劉漢宇,楊 嬋,王雪茹,高 泓,3,謝春光,3△

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,成都 610075;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院,成都 610041;3.代謝性疾病中醫(yī)藥調(diào)控四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610075)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由胰島素抵抗和胰島素分泌相對(duì)減少引起的以高血糖為特征的代謝性疾病,長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致各種并發(fā)癥,特別是包括心、腦和肢體血管在內(nèi)的大血管病變[1]。T2DM大血管病變的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化[2],臨床數(shù)據(jù)表明,T2DM患者的血管中普遍存在鈣化,80%的血管損傷和90%的冠狀動(dòng)脈疾病患者均伴有鈣化[3]。血管鈣化(vascular calcification,VC)[4]是指鈣磷等礦物質(zhì)在脈管系統(tǒng)中的病理性沉積,可致使血管僵硬、脆弱甚至破裂,血液動(dòng)力學(xué)受損,進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成,促進(jìn)T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展,是T2DM大血管病變的重要病理特征,另外,血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)凋亡可釋放凋亡小體[5]和基質(zhì)囊泡[6],進(jìn)而釋放大量促VC形成的相關(guān)成分,導(dǎo)致鈣磷等礦物質(zhì)沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜與中膜,最終形成VC。從VSMC凋亡到VC過(guò)程是促進(jìn)T2DM大血管病變形成和發(fā)展的關(guān)鍵,故抗VSMC凋亡抑制VC是防治和改善T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的重要舉措。

中醫(yī)沒(méi)有T2DM大血管病變這一病名,根據(jù)患者的癥狀、體征及發(fā)病部位,可將其歸于“消渴-脈痹”范疇[7-8]。先天和后天等發(fā)病因素致使機(jī)體內(nèi)熱郁怫、氣陰兩虛、機(jī)體脈絡(luò)虛滯,最終形成“消渴-脈痹”。結(jié)合上文,提出“脈絡(luò)虛滯(凋亡鈣化)”是T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī),探討具有補(bǔ)虛活絡(luò)化瘀功效的中藥復(fù)方,恢復(fù)脈絡(luò)以通為用之生理功能,抑制VSMC凋亡和VC,是促進(jìn)機(jī)體陰陽(yáng)平衡,防治和改善T2DM大血管病變的重要策略。中醫(yī)藥防治T2DM大血管病變具有明顯優(yōu)勢(shì),現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者立足于傳統(tǒng)中醫(yī)理論,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù),不僅能完善中醫(yī)理論體系,為T2DM大血管病變的防治提供新思路與新方法,還可推動(dòng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。

1 何謂脈絡(luò)學(xué)說(shuō)

脈絡(luò)學(xué)說(shuō)是中醫(yī)血脈理論中非常重要的一個(gè)概念,其認(rèn)為脈絡(luò)系統(tǒng)是人體營(yíng)衛(wèi)氣血津液交會(huì)生化、濡養(yǎng)臟腑四肢百骸的載體[9]。正如《素問(wèn)·脈要精微論篇》中提到“夫脈者,血之府也”[10]30,《靈樞·經(jīng)水》言“經(jīng)脈者,受血而營(yíng)之”[11]42,脈為血府,是容納血液的容器和運(yùn)行血液的通道,可向全身輸送精微物質(zhì)。脈絡(luò)雖然常常統(tǒng)稱,但脈和絡(luò)在形態(tài)和功能上有所區(qū)別,如《靈樞·五味論》言“血脈者,中焦之道也,故咸入而走血矣”[11]123,《靈樞·經(jīng)脈》言“諸脈之浮而常見(jiàn)者,皆絡(luò)脈也”[11]38,《靈樞·衛(wèi)氣失常》言“血?dú)庵?腧于諸絡(luò),氣血留居,則盛而起”[11]116,脈起著容納與運(yùn)輸?shù)淖饔?故脈體長(zhǎng)且粗大,而絡(luò)主要起著營(yíng)養(yǎng)全身的作用,故浮于體表且淺顯、細(xì)小?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在形態(tài)大小上將血管分為大中型血管和毛細(xì)血管,大中型血管起著容納和運(yùn)輸血液的作用,而毛細(xì)血管發(fā)揮物質(zhì)交換作用,這與中醫(yī)的脈和絡(luò)不謀而合。

所謂脈絡(luò)虛滯,是指脈和絡(luò)在虛損的基礎(chǔ)上發(fā)生瘀滯的病理狀態(tài),且脈絡(luò)瘀滯反過(guò)來(lái)亦可加重脈絡(luò)虛損,達(dá)到虛滯相伴、相互為患的結(jié)果。雖然脈為絡(luò)之始,絡(luò)為脈之續(xù),兩者在形態(tài)和功能上有所區(qū)別,但是脈絡(luò)始終經(jīng)營(yíng)一身,使血?dú)庵芰鞑幌?所以在此過(guò)程中,脈虛和絡(luò)虛常相互為患,脈絡(luò)虛損成為脈絡(luò)瘀滯的始動(dòng)因素。先天稟賦不足,后天外邪侵體,飲食失宜,情志不調(diào)等發(fā)病因素致使機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)、寒熱不均、血?dú)獠粚?使脈體受損或者脈中氣血津液虛耗,進(jìn)而致使機(jī)體氣血運(yùn)行不暢,產(chǎn)生氣滯、血瘀、痰阻、脂凝、毒郁等瘀滯,脈絡(luò)不通,阻礙脈絡(luò)發(fā)揮正常生理功能,最后加重原發(fā)病并產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

2 脈絡(luò)虛滯(凋亡鈣化)是T2DM大血管病變的關(guān)鍵病機(jī)

氣陰兩虛是T2DM大血管病變的體質(zhì)基礎(chǔ),誘導(dǎo)血管-脈絡(luò)系統(tǒng)[12]從脈絡(luò)受損,脈中氣血津液不足到津血煎熬,瘀毒內(nèi)生的中醫(yī)病機(jī),可應(yīng)象于高糖、高脂狀態(tài)誘導(dǎo)機(jī)體VSMC凋亡,繼而促進(jìn)VC形成和發(fā)展的西醫(yī)機(jī)制,故脈絡(luò)虛滯與凋亡鈣化的病理過(guò)程相吻合,共同成為T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)。在堅(jiān)持整體觀念和辨證論治的基礎(chǔ)上,調(diào)節(jié)脈絡(luò)虛滯,抑制VSMC凋亡和VC可防治和延緩T2DM大血管病變。

2.1 脈絡(luò)虛損(細(xì)胞凋亡)是T2DM大血管病變的始動(dòng)環(huán)節(jié)

中醫(yī)認(rèn)為T2DM病機(jī)為氣陰兩虛,一方面,氣陰兩虛,精微不足,脈體脆弱,或陰虛燥熱,脈體受灼;另一方面,脈中氣血津液虛耗,共同造就脈絡(luò)虛損的病理狀態(tài),在此病理狀態(tài)下,氣血運(yùn)行不暢則生瘀滯?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體在高糖、高脂、炎癥或者氧化應(yīng)激等因素的刺激下,VSMC既可以激活體內(nèi)修復(fù)過(guò)程,也可能因?yàn)榇碳み^(guò)大而發(fā)生凋亡[13],如高糖可以激活核因子(nuclear factor,NF)-κB增加VSMC對(duì)促凋亡刺激的敏感性[14];另外,在動(dòng)脈損傷的情況下,氧化應(yīng)激可通過(guò)活性氧(reactive oxygen species,ROS)在血管壁中的快速累積以及激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路等途徑誘導(dǎo)早期VSMC凋亡[15],促進(jìn)血管炎癥和內(nèi)膜增生,繼而為VC的發(fā)生發(fā)展提供有利條件。故而在脈絡(luò)虛損(細(xì)胞凋亡)的基礎(chǔ)之上促進(jìn)脈絡(luò)瘀滯(血管鈣化)發(fā)生,是T2DM大血管病變的始動(dòng)環(huán)節(jié)。

2.2 脈絡(luò)瘀滯(血管鈣化)是T2DM大血管病變的直接惡果

在脈絡(luò)虛損的基礎(chǔ)上,一方面,脈體虛損和脈中氣血津液虛耗,致使血?dú)膺\(yùn)行通道萎軟和狹窄,血?dú)膺\(yùn)行缺乏原料和動(dòng)力,脈中呈現(xiàn)瘀滯的病理狀態(tài);另一方面,陰虛燥熱,煉津成痰,熬血成瘀,凝脂為濁,如若不加以防治,最終毒郁而發(fā),后果嚴(yán)重。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)VSMC凋亡產(chǎn)生凋亡小體[16]和基質(zhì)囊泡[17-18],凋亡小體和基質(zhì)囊泡破裂可釋放磷脂、鈣、磷、鈣結(jié)合蛋白、膜聯(lián)蛋白(annexin)、羥基磷灰石單晶體等促VC產(chǎn)物[6],如磷脂可以聚集Ca2+,使其生成無(wú)定形磷酸鈣并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為磷灰石;具有堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性的鈣和磷可形成利于堿性鈣磷沉積的微環(huán)境,誘導(dǎo)大量鈣磷沉積;鈣結(jié)合蛋白可以結(jié)合細(xì)胞外的基質(zhì)蛋白,誘導(dǎo)鈣鹽沉積;annexins蛋白(Ⅱ,Ⅳ,Ⅴ)可與Ⅱ和Ⅹ膠原結(jié)合,激活基質(zhì)囊泡Ca2+通道活性,誘導(dǎo)Ca2+聚集;羥基磷灰石單晶體可以促進(jìn)羥基磷灰石礦化沉積,以上種種途徑均導(dǎo)致鈣磷等產(chǎn)物沉積在血管平滑肌中膜和內(nèi)膜,最終誘發(fā)VC,進(jìn)一步參與T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展。故而脈絡(luò)瘀滯(血管鈣化)是T2DM大血管病變發(fā)展的直接惡果。

總之,調(diào)節(jié)脈絡(luò)虛滯,抑制VSMC凋亡和VC,改善血管-脈絡(luò)系統(tǒng)病理狀態(tài),是防治和改善T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的重要舉措。

3 補(bǔ)虛活絡(luò)化瘀法指導(dǎo)T2DM大血管病變的防治

3.1 T2DM大血管病變防治注重恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用

《靈樞·邪客》言“補(bǔ)其不足,瀉其有余,調(diào)其虛實(shí),以通其道而去其邪”[11]136,脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用,脈絡(luò)生理功能正常和氣血運(yùn)行通暢是維持正常生命活動(dòng)的基礎(chǔ),也是T2DM大血管病變防治的根本目標(biāo)。T2DM大血管病變發(fā)病部位在血管-脈絡(luò)系統(tǒng),脈絡(luò)虛滯(凋亡鈣化)作為其關(guān)鍵病機(jī),其病性是本虛標(biāo)實(shí),當(dāng)以扶正祛邪為治療原則。在扶正祛邪治則的指導(dǎo)下,運(yùn)用補(bǔ)虛活絡(luò)化瘀治法可恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)生理功能,使氣血運(yùn)行通暢。一方面,扶正補(bǔ)虛使脈道完整和堅(jiān)韌,同時(shí)還可補(bǔ)給虛耗之氣血津液,以解脈絡(luò)之虛損;另一方面,活絡(luò)化瘀使氣滯、血瘀、痰阻、脂凝、毒郁等瘀滯消散,以除脈絡(luò)之瘀滯,此法標(biāo)本兼顧,虛實(shí)統(tǒng)籌,可恢復(fù)脈絡(luò)以通為用,促進(jìn)機(jī)體陰陽(yáng)平衡,防治和延緩T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

3.2 具有補(bǔ)虛活絡(luò)化瘀功效的參芪復(fù)方可恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用

參芪復(fù)方是成都中醫(yī)藥大學(xué)謝春光教授臨床上使用數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)方,具有益氣養(yǎng)陰活血、補(bǔ)虛活絡(luò)化瘀之功效,該方組成包括人參、黃芪、地黃(生)、山茱萸、山藥、丹參、天花粉、大黃(酒制)八味中藥,其中人參、黃芪共為君藥,大補(bǔ)益氣,養(yǎng)血生津;天花粉、山藥、地黃、山茱萸共為臣藥,補(bǔ)肺、脾、腎、三焦之陰液耗損,同時(shí)兼顧涼血清熱,使陰足氣充,血?dú)獾靡哉Ｍㄐ?君臣共奏扶正補(bǔ)虛之功;丹參、大黃同為佐藥發(fā)揮化瘀行滯、活絡(luò)祛邪之效。以上諸藥相配,扶正補(bǔ)虛以復(fù)脈絡(luò)虛損,活絡(luò)化瘀可緩脈絡(luò)瘀滯,且益氣不留瘀,活血不傷血,氣血雙調(diào),標(biāo)本兼顧,虛實(shí)統(tǒng)籌,恢復(fù)脈絡(luò)以通為用之生理功能,疾病得以恢復(fù)。

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明,參芪復(fù)方具有調(diào)控糖脂代謝紊亂、抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善胰島素抵抗[19]、抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]等作用,進(jìn)而改善T2DM大血管病變患者的臨床癥狀,延緩其病理過(guò)程,參芪復(fù)方對(duì)T2DM大血管病變具有明確的防治作用。另外,多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明,參芪復(fù)方可減輕糖尿病大鼠大血管組織形態(tài)學(xué)改變、改善內(nèi)皮功能障礙[21-22]、抑制大鼠胸主動(dòng)脈半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3的表達(dá)、降低胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡程度[23],同時(shí)還可降低動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,增加中膜彈性纖維數(shù),對(duì)糖尿病大血管病變血管內(nèi)皮具有保護(hù)作用[24-25],特別是參芪復(fù)方中的人參皂苷Rb1[26]、黃芪皂苷[27]、丹參素[28]等主要活性成分,可以通過(guò)下調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白水平,如caspase-3、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)等蛋白,抑制VSMC凋亡,進(jìn)而降低主動(dòng)脈鈣含量、鈣沉積和ALP活性等,最終抑制VC,延緩T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

總之,運(yùn)用具有補(bǔ)虛活絡(luò)化瘀功效的中藥復(fù)方,可恢復(fù)脈絡(luò)系統(tǒng)以通為用之功能,抑制VSMC凋亡和VC,最終延緩T2DM大血管病變的發(fā)生和發(fā)展,特別是經(jīng)過(guò)臨床療效和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的參芪復(fù)方,繼續(xù)探究和完善其防治T2DM大血管病變的機(jī)制,對(duì)今后攻克糖尿病難題具有重大現(xiàn)實(shí)意義。

4 結(jié)語(yǔ)

T2DM大血管病變危害嚴(yán)重,防治不佳可進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病足、中風(fēng)等各種嚴(yán)重并發(fā)癥,且發(fā)生發(fā)展機(jī)制十分復(fù)雜,涉及代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)改變等過(guò)程。近年來(lái),T2DM大血管病變的機(jī)制研究如火如荼,故而本文以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為立足點(diǎn),結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究,深入探討T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,提出相應(yīng)治法和有效處方,不僅可以有效防治和延緩T2DM大血管病變,還可為今后的各項(xiàng)基礎(chǔ)研究提供理論依據(jù)和思路,進(jìn)而推動(dòng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。