江蘇淋巴瘤協(xié)作組 江蘇省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)淋巴瘤分會(huì) 朱華淵 冷加燕 柳萍 張亞平 范磊 于亮 李炳宗 顧偉英 施文瑜

一、老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)(初治)臨床路徑標(biāo)準(zhǔn)

(一)適用對(duì)象

第一診斷為初診DLBCL(ICD-10:C83.3),年齡≥60歲。

(二)診斷依據(jù)

根據(jù)2022年修訂的第5版WHO淋巴組織腫瘤分類[1]。

1.臨床表現(xiàn):主要表現(xiàn)為無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大,但也可發(fā)生于淋巴結(jié)以外的器官或組織,包括胃腸道、肝、脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、皮膚等,腫瘤浸潤、壓迫周圍組織而出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。部分病人伴有乏力、發(fā)熱、盜汗、消瘦等癥狀。

2.體格檢查:生命體征(體溫、脈搏、呼吸、心率、血壓、脈氧),一般狀況評(píng)估[身高、體質(zhì)量、體表面積、美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評(píng)分],淋巴結(jié)腫大區(qū)域(包括waldeyer環(huán)),肝脾腫大情況,有無其他結(jié)外受累的病灶,貧血、出血相關(guān)體征,有無感染病灶等。

3.病理診斷:根據(jù)病人受累部位選擇合適病變組織進(jìn)行活檢,病理取材以切除活檢作為首選,無法行切除活檢的病人可行粗針穿刺活檢。

(1)免疫組化常用抗體:Ⅰ級(jí)推薦CD20、CD19、CD79b、CD45、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、Ki-67、IRF4/MUM-1、MYC;Ⅱ級(jí)推薦CyclinD1、κ/λ、CD30、CD23、PAX5、CD138、ALK、HHV8、SOX11、P53;常規(guī)行EBV編碼RNA(EBER)檢測(cè)。BCL-2、 Ki-67、 P53、MYC、CD30必須要標(biāo)明百分?jǐn)?shù)。

(2)熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測(cè)(組織標(biāo)本):包括MYC、BCL2、BCL6、17p-、EBER-ISH。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查:血、尿、糞常規(guī);血清乳酸脫氫酶、尿酸、電解質(zhì)、肝腎功能;人類免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒等感染相關(guān)檢測(cè)。骨髓檢查:骨髓+外周血形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、染色體、免疫球蛋白重鏈/T細(xì)胞受體(immunoglobulin heavy chain /T cell receptor, IgH/TCR)重排、FISH及二代測(cè)序(骨髓累及)、骨髓活檢及免疫組化[標(biāo)本需>1.6 cm,如正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)顯示出骨髓侵犯,則無需做]。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤高危因素的病人需要進(jìn)行腰椎穿刺術(shù),完成腦脊液檢查(有條件的單位建議采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)腦脊液中的淋巴瘤細(xì)胞)及顱腦增強(qiáng)MRI檢查。

5.影像學(xué)檢查:建議病人在治療前、中期和終末期行全身PET-CT檢查。如無法行PET-CT檢查,可以進(jìn)行頸、胸、腹部及盆腔增強(qiáng)CT檢查(根據(jù)臨床表現(xiàn)增加其他部位)。行頭顱增強(qiáng)MRI檢查,如考慮累及骨、腎臟時(shí)可考慮再加做相應(yīng)部位增強(qiáng)MRI。

(三)分期及預(yù)后評(píng)估

具體詳見中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)淋巴瘤診療指南(2023)[2]、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南(2022年版)[3]、淋巴瘤診療指南(2022年版)[4]。

1.分期

(1)2014 Lugano分期

(2)Lugano胃腸淋巴瘤分期

2.預(yù)后評(píng)估

(1)國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)

(2)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)-IPI

(3)CNS-IPI

(四)老年綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment, CGA)

CGA是一項(xiàng)多維度、跨學(xué)科的評(píng)估方法,它基于有效的工具來系統(tǒng)評(píng)估老年人功能、心理、營養(yǎng)、認(rèn)知、社會(huì)地位及共病,從而預(yù)測(cè)老年人癌癥預(yù)后,評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn),制定最佳的個(gè)性化抗癌策略[5]。多項(xiàng)開展中的大樣本、多中心研究正著力于明確以CGA為指導(dǎo)的管理效果[6-7]。簡(jiǎn)化老年評(píng)估(simplified geriatric assessment, sGA)體系基于病人年齡、日常生活能力(activities of daily living, ADL)[8]、工具性日常生活能力(instrumental activities of daily living, IADL)[9]和老年累積疾病評(píng)定量表(cumulative illness rating scale for geriatrics, CIRS-G)[10]評(píng)分將老年DLBCL病人分為適合(Fit)、不適合(Unfit)、脆弱(Frail)3組(表1)[11]。

表1 sGA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

推薦將一些簡(jiǎn)單易行并能預(yù)測(cè)老年DLBCL生存預(yù)后的項(xiàng)目,如步數(shù)、握力、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(geriatric nutritional risk index,GNRI)納入老年評(píng)估中以指導(dǎo)治療強(qiáng)度[12-13]。步數(shù)測(cè)定要求病人按照正常速度從起點(diǎn)靜止?fàn)顟B(tài)開始行走6 m,中途不加速不減速,在受試者足尖越過測(cè)試起點(diǎn)時(shí)開始計(jì)時(shí),在同一足尖越過測(cè)試區(qū)終點(diǎn)時(shí)結(jié)束計(jì)時(shí),共行走2次,記錄行走時(shí)間,計(jì)算平均行走速度(m/s)。握力測(cè)量方法:使用彈簧式握力器,受試者直立位,雙腳自然分開,不能獨(dú)自站立的老年人可選坐位,伸肘測(cè)量,用最大力量等距收縮,雙手或優(yōu)勢(shì)手各測(cè)量2次,記錄最大值,以千克(kg)為單位[14]。GNRI是一種簡(jiǎn)單有效的營養(yǎng)評(píng)估指標(biāo),GNRI=[1.489×血清白蛋白(g/L)] + 41.7 × [實(shí)際體質(zhì)量/標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量][15]。注:標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量采用Lorentz公式計(jì)算得出。

(五)治療方案的選擇

根據(jù)NCCN Clinical Practice Guidelines in B-cell Lymphomas(V2.2023)[16]、CSCO淋巴瘤診療指南(2023)[2]、醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治質(zhì)量評(píng)價(jià)與管理指南(2022版)[17]及相關(guān)文獻(xiàn)[18-19]制定。若有合適的臨床研究,首選。

1.Fit病人:R-CHOP21(R:利妥昔單抗,C:環(huán)磷酰胺,H:多柔比星,O:長春新堿,P:潑尼松)×6療程是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。根據(jù)分期、危險(xiǎn)度評(píng)分、中期療效評(píng)估結(jié)果分層治療,具體如下。

Ⅰ/Ⅱ期、無大包塊:R-CHOP21×3療程后,中期PET檢查顯示達(dá)完全緩解,繼續(xù)完成第4個(gè)R-CHOP±局部放療后隨訪。

Ⅰ/Ⅱ期、無大包塊:R-CHOP21×3療程后,中期PET檢查顯示達(dá)部分緩解,繼續(xù)R-CHOP21×(1～3)療程(共4～6療程)±局部放療,再次PET評(píng)估,若完全緩解,進(jìn)入隨訪;若部分緩解或疾病進(jìn)展,重新活檢,進(jìn)入二線方案。

Ⅰ/Ⅱ期、無大包塊:R-CHOP21×3療程后,疾病進(jìn)展,重新活檢,進(jìn)入二線方案。

Ⅰ/Ⅱ期合并大包塊(≥7.5 cm):R-CHOP21×3療程,中期PET檢查顯示達(dá)完全緩解或部分緩解,繼續(xù)R-CHOP21×3療程+單獨(dú)R×2療程+局部放療;療程結(jié)束仍為部分緩解,進(jìn)入二線方案。

Ⅰ/Ⅱ期合并大包塊(≥7.5 cm):R-CHOP21×3療程,中期PET檢查顯示疾病進(jìn)展,進(jìn)入二線方案。

Ⅲ/Ⅳ期:R-CHOP21×(2～4)療程,中期PET(或增強(qiáng)CT)檢查顯示達(dá)完全緩解或部分緩解,繼續(xù)R-CHOP共計(jì)6療程,6療程后再次行PET(或增強(qiáng)CT)評(píng)估,若完全緩解,2療程單獨(dú)R;若部分緩解,進(jìn)入二線方案;若中期評(píng)估或6療程結(jié)束后評(píng)估,疾病進(jìn)展或治療無反應(yīng),重新活檢,進(jìn)入二線治療。

注意:(1)為減少心臟毒性,可使用脂質(zhì)體多柔比星(30 mg/m2)或表柔比星(70 mg/m2)代替H(50 mg/m2)。

(2)在R-CHOP21方案中,男性病人可將R劑量加至500 mg/m2。

(3)Fit病人一線方案可考慮6×pola-R-CHP21+2×R。

2.Unfit病人一線可選方案:R-miniCHOP(僅限于無心臟合并癥病人)、R-CNOP(僅限于無心臟合并癥病人)、R-CDOP、R-GCVP、R-CEOP、R-CVP、R-GemOx。

3.Frail病人:可選R-miniCHOP、R-GemOx、R-CDOP、R-GCVP、BR、單R±局部放療、R2、R2+BTKi、挽救性局部放療等。

4.高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤:可選方案R-DA-EPOCH21、R-CHOP21,若老年、虛弱病人可選R-miniCHOP。

5.預(yù)處理:為減少化療風(fēng)險(xiǎn),對(duì)腫瘤負(fù)荷大、體能狀態(tài)差的初治病人行預(yù)處理治療:潑尼松1 mg/kg×7 d±VCR 1 mg(第1天)。

6.支持治療:粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)預(yù)防粒細(xì)胞缺乏癥、注意預(yù)防腫瘤溶解綜合征、預(yù)防性抗乙肝病毒治療[乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎病毒核心抗體(HBcAb)陽性];化療后極度乏力病人,可用氫化可的松早20 mg晚10 mg或第5天潑尼松100 mg更改為潑尼松50 mg(第5天)+25 mg(第6天)+12.5 mg(第7～8天)。

7.CNS預(yù)防:CNS-IPI高危(≥4分)病人、HIV感染、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤、雙表達(dá)淋巴瘤、原發(fā)皮膚DLBCL(腿型)、IE期乳腺DLBCL,以及腫瘤侵犯以下部位之一:硬膜外、睪丸、子宮、副鼻竇、腎、腎上腺、骨或骨髓。腰穿鞘注甲氨蝶呤和(或)阿糖胞苷4～8次。或大劑量甲氨喋呤3～3.5 g/m22～4次在化療期間或結(jié)束后應(yīng)用。

8.維持治療:60～80歲高危病人,可用來那度胺維持治療,10～25 mg/d,14～21 d/周期。

9.放療原則:化療完全緩解后推薦放療劑量30～36 Gy,化療后部分緩解或穩(wěn)定推薦放療劑量30～40 Gy,化療后進(jìn)展行挽救放療推薦劑量40～50 Gy。

10.血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防治療[17]:采用Khorana評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)估(表2)。

表2 Khorana評(píng)估量表

溫馨提示:建議對(duì)靜脈血栓栓塞癥(VTE)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果為中、高風(fēng)險(xiǎn)的病人,同步完善出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)具有 VTE 中、高風(fēng)險(xiǎn)且出血風(fēng)險(xiǎn)低的病人,推薦首選藥物預(yù)防,或藥物預(yù)防聯(lián)合機(jī)械預(yù)防。根據(jù)病人 VTE 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、病因、體質(zhì)量、腎功能狀況選擇藥物,包括普通肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝癸鈉、直接口服抗凝藥等。需針對(duì)病人具體情況確定藥物劑量、預(yù)防用藥開始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。

(六)標(biāo)準(zhǔn)住院日

首次入院:≤18 d;非首次入院:≤11 d。

(七)進(jìn)入路徑標(biāo)準(zhǔn)

1.第一診斷為初診老年(年齡>60歲)DLBCL,疾病編碼ICD-10:C83.3。

2.當(dāng)病人同時(shí)具有其他疾病診斷,但在住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實(shí)施時(shí),可以進(jìn)入路徑。

(八)檢查項(xiàng)目

1.必需的檢查項(xiàng)目

(1)實(shí)驗(yàn)室檢查

①常規(guī):血、尿、便常規(guī)+潛血、血型,外周血分類。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(合并貧血需明確原因時(shí))。

②生化:肝、腎、心功能(需包含乳酸脫氫酶),白蛋白、尿酸、空腹血糖、血脂、電解質(zhì)。

③免疫學(xué):球蛋白及輕鏈定量、血免疫固定電泳、β2微球蛋白、淋巴細(xì)胞亞群。乙肝兩對(duì)半和丙型肝炎檢測(cè),HBsAg或HBcAb陽性病人應(yīng)行HBV-DNA定量檢測(cè),丙型肝炎血清學(xué)陽性者應(yīng)行HCV-RNA定量檢查。EBV-DNA檢測(cè),陽性者檢測(cè)EB病毒感染細(xì)胞亞群。HIV檢測(cè)。

④其他血液檢查:ABO+RH血型、維生素B12+葉酸檢測(cè)(有貧血時(shí))、血沉、出凝血功能、腫瘤指標(biāo)[糖類抗原(CA)125,男性包括前列腺抗原全套,女性包括婦科腫瘤指標(biāo)如CA153]、鐵蛋白(高于正常值時(shí),稀釋進(jìn)行絕對(duì)定量)、直接+間接Coombs、風(fēng)濕3項(xiàng)(C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、抗O)、抗核抗體譜、甲狀腺功能。胰腺膽道占位時(shí)加做淀粉酶、脂肪酶。

(2)器械檢查:心電圖,心臟彩超,全身淺表淋巴結(jié)、腹部(肝膽胰脾、雙腎)及睪丸超聲,頸部、胸部、全腹部及盆腔CT(平掃+增強(qiáng))或PET-CT。

(3)病理檢查:病變淋巴結(jié)或病變組織的活檢行常規(guī)病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查;必要時(shí)行FISH檢查,包括MYC、BCL2、BCL6、17p-、EBER-ISH。

(4)骨髓檢查(骨髓穿刺和活檢>1.6 cm):骨髓分類、骨髓病理活檢+免疫組化、流式免疫分型。

2.可選的檢查項(xiàng)目

(1)考慮合并噬血細(xì)胞綜合征:檢查sCD25、NK細(xì)胞活性,細(xì)胞因子(包含INF-γ、TNF-α、IL-6、IL-10),EBV感染細(xì)胞亞群(如全血陽性)。

(2)細(xì)菌、真菌培養(yǎng)+藥敏:可疑感染部位分泌物培養(yǎng);碳13呼氣試驗(yàn)(胃、十二指腸累及)。

(3)腦脊液檢查:CNS侵犯高危人群或可疑CNS侵犯的病人(特殊部位如睪丸、乳腺、腎臟及腎上腺,結(jié)外受累部位超過3個(gè)等)行腰穿+鞘注,檢測(cè)腦脊液壓力、常規(guī)、生化、流式細(xì)胞學(xué)、腦脊液循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)、細(xì)胞因子[20]。

(4)局部增強(qiáng)MRI:顱腦脊髓或軟組織等部位累及時(shí)行局部增強(qiáng)MRI,顱腦累及高風(fēng)險(xiǎn)病人(特殊部位如睪丸、乳腺、腎臟及腎上腺,結(jié)外受累部位超過3個(gè)等)也需行顱腦增強(qiáng)MRI。

(5)胃鏡(可疑胃部受累者)和腸鏡(可疑腸道受累者):胃受累者建議行超聲胃鏡,建議與影像科溝通評(píng)估累及深度及穿孔風(fēng)險(xiǎn)。

(6)流式細(xì)胞學(xué)檢查(病變淋巴結(jié)或組織標(biāo)本):新鮮病理組織制備成單細(xì)胞懸液,檢測(cè)腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD20、CD10(可加BCL-2 Ki-67、PD1)。

(7)染色體核型(病變淋巴結(jié)或組織標(biāo)本):新鮮病理組織制備成單細(xì)胞懸液。

(8)PCR檢測(cè)(病變淋巴結(jié)或組織標(biāo)本):IgH重排。

(9)二代測(cè)序檢測(cè)(新鮮或石蠟組織標(biāo)本):淋巴瘤基因篩查全套。

(10)基因表達(dá)譜或NanoString檢測(cè)細(xì)胞起源(COO)分型。

(11)ctDNA檢測(cè) (組織、血漿、體液)。

(12)骨髓標(biāo)本染色體核型、FISH及二代測(cè)序:限有骨髓侵犯,且無髓外組織標(biāo)本的病人行上述檢查,檢測(cè)的具體項(xiàng)目同組織標(biāo)本。

(九)出院標(biāo)準(zhǔn)

1.一般情況良好。

2.沒有需要住院處理的并發(fā)癥和(或)合并癥。

(十)變異及原因分析

1.治療中或治療后發(fā)生感染、貧血、出血及其他合并癥者,進(jìn)行相關(guān)的診斷和治療,并適當(dāng)延長住院時(shí)間。

2.若有CNS癥狀,建議行腰穿及頭顱MRI檢查,并鞘注化療藥物直至腦脊液恢復(fù)正常,同時(shí)退出此途徑,進(jìn)入相關(guān)途徑。

3.一線治療反應(yīng)不佳、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)需要選擇其他治療的病人退出路徑,進(jìn)入相關(guān)路徑。

二、老年DLBCL(初治)臨床路徑表單

老年DLBCL(初治)臨床路徑具體表單見表3。

表3 老年DLBCL(初治)臨床路徑表單

主審

李建勇(江蘇省人民醫(yī)院血液科);徐衛(wèi)(江蘇省人民醫(yī)院血液科);馮繼鋒(江蘇省腫瘤醫(yī)院)

編寫組成員

王春玲(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院血液科);盧旭章(常州市第二人民醫(yī)院血液科);華海應(yīng)(無錫市第二人民醫(yī)院血液科);程月新(鹽城市第一人民醫(yī)院血液科);苗雨青(鹽城市第一人民醫(yī)院血液科);莊蕓(江蘇省無錫市人民醫(yī)院血液科);倪海雯(江蘇省中醫(yī)院血液科);錢軍(江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科);王智(無錫市第二人民醫(yī)院血液科);許景艷(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院血液科)

執(zhí)筆

朱華淵;冷加燕;柳萍;張亞平