周飛 艾霏兒 汪成洋 楊曉坤 畢清

2020年最新數(shù)據(jù)顯示:全球約有220萬肺癌新發(fā)病例和180萬肺癌死亡病例,肺癌成為全世界發(fā)病率排名第二和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。根據(jù)組織病理學,肺癌大致分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC),其中NSCLC大約占85%,估計有30%的患者被診斷為早期NSCLC,手術是早期NSCLC患者的主要治療方式[2-3]。然而,在完全手術切除(R0切除)的早期NSCLC患者中,ⅠB期患者5年生存率約60%,主要原因是疾病局部復發(fā)和遠處轉移[4]。因此針對ⅠB期NSCLC術后患者,為了降低復發(fā)率和延長總生存期,臨床是否需要行術后輔助治療目前國內(nèi)外指南尚存在爭議。本文對ⅠB期NSCLC患者術后輔助治療相關研究進行綜述。

一、國際關于ⅠB期NSCLC術后輔助治療的爭議

目前,國際針對R0切除的ⅠB期NSCLC輔助治療仍存在一定爭議。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)發(fā)布的最新指南:針對R0切除的ⅠB期NSCLC患者可隨訪,但高危人群[如低分化腫瘤、血管侵犯、楔形切除、臟層胸膜侵犯及淋巴結狀態(tài)不明(Nx)等]可行輔助化療或奧希替尼治療[人表皮生長因子受體(EGFR)第19外顯子缺失或L858R突變];針對既往接受過輔助化療或無法耐受含鉑方案化療的EGFR突變陽性的高危ⅠB期NSCLC患者可用奧希替尼維持治療。中國臨床腫瘤學會(CSCO)最新版指南指出:R0切除的ⅠB期NSCLC患者(包括有高危因素的肺癌)由于缺乏高級別證據(jù)的支持,一般不推薦輔助化療和靶向治療等。中國抗癌協(xié)會發(fā)布的CACA指南建議:R0切除的EGFR突變陽性的ⅠB期NSCLC推薦奧希替尼輔助治療;R0切除的EGFR突變陰性的ⅠB期NSCLC一般不推薦輔助化療,對于其中存在高危因素(如微乳頭型腺癌、低分化腫瘤、臟層胸膜、脈管侵犯或氣腔內(nèi)播散等),推薦進行多學科整合討論,結合評估意見及患者意愿,考慮術后是否輔助化療。

二、ⅠB期NSCLC術后輔助化療

1. ⅠB期NSCLC術后輔助化療無生存獲益

ANITA研究[5]于2006年挑選了840名R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC受試者入組,隨機分配至長春瑞濱聯(lián)合順鉑的化療組(n=407)和觀察組(n=433)。中位隨訪時間77個月,化療組中位總生存期(overall survival,OS)獲益了22個月(65.7個月vs43.7個月,P=0.017)。研究結果揭示了輔助化療可明顯延長患者生存期,但亞組分析示生存獲益主要集中在Ⅱ～ⅢA期的患者,尤其是ⅢA期患者,針對ⅠB期患者未觀察到輔助化療帶來的生存獲益。JBR10研究[6]和ANITA研究相似,使用的的化療方案均為長春瑞濱聯(lián)合順鉑。該研究入組標準為R0切除的ⅠB～Ⅱ期NSCLC,共納入482名受試者隨機分配至化療組(n=242)和觀察組(n=240)。中位隨訪時間9.3年,Ⅱ期患者輔助化療有顯著中位OS獲益(6.8年vs3.6年,P=0.01);相比之下,ⅠB期患者化療組未取得OS獲益(9.9年vs11年,P=0.87)。與ANITA試驗結果相似,JBR10試驗帶來的生存獲益僅限于Ⅱ期NSCLC 患者,對ⅠB期患者無生存獲益。 兩項研究共同為ⅠB期患者術后輔助化療無生存獲益提供了證據(jù),但這樣的結果無疑是令人失望的。

CALGB9633[7]研究于2008年發(fā)表在《J Clin Onco》,是專門針對R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療的隨機對照試驗。共納入符合入組標準的受試者344例,隨機分配至紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療組(n=173)和對照組(n=171)。中位隨訪時間74個月,化療組與對照組的中位OS(95個月vs78個月,P=0.125)和中位無病生存期(disease free survival,DFS)(89個月vs56個月,P=0.065)差異無統(tǒng)計學意義。結果表明R0切除的ⅠB期NSCLC患者輔助化療既不能降低復發(fā),也不能延長生存時間,未能為患者生存帶來實際獲益。同樣地,LACE協(xié)作組研究(一項Meta分析)[8]包括了5項臨床隨機對照試驗,共篩選4584名R0切除的ⅠA～ⅢA期NSCLC患者參與研究。研究表明:在總人群中,含順鉑輔助化療5年OS獲益5.4%和5年DFS獲益5.8%;亞組數(shù)據(jù)分析:ⅠB期NSCLC術后輔助化療OS和DFS有改善的趨勢,但沒有統(tǒng)計學意義。研究明確了以順鉑為基礎的化療在R0切除的ⅠB期NSCLC患者并無顯著療效,與CALGB9633研究結果一致,不能支持其在臨床實踐中應用。

2. ⅠB期NSCLC術后輔助化療生存獲益

JLCRG(日本肺癌研究小組)[9]開展了一項針對R0切除的Ⅰ期NSCLC的Ⅲ期臨床研究,999例符合入組標準的患者隨機化分配,491名患者接受UFT(尿嘧啶+替加氟)治療,488 名患者接受觀察。在總人群中,化療組的5年OS率較對照組提高了3%(88%vs85%,P=0.047);ⅠB期患者化療組5年OS率較對照組提高11%(85%vs74%,P=0.005)。關于R0切除的Ⅰ期NSCLC輔助UFT化療的薈萃分析[10]:包含6項臨床研究,共2003名符合條件的受試者參與。最終結果顯示:化療組7年OS率提高了7%(76.5%vs69.5%,P=0.001)。研究側面證實了輔助化療有利于R0切除的ⅠB期NSCLC的長期預后,保障了廣大患者對長久生存的需求,提供了一種全新的術后輔助治療選擇模式。

除此之外,多項研究表明以鉑類為基礎的輔助化療可以顯著降低R0切除的ⅠB期NSCLC患者復發(fā)轉移風險并延長生存期。早期Park S.Y.團隊[11]啟動了一項研究對象為R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療的隨機對照臨床試驗,119例受試者隨機分為術后化療組(n=60)和觀察組(n=59),化療組患者給予含鉑化療方案。中位隨訪時間49.04個月,化療組5年OS率較對照組獲益23.5%(88.2%vs64.7%,P=0.01);化療組5年DFS率較對照組獲益22.7%(74.0%vs51.3%,P=0.011)。研究表明R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療具有顯著的OS率和DFS率獲益,印證了輔助化療能夠降低復發(fā)風險并且能延長生存期,為早期患者術后治療提供了新的循證依據(jù)。最近北京大學腫瘤醫(yī)院[12]針對R0切除的ⅠB期NSCLC基于含鉑化療方案的療效啟動了一項回顧性研究,符合標準的患者隨機分配,285名患者接受化療和366名患者接受觀察。中位隨訪時間56個月,化療組5年OS率較對照組獲益6.6%(83.5%vs76.9%,P=0.026)。結果再次證實輔助化療可以延長R0切除的ⅠB期NSCLC患者總生存期,為患者帶來實際療效。

目前,手術切除是ⅠB期NSCLC患者首選的治療方式,但是術后復發(fā)轉移以及死亡的風險仍然較高,為了降低復發(fā)、轉移和延長患者生存期,術后輔助化療開始啟動,但就上述國內(nèi)外的研究而言,R0切除的ⅠB期NSCLC患者是否需要輔助化療仍然具有較大爭議,因此國內(nèi)外需要繼續(xù)開展大量臨床試驗來分析驗證ⅠB期NSCLC患者能否從術后輔助化療中獲益。

三、ⅠB期NSCLC術后輔助靶向治療

BR19研究[13]是2002年啟動的全球首項評估吉非替尼療效的臨床試驗,共納入503例R0切除的ⅠB～ⅢA期的NSCLC受試者,按1 ∶1的比例非選擇性隨機分配接受吉非替尼治療和觀察。中位隨訪時間4.7年,靶向治療組和對照組的中位OS和中位DFS未呈現(xiàn)陽性結果;探索性分析表明:EGFR野生型和EGFR突變型NSCLC患者的OS或DFS同樣無臨床獲益。分析可能是病例篩選不嚴格、受試者人數(shù)不足和吉非替尼治療療程不足等造成研究結果呈陰性,由于研究存在缺陷,因此BR19研究結果并不能成為指導早期EGFR突變的NSCLC術后靶向治療的證據(jù)。同時,另一項非選擇性NSCLC術后輔助EGFR-TKI的研究[14]共招募了973例R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC受試者,隨機分配到厄洛替尼治療組(n=623)和對照組(n=350)。研究結果顯示:中位隨訪時間47個月,EGFR突變的NSCLC患者治療后中位DFS相比對照組延長了17.9個月(46.4個月vs28.5個月,P=0.039)。雖然研究表明EGFR突變的患者有DFS獲益,但同BR19研究一樣存在眾多弊端,此項研究結果并不能作為NSCLC術后靶向治療的依據(jù)。

SELECT研究[15]于2019年發(fā)表在Journal of Clinical Oncology,主要是針對R0切除的ⅠA～ⅢA期EGFR突變NSCLC靶向治療的Ⅱ期單臂臨床試驗,研究共入組100例受試者接受厄洛替尼治療。研究顯示:厄洛替尼組的2年DFS率相比歷史對照組顯著獲益(88%vs76%,P=0.0047);值得注意的是:Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期2年DFS率分別為96%、78%和91%,厄洛替尼治療在Ⅰ期患者中DFS率明顯高Ⅱ、Ⅲ期患者,側面印證了早期EGFR突變的NSCLC患者術后輔助靶向治療可能有生存獲益,但由于該研究為Ⅱ期單臂臨床試驗,缺乏隨機對照組的長期結果對比,仍然需要大量臨床對照研究來證實。

CORIN研究[16]是王思愚教授團隊啟動的一項隨機、開放的Ⅱ期試驗。研究專門針對R0切除的EGFR突變的ⅠB期NSCLC患者,隨機分配至?？颂婺嶂委熃M(n=63)和觀察組(n=65)。最新數(shù)據(jù)顯示:?？颂婺嶂委熃M的3年DFS較觀察組提高12.1% (96.1%vs84%,P=0.013)。研究證實了埃克替尼治療能夠提升R0切除的EGFR突變的ⅠB期NSCLC患者的DFS率,降低局部復發(fā)和遠處轉移,并可以解決中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療需求。但更加值得注意的是:ADAURA研究[17]為ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者術后輔助靶向治療提供了更高級別的循證依據(jù)。研究評估了R0切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突變的NSCLC患者輔助靶向治療的療效,共招募682名受試者隨機分配至奧希替尼治療組(n=339)和對照組(n=343)。在總人群中,奧希替尼治療的中位DFS顯著獲益(未達到 vs 27.5個月,P<0.001);針對ⅠB期NSCLC受試者,奧希替尼組的的3年DFS較對照組提高15%,為ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者術后治療帶來新的突破?；贏DAURA的陽性結果,奧希替尼被批準用于ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽性的NSCLC術后患者的治療[18]。研究最新生存分析[19]:針對ⅠB期NSCLC受試者,奧希替尼組的5年DFS較對照組提高20%。研究表明隨著隨訪時間延長,奧希替尼治療ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者的DFS率仍不斷獲益,減少了局部復發(fā)和遠處轉移,從而造福眾多患者,這更加有力的支撐了ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者術后靶向治療獲益的依據(jù)。

綜上所述,R0切除的ⅠB期NSCLC輔助靶向治療似乎可以改善DFS,減少局部復發(fā)和遠處轉移,但是DFS獲益能否轉化為OS獲益現(xiàn)仍未知。在這種情況下,ⅠB期NSCLC術后是否考慮輔助靶向治療,靶向治療能否使患者獲得更長久生存益處,仍然面臨著爭議和挑戰(zhàn),需要更多的前瞻性和回顧性臨床研究來回答。

四、復發(fā)監(jiān)測

眾多臨床研究數(shù)據(jù)表明,雖然早期NSCLC即使行R0切除,但是術后復發(fā)轉移風險仍然很高,這提示可能存在微小殘留病灶(MRD)。目前,MRD的檢測已經(jīng)用于術后腫瘤殘余與腫瘤復發(fā)轉移的檢測指標。MRD的檢測手段主要是游離出DNA片段(ctDNA)。最近,華西醫(yī)院啟動的LUNGCA臨床研究是對NSCLC患者術后MRD動態(tài)監(jiān)測且樣本量最大的前瞻性、多中心隊列:LUNGCA-1研究[20]證實術后1月內(nèi)MRD陽性患者復發(fā)率為80.8%,顯著高于陰性患者的16.2%;LUNGCA-2研究[21]隨訪35.9個月的結果顯示動態(tài)MRD陽性患者復發(fā)風險是陰性患者23.5倍。MRD分析可識別復發(fā)高危人群,并可為強化治療提供依據(jù),由此可見其具有廣泛應用的前景和重要臨床價值,為早期NSCLC術后帶來全新的監(jiān)測指標。

五、小結

文章總結了國內(nèi)外的研究進展,對于R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療或靶向治療是否能減少復發(fā)和延長生存期仍存在一定爭議?；诖?期待國內(nèi)外開展更多的臨床研究,更加有利于評價R0切除的ⅠB期NSCLC輔助治療的臨床獲益,為臨床治療提供有力的科學依據(jù)和扎實的理論基礎,這是機遇也是挑戰(zhàn)。