蘇冠旬,王世東△,李佳玥,張 華,徐 皓,李瀟然,魏金艷,薛泰騎,戰(zhàn)麗彬

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌二科,北京 100700;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)腎病內(nèi)分泌三科,北京 101121;3.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科,北京 100102;4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),沈陽 110032)

糖尿病是當(dāng)今世界上嚴(yán)重威脅人類生命安全的最危險的慢性病之一。糖尿病?？砂榘l(fā)各種類型的神經(jīng)病變,神經(jīng)病變可累及到心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)多倫多糖尿病神經(jīng)病變共識小組委員會建議,糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(diabetes cardiac autonomic neuropathy,DCAN)定義為在排除其他原因影響的情況后所確定的糖尿病患者心血管自主神經(jīng)功能的損害[1]。DCAN作為糖尿病的慢性并發(fā)癥之一,相較于其他慢性并發(fā)癥具有起病隱匿、難以察覺、緩慢發(fā)展、缺乏典型表現(xiàn)、無法自行恢復(fù)等特點,患者往往會出現(xiàn)無癥狀性心肌缺血、惡性心律失常、無痛性心肌梗死、卒中等情況,對糖尿病患者的生存率造成了極大的威脅[2]。本研究旨在對2型糖尿病患者一般情況、糖代謝、心率變異性指標(biāo)進行分析,探討DCAN的相關(guān)危險因素,為DCAN的防治提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年9月至2022年2月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的148例T2DM患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[3]中2型糖尿病的診斷;(2)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠及哺乳期婦女;(2)合并糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)) 患者;(3)患有急性冠狀動脈綜合征、心律不齊、中重度心力衰竭(NYHA Ⅲ、Ⅳ級)等嚴(yán)重心血管疾病的患者;(4)患有卒中、帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等影響自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者;(5)患有增生性視網(wǎng)膜病變患者;(6)腦梗死、腦出血、感染、手術(shù)等所致應(yīng)激狀態(tài);(7)近2周服用β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等影響心率變異性的藥物;(8)患者軀體殘疾或精神疾病,無法配合檢查的患者;(9)試驗開始前24 h內(nèi)及試驗過程中食用咖啡因、乙醇等含有興奮性成分食品的患者。根據(jù)是否發(fā)生DCAN分為DCAN組(96例)和非DCAN組(52例)。本研究取得患者或家屬簽署知情同意,并經(jīng)過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會審批(批準(zhǔn)文號:2022-DZMEC-PG-38)。

1.2 方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用多倫多糖尿病神經(jīng)病變國際共識小組所推薦的標(biāo)準(zhǔn)心血管反射試驗(cardiovascular autonomic reflex tests,CARTs)[1],即將Ewing試驗作為診斷方法。根據(jù)CARTs結(jié)果參考值標(biāo)準(zhǔn)進行結(jié)果判斷,Valsalva動作指數(shù)、深呼吸心率差、臥-立位心率變化、臥-立位收縮壓差每項試驗的結(jié)果分為正常、臨界和異常,得分分別記為0、0.5和1.0分,4項總分≥2.0分定義為DCAN陽性,反之即為DCAN陰性,見表1。

表1 CARTs各項指標(biāo)參考范圍

1.2.2試驗方法

試驗過程中使用標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖對患者進行測量,但僅描記Ⅱ?qū)?lián)波形。囑患者在檢查前1 d及當(dāng)天均嚴(yán)格避免劇烈活動、吸煙、飲酒、飲茶和咖啡等影響神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的因素?；颊邫z查前需平臥休息至少15 min,然后由專職人員用心電圖儀進行測試,測試前需告知患者本次試驗的流程及規(guī)范,以便于更好的配合。各項試驗具體操作如下:(1)Valsalva動作指數(shù)。囑患者深吸氣后掩鼻閉口用力做呼氣動作15 s,然后放松自然呼氣10 s,同時記錄心電圖,測定在Valsalva動作后最長R-R間期與Valsalva動作后最短R-R間期的比值。(2)深呼吸心率差。囑患者取平臥位,以約6次/min的頻率進行深呼吸,即相當(dāng)于吸氣5 s,呼氣5 s,用Ⅱ?qū)?lián)心電圖描記單次盡力深吸氣和深呼氣時最短和最長R-R間期的改變,將兩者換算為心率計算差值。(3)臥-立位心率變化。囑患者在5 s內(nèi)由平臥狀態(tài)迅速起立,同時描記Ⅱ?qū)?lián)心電圖上連續(xù)的30個波形,計算站立后第30次心臟搏動的R-R間期與第15次心臟搏動的R-R間期比值。(4)臥-立位收縮壓差。先測量患者平臥位時的血壓,然后囑患者迅速從臥位變?yōu)檎玖⑽?在3 min內(nèi)時再次測量血壓,計算站立后與臥位血壓的收縮壓差值。

1.2.3觀察指標(biāo)

(1)一般資料:包括性別、年齡、糖尿病病程、高血壓史、冠心病史、高尿酸血癥史、糖尿病腎病史、糖尿病周圍神經(jīng)病變史、糖尿病視網(wǎng)膜病變史。(2)實驗室指標(biāo):于住院次日清晨空腹抽取靜脈血5 mL進行檢測,血液標(biāo)本由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院檢驗科進行檢測,包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)、空腹C肽(fasting C-peptide,FCP)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)。(3)心率變異性:采用DHD-6000心率變異性檢測儀(北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限公司)進行試驗,該儀器符合歐洲心血管學(xué)會、北美起搏和電生理學(xué)會建立的關(guān)于HRV理論標(biāo)準(zhǔn),進行的是5 min短時程頻域分析,選取256個連續(xù)的心動周期,記錄器的采樣頻率為500 Hz,用快速傅立葉轉(zhuǎn)換方法計算各頻譜成分,獲得心電信號波形記錄,收集患者全部竇性心搏R-R間期(standard deviation of NN intervals,SDNN)、相鄰R-R間期差值的均方根(root mean square values of the standard deviation between adjacent normal number of intervals,RMSSD)、心率變異性指數(shù)(heart rate variability-index,HRV-index)、高頻功率(high frequency,HF)、低頻功率(low frequency,LF)、極低頻功率(very low frequency,VLF)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

與非DCAN組比較,DCAN組年齡更大,病程>15年及糖尿病周圍神經(jīng)病變患者比例更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組一般資料比較

2.2 兩組實驗室指標(biāo)、心率變異性指標(biāo)比較

與非DCAN組比較,DCAN組FCP、SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF更低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

2.3 多因素logistic回歸分析

對年齡、糖尿病病程、糖尿病周圍神經(jīng)病變、FCP、SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF進行共線性分析,各協(xié)變量容差>0.1且方差膨脹系數(shù)(variance inflation factor,VIF)<10,不存在明顯的多重共線性,見表4。

表4 共線性分析

將年齡、糖尿病病程(≤1年=1,>1～5年=2,>5～10年=3,>10～15年=4,>15年=5)、糖尿病周圍神經(jīng)病變(無=0,有=1)、FCP、SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF作為自變量,將是否確診DCAN作為因變量(無=0,有=1),進行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示,年齡、糖尿病周圍神經(jīng)病變、FCP、LF是DCAN的獨立影響因素(P<0.05)。其中,年齡每增加1歲,T2DM患者發(fā)生DCAN的風(fēng)險增加4.3%;合并糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者發(fā)生DCAN的風(fēng)險是不合并糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的2.577倍;FCP每增加1個單位,T2DM患者發(fā)生DCAN的風(fēng)險降低24.0%;LF每增加1個單位,T2DM患者發(fā)生DCAN的風(fēng)險降低0.2%,見表5。

表5 臨床資料與DCAN的logistic回歸分析

3 討 論

DCAN的患病率在不同的研究中并不一致,但其中相當(dāng)多的DCAN患者就診時便已發(fā)展為臨床表現(xiàn)復(fù)雜、難以治療的DCAN晚期。目前研究證實,在積極控制2型糖尿病患者的血糖、血脂、血壓等心血管疾病風(fēng)險因素的基礎(chǔ)上進行DCAN早篩查、早診斷、早治療,是延緩DCAN的進展的重要方式[4]。

研究發(fā)現(xiàn),年齡和糖尿病病程是公認(rèn)的影響DCAN的兩個不可控制的危險因素[5]。隨著年齡增長,糖尿病病程增加,患者長期處于高血糖代謝環(huán)境,進一步激活各種通路致使心臟自主神經(jīng)損害逐漸進展,表現(xiàn)為神經(jīng)元活性、細(xì)胞膜通透性、細(xì)胞內(nèi)皮功能及線粒體發(fā)生改變[6-7]。同時,諸多橫斷面研究發(fā)現(xiàn),糖尿病多種慢性并發(fā)癥,如糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等之間存在著相關(guān)性[8-11]。也有研究同樣認(rèn)為,因神經(jīng)損傷具有相近的病理過程,糖尿病周圍神經(jīng)病變患者常同時存在著自主神經(jīng)病變[12],這與本研究的結(jié)果一致。本研究多因素logistic回歸結(jié)果顯示,年齡、糖尿病周圍神經(jīng)病變是影響DCAN的獨立影響因素,提示對于年齡較大、伴有糖尿病周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者,應(yīng)高度重視患者的心血管情況,全面、細(xì)致的進行DCAN篩查,及時制訂合理的治療方案。

研究發(fā)現(xiàn),高血糖可通過多種途徑介導(dǎo)DCAN的發(fā)生[13-14]。早在糖尿病前期即可存在自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)異常[15-17],有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血糖水平與心臟自主神經(jīng)病變呈中度正相關(guān)[18-19],且大型臨床研究表明強化血糖管理對DCAN的防治具有積極意義[20]。本研究發(fā)現(xiàn),非DCAN組與DCAN組FCP比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且FCP降低是DCAN發(fā)生的獨立危險因素,提示對于FCP降低的患者,應(yīng)及時開展糖尿病并發(fā)癥的篩查和預(yù)防。與既往研究[21]不同的是,本研究未發(fā)現(xiàn)血糖與DCAN的發(fā)生存在相關(guān)性,這可能是由于本研究僅關(guān)注了患者某一特定時間血糖的情況,而未能綜合體現(xiàn)出患者長久以來的血糖控制情況。因此,要求患者自覺監(jiān)測血糖并記錄或?qū)ρ沁M行動態(tài)監(jiān)測分析,有利于更好、深入地了解血糖和DCAN的關(guān)系。

目前認(rèn)為HRV對于判斷糖尿病患者是否伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害有著較高的價值[22-23]。有研究表明,糖尿病最容易損害心臟自主神經(jīng)而出現(xiàn)DCAN,其次是周圍神經(jīng)病變和腎臟病變,結(jié)合HRV異常在糖尿病人群中出現(xiàn)的節(jié)點來看,HRV或許能夠作為預(yù)測糖尿病多種慢性并發(fā)癥的潛在因子[24]。在心率變異性的時域指標(biāo)中,SDNN是心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)綜合張力大小的反映,能夠整體評價心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的病變程度;RMMSD主要顯示HRV的快速變化,可以敏感地反映迷走神經(jīng)的活性[25]。頻域指標(biāo)中,HF主要由迷走神經(jīng)控制;LF可能與交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)平衡有關(guān);VLF作用仍不確定,考慮與血管舒縮性張力相關(guān),這些由交感神經(jīng)調(diào)控[25]。本研究發(fā)現(xiàn),DCAN組SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF較非DCAN組更低,且LF是DCAN發(fā)生的獨立影響因素,說明DCAN階段可出現(xiàn)HRV的下降,交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)興奮性降低,對于HRV下降特別是LF異常的2型糖尿病患者更應(yīng)進行心血管護理,減少心血管事件的發(fā)生。

綜上所述,高齡、糖尿病周圍神經(jīng)病變、FCP降低、LF降低是DCAN的獨立危險因素,但本研究納入的樣本量較少,且研究對象均為住院患者,較門診患者病情更為復(fù)雜,在各項理化指標(biāo)也存在一定差別,因此會限制本研究結(jié)論在不同研究群體之間的外推,后續(xù)應(yīng)進一步開展包含門診患者和住院患者的大隊列研究進行綜合、全面的分析。