條件下,OSA患者外周化學(xué)感受器的長期和重復(fù)激活可能會引起呼吸活動控制、交感神經(jīng)過度激活[24],而IH介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮可調(diào)節(jié)肺血管張力,使OSA患者PAP反復(fù)升高[25],短期暴露于IH 環(huán)境中和長期暴露于IH環(huán)境中使PAP升高的程度不同,Gotschke J.等人[26]首次研究每日CIHH對肺動脈壓影響的研究,與長期暴露于低氧環(huán)境不同,在海拔2650米每天進行CIHH并不導(dǎo)致PAP升高,在所研究的CIHH受試者中,沒有觀察到顯著的血管重構(gòu)。Antezana等人對智利礦工進行了為期3年的前瞻性研究,該礦工每周暴露于海拔4500米的CIHH,除低氧期間PAP升高外,未發(fā)現(xiàn)PH跡象[26]。Brito等人[27]研究了暴露于3550米每周CIHH超過十年的受試者,發(fā)現(xiàn)50名受試者中有6名在他們超聲心動圖上體現(xiàn)了PAP升高。從這些研究中可以得出結(jié)論,CIHH中也可能發(fā)生肺血管重塑,但可能僅在超過十年的非常長的暴露持續(xù)時間后發(fā)生,這可能是由于每日暴露時間間隔比每周暴露時間間隔短,而且高度較低。在海拔2650米適應(yīng)的受試者中,慢性過度通氣可能仍足以維持氧分壓,避免低氧性PAP顯著升高,而這種代償在極高海拔可能不足以導(dǎo)致長期重塑。

隨著長期IH暴露,PAP反復(fù)升高,不斷增加肺動脈壓力并促進血管重塑的發(fā)生,逐步發(fā)展為持續(xù)性肺動脈高壓。國內(nèi)外很多研究者在他們相關(guān)實驗中觀察到了在IH期間逐漸發(fā)展到肺動脈高壓的肺血管病理變化。Nisbet R.E.等人[28]在CIH導(dǎo)致PH的實驗中觀察到,在CIH暴露的第2周到第4周的小鼠的右心室發(fā)生肥大,在CIH 暴露8周時,小鼠右心室游離壁的重量增加,表明其右心室肥大,但左心室加上隔膜的重量沒有明顯變化。他們還觀察到CIH減少了α-SMA陽性肺血管的管腔橫截面積,并增加了肺血管肌化程度。Fagan[29]觀察到在IH處理后的小鼠右心室收縮壓和重量增加、遠端肺小動脈發(fā)生新肌化。在PH 的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括平滑肌細胞 (smooth muscle cells,SMC) 負(fù)荷增加,SMC 向正常非肌肉化的肺小動脈遠端延伸[30]。肺血管系統(tǒng)流動阻力增加和肌化遠端小動脈順應(yīng)性降低是導(dǎo)致PH的一個重要因素[31]。Sheikh A.Q.等人[32]研究發(fā)現(xiàn)非肌肉化遠端小動脈邊界不是固定不變的,肌肉-非肌肉過渡區(qū)隨著缺氧向遠端動態(tài)移動。這種 SMC 覆蓋范圍向正常非肌肉化肺小動脈的遠端延伸是 PH 的標(biāo)志[33]。短期暴露于缺氧可引起HPV,而長期缺氧可導(dǎo)致肺動脈遠端分支重塑。HPV和肺動脈過度肌化會逐漸增加慢性缺氧條件下的肺動脈阻力。SNOW J B.等人在實驗中觀察到,在低氧的第一天,肺肌動脈壁上出現(xiàn)新的肌肉和內(nèi)皮細胞。中膜肌層肥大和增生以及內(nèi)膜肥大、肌化和纖維化重塑肺微循環(huán)[34]。阻力段延長、壁增厚和管腔變窄導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)增加和右心室后負(fù)荷增加。在人類中,重塑的特征與大鼠中有些不同,內(nèi)、外彈性板之間的環(huán)狀肌層肥大不明顯[35, 36]。相比于中膜的變化,更重要的是內(nèi)膜的變化,平滑肌縱向束發(fā)育,伴有內(nèi)皮增生和彈力纖維增生。肺小動脈中也發(fā)生強烈的重塑,在健康人中,肺小動脈是沒有肌肉層的薄壁血管。長期缺氧導(dǎo)致小動脈肌化,內(nèi)膜變化的發(fā)展類似于在肌性動脈中觀察到的變化[16],進一步導(dǎo)致肺血管阻力增加,隨之肺動脈壓和右心室后負(fù)荷增加,促進右心室肥大和功能衰竭。從長遠來看,這些病理生理機制可能對肺和心臟功能造成致命后果[37]。

在CIH的小鼠模型中出現(xiàn)了顯著的肺血管紊亂,逐漸發(fā)展為以肺血管收縮、血管重塑和內(nèi)皮功能障礙為特征的PH。盡管PH的確切機制尚未完全闡明,但大量研究證實,氧化應(yīng)激在其病理生理過程中起著重要作用,對肺動脈有著直接或間接的作用[24]。缺氧誘導(dǎo)因子和活性氧依賴性信號通路的激活可能會增加細胞內(nèi)肺動脈SMC鈣水平,從而有助于CIH誘導(dǎo)的血管收縮增強,細胞增殖和HPV的發(fā)展。有研究通過實驗證明了基質(zhì)相互作用分子激活的TRPC-OREI 通道有助于CIH引起的肺血管重塑和PH[38]。IH降低了大鼠肺動脈中一氧化氮產(chǎn)生和內(nèi)皮一氧化氮合成酶蛋白表達,同時增加了內(nèi)皮素-1表達。Lu Peng等人首次揭示了處于IH 狀態(tài)的紅細胞外囊泡通過抑制PI3K/Akt/eNOS通路和刺激Erk1/2/ET-1通路來改變一氧化氮和內(nèi)皮素-1之間的平衡[39]。這種失衡使血管系統(tǒng)易于發(fā)生張力增加、重塑改變、增殖和內(nèi)皮損傷。IH期間發(fā)展為PH的機制好比一棵大樹,其每條通路又有錯綜復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng),通路相關(guān)因子的抑制劑是治療PH的切入點,但相關(guān)研究是在嚙齒動物中完成的,且抑制劑的靶點唯一性也存在不確定性,我們需要進一步探究其病理生理機制,為延緩或治療PH提供更清晰的思路與方法。

3. IH加速肺動脈粥樣硬化

OSA還被認(rèn)為是系統(tǒng)性高血壓、心律失常、中風(fēng)和冠心病的風(fēng)險因素,所有這些因素共同導(dǎo)致心血管疾病,使其發(fā)病率和死亡率增加[40-42]。然而,OSA現(xiàn)在被認(rèn)為是動脈硬化性血管疾病的獨立風(fēng)險因素,在動物模型中,有研究已經(jīng)證明IH會導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和動脈粥樣硬化[43, 44]。有研究人員使用載脂蛋白 E 缺陷小鼠暴露于間歇性缺氧/高碳酸血癥(intermittent hypoxia hypercapnia,IHH),發(fā)現(xiàn)主動脈出現(xiàn)動脈粥樣硬化,但沒有提到肺動脈。過去很少有研究報告IHH暴露下肺動脈粥樣硬化的情況,肺動脈粥樣硬化很可能被忽視了,除非有人前瞻性的尋找探究。將低密度脂蛋白受體缺乏的小鼠暴露于IHH 導(dǎo)致肺動脈主干及其近端分支中動脈粥樣硬化病變的過渡發(fā)展是首批報告之一[45, 46]。最近,研究者們發(fā)現(xiàn)IHH 在肺動脈中比在主動脈中誘導(dǎo)更多的動脈粥樣硬化。Douglas R.M.等人[45]使低密度脂蛋白受體缺乏的野生型小鼠在IH下暴露8或16周后,確實發(fā)現(xiàn)了小鼠的肺動脈粥樣硬化進程的加速。K.B.和A.L.對主動脈以及常規(guī)動脈進行解剖并分析動脈粥樣硬化進展情況,他們注意到IHH小鼠的肺根和動脈(指定為肺動脈)中異常和顯著的病變累積。他們檢查了肺動脈冷凍切片的形態(tài),由于正常條件組小鼠的肺動脈又小又薄,很難獲得好的切片,在冷凍較好切片中觀察到內(nèi)膜有微小病變,但沒有明顯增厚。相比之下,很容易看到IHH小鼠肺動脈血管的增厚和不透明,血管正常結(jié)構(gòu)嚴(yán)重扭曲,內(nèi)膜病變豐富,膠原蛋白沉積明顯增加,介質(zhì)顯著增加。IHH的肺動脈中病變放大更高倍率時觀察到泡沫細胞和壞死區(qū)域,以及一些典型的晚期動脈粥樣硬化病變形成的膠原蛋白沉積。在幾項涉及載脂蛋白E缺陷小鼠的研究中,證明了單獨的 IH(無高碳酸血癥)和高脂肪飲食會誘發(fā)主動脈粥樣硬化[47],這些研究者們沒有提及或報告任何肺動脈參與的證據(jù)。然而,通過在高脂肪飲食和IHH暴露下,Xue J.等人[48]不僅檢測到主動脈粥樣硬化,還檢測到顯著的肺動脈粥樣硬化。因此,IHH在促進肺動脈粥樣硬化的演變中可能起著至關(guān)重要的作用,但單獨的IH對肺動脈誘發(fā)粥樣硬化的病變進展還需進行進一步實驗性研究及證明。

三、小結(jié)

綜上所述,IH對肺動脈有著深遠的影響,宏觀來講,增強及減弱肺血管收縮,反復(fù)升高PAP,促進血管重塑和PH的發(fā)生發(fā)展,在一定程度上促使肺動脈動脈粥樣硬化的病變形成。但從微觀來說即IH對肺動脈影響的具體機制十分復(fù)雜且尚無明確定論,這是我們進一步研究及討論的目標(biāo)。對于單純的IH對肺動脈動脈粥樣硬化的具體影響是我們還需探究的內(nèi)容。總結(jié)既往研究,明確IH對肺血管具體影響的病理變化,認(rèn)識和掌握疾病發(fā)生的本質(zhì)及其發(fā)生、發(fā)展規(guī)律,有效預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展,也能進一步指導(dǎo)實施針對性治療, 降低IH引起的 PH 患者死亡風(fēng)險。例如從事IH相關(guān)工作者,跳傘和極限滑雪,頻繁的高山探險和高海拔徒步旅行者以及山地救援隊,軍隊和中亞采礦業(yè)及許多高海拔國家的天文臺從業(yè)者,對于以上工作人員應(yīng)了解IH對于機體危害做出相應(yīng)預(yù)防,避免疾病發(fā)生。例如現(xiàn)確診為OSA患者,存在OSA臨床特征未就醫(yī)的潛在患者,在他們沒有IH會引起肺血管變化相關(guān)方面的知識儲備,以及沒有任何相關(guān)預(yù)防措施的情況下,極易進展為肺動脈粥樣硬化以及PH,如果他們還患有肺部基礎(chǔ)疾病,進展速度更為可觀?？傊?我們通過研究間歇性低氧對肺血管影響的研究進展,可能為我們將來在臨床工作中預(yù)防、臨床診斷及治療相關(guān)疾病提供了科學(xué)的理論依據(jù)。