張志強(qiáng) 蒲 瑩 陳 偉 劉 波

脾功能亢進(jìn)是一種綜合征,臨床上以脾大,血細(xì)胞減少,骨髓造血細(xì)胞相應(yīng)增生為主要表現(xiàn),分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[1～3]。前者的病因及病機(jī)目前尚不清楚,而后者相對(duì)明確,主要包括感染、門靜脈高壓、血液疾病、腫瘤、免疫相關(guān)性疾病等。臨床起病以繼發(fā)性原因居多,主要為慢性肝病晚期,即門靜脈高壓引起的肝硬化失代償期[4,5]。目前其治療主要包括內(nèi)科治療、外科手術(shù)切除、介入治療、射頻消融治療、放射治療等,其中外科脾切除為傳統(tǒng)的治療手段,但隨著介入技術(shù)的發(fā)展,部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)(partial splenic artery embolization,PSE)因其創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn),近些年逐漸廣泛應(yīng)用于臨床[1,6～10]。但其能否成為肝硬化伴脾功能亢進(jìn)患者的首選治療方式仍有爭(zhēng)議,如術(shù)后遠(yuǎn)期脾臟可能會(huì)代償性增生,導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)的復(fù)發(fā)。鑒于此,本研究采用Meta分析的方法,對(duì)上述兩種治療方法進(jìn)行時(shí)間上的亞組分析,對(duì)術(shù)后不同時(shí)期的臨床效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),旨在為臨床治療方式的選擇提供參考。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCT)和隊(duì)列研究;②研究對(duì)象:彩超、CT等影像學(xué)檢查提示肝硬化、脾臟明顯腫大的患者;③干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用PSE,對(duì)照組采用脾切除術(shù);④結(jié)局指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo):術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞計(jì)數(shù);次要結(jié)局指標(biāo):術(shù)中出血量、住院時(shí)間、住院費(fèi)用,其中主要結(jié)局指標(biāo)需包含術(shù)后的隨訪時(shí)間,術(shù)后3個(gè)月內(nèi)對(duì)應(yīng)即時(shí)療效,術(shù)后3～6個(gè)月對(duì)應(yīng)短期療效,術(shù)后6個(gè)月以上對(duì)應(yīng)遠(yuǎn)期療效。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn); ②無(wú)法獲得原文及完整資料的文獻(xiàn);③書信、會(huì)議論文; ④肝硬化患者同時(shí)伴有肝癌; ⑤肝硬化患者同時(shí)伴有消化道出血;⑥樣本量<20例的文獻(xiàn)。

2. 檢索策略:通過(guò)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù),搜集PSE對(duì)比脾切除術(shù)治療肝硬化脾功能亢進(jìn)的相關(guān)RCT和隊(duì)列研究,檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年10月30日。中文檢索詞包括肝硬化、門脈高壓、脾功能亢進(jìn)、部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)、脾切除術(shù),英文檢索詞包括Liver Cirrhosis、Hepatic Cirrhosis、Cirrhosis,Hepatic、Cirrhosis, Liver、Fibrosis, Liver、Liver Fibrosis、Hypersplenism、Anemia, Splenic、Anemias, Splenic、Splenic Anemia、Splenic Anemias、Splenectomy、Splenectomies、partial splenic embolization、PSE、Splenic artery embolization。以PubMed為例,其檢索策略詳見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

3.文獻(xiàn)篩選和資料提取:由兩位研究員單獨(dú)操作,如有分歧,請(qǐng)第三方協(xié)助裁定。主要篩選提取內(nèi)容包括:文獻(xiàn)基本信息、研究對(duì)象特征、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

4.質(zhì)量評(píng)價(jià):RCT按照 Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)價(jià),隊(duì)列研究采用NOS量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用RevMan 5.4軟件統(tǒng)計(jì)分析。均數(shù)差(mean difference,MD)和危險(xiǎn)比(risk ratio,RR)分別為計(jì)數(shù)和計(jì)量資料效應(yīng)指標(biāo),計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。各研究間異質(zhì)性大小結(jié)合P值及I2明確,若I2>50%且P<0.1,說(shuō)明異質(zhì)性明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,若I2≤50%且P≥0.1采用固定效應(yīng)模型,當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時(shí),應(yīng)分析其來(lái)源,必要時(shí)行亞組分析。繪制漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果:初步檢索出672篇相關(guān)文獻(xiàn),篩選后,最終納入14項(xiàng)研究[11～24]。文獻(xiàn)篩選流程圖詳見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果:基本特征詳見(jiàn)表1,RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果詳見(jiàn)表2,隊(duì)列研究的NOS評(píng)分量表評(píng)估結(jié)果詳見(jiàn)表3。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

表3 納入隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果(分)

3.Meta分析結(jié)果

(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù):9項(xiàng)研究[12,13,15,17,19,20,22～24]報(bào)道了術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù),異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示,P<0.001,I2=88%,使用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.60,95%CI:-1.11～-0.10,P=0.02)。進(jìn)一步對(duì)術(shù)后時(shí)間行亞組分析,術(shù)后1周(MD=-1.04,95%CI:-2.36～0.29,P=0.13)、術(shù)后1個(gè)月(MD=0.05,95%CI:-0.21～0.32,P=0.7)和術(shù)后1年(MD=0.10,95%CI:-0.16～0.35,P=0.46)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,術(shù)后6個(gè)月(MD= -2.03,95%CI:-3.03～-1.04,P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,脾切除術(shù)組明顯高于PSE組,詳見(jiàn)圖3。

圖3 術(shù)后兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

(2)血小板計(jì)數(shù):9項(xiàng)研究[12,13,15,17,19,20,22～24]報(bào)道了術(shù)后血小板計(jì)數(shù),異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示,P<0. 001,I2=97%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-40.31,95%CI:-62.75～-17.87,P=0.0004)。進(jìn)一步對(duì)術(shù)后時(shí)間行亞組分析,術(shù)后1周(MD=-65.46,95%CI:-116.39～-14.52,P=0.01)和術(shù)后6個(gè)月(MD=-117.99,95%CI:-229.71～-6.27,P=0.04)均提示脾切除術(shù)組的術(shù)后血小板計(jì)數(shù)明顯高于PSE組,術(shù)后1個(gè)月(MD=-1.96,95%CI:-8.17～4.24,P=0.54)和術(shù)后1年(MD=7.24,95%CI:-0.07～14.55,P=0.05)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)圖4。

圖4 術(shù)后兩組血小板計(jì)數(shù)的比較

(3)紅細(xì)胞計(jì)數(shù):5項(xiàng)研究[12,13,15,20,23]報(bào)道了術(shù)后紅細(xì)胞計(jì)數(shù),異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示,P=0.95,I2=0,采用固定效應(yīng)模型,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.03,95%CI:-0.06～0.11,P=0.54)。進(jìn)一步對(duì)術(shù)后時(shí)間行亞組分析,術(shù)后1周(MD=0.03,95%CI:-0.12～0.19,P=0.67)、術(shù)后1個(gè)月(MD=0.07,95%CI:-0.10～0.23,P=0.43)、術(shù)后1年(MD=0,95%CI:-0.13～0.12,P=0.98)均提示兩組術(shù)后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)圖5。

圖5 術(shù)后兩組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

(4)NK細(xì)胞計(jì)數(shù):3項(xiàng)研究[14,18,23]報(bào)道了術(shù)后NK細(xì)胞計(jì)數(shù),異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示,P=0.29,I2=0,采用固定效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.84,95%CI:3.57～6.11,P<0.001)。進(jìn)一步對(duì)術(shù)后時(shí)間行亞組分析,術(shù)后1個(gè)月(MD=6.02,95%CI:4.27～7.77,P<0.001)、術(shù)后1年(MD=3.53,95%CI:1.68～5.37,P=0.0002),均提示PSE組的術(shù)后NK細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于脾切組,詳見(jiàn)圖6。

圖6 術(shù)后兩組NK細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

(5)術(shù)中出血量:2項(xiàng)研究[16, 17]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示,P=0.08,I2=67%,用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-73.92,95%CI:-89.39～-58.45,P<0.001),PSE組的術(shù)中出血量明顯少于脾切除術(shù)組,詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組術(shù)中出血量的比較

(6)住院費(fèi)用:3項(xiàng)研究[12, 15, 23]報(bào)道了住院費(fèi)用,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示,P<0.001,I2=96%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD= -0.80,95%CI:-1.27～-0.34,P=0.0008),PSE組的住院費(fèi)用明顯低于脾切除術(shù)組,詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組住院費(fèi)用的比較

(7)住院時(shí)間:8項(xiàng)研究[11,12,15,16,17,21～23]報(bào)道了住院時(shí)間,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示,P<0.001,I2=92%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.08,95%CI:-5.22～-2.95,P<0.001),PSE組的住院時(shí)間明顯短于脾切除術(shù)組,詳見(jiàn)圖9。

圖9 兩組住院時(shí)間的比較

4.發(fā)表偏倚分析:以術(shù)后白細(xì)胞水平為例,其漏斗圖散點(diǎn)分布基本對(duì)稱,說(shuō)明本研究發(fā)表偏倚的可能性相對(duì)較小,詳見(jiàn)圖10。

討 論

脾切除術(shù)是肝硬化脾功能亢進(jìn)傳統(tǒng)且療效肯定的治療方式,臨床應(yīng)用廣泛,有研究發(fā)現(xiàn),脾切除后肝纖維化及外周血細(xì)胞的減少可得到一定程度緩解,且可改善肝硬化所致的腸道菌群失調(diào),但脾切除術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)大、費(fèi)用高,術(shù)后并發(fā)癥多[26～28]。近年來(lái),隨著介入技術(shù)的發(fā)展及成熟,PSE逐漸成為脾切除的替代療法,它通過(guò)保留部分脾臟組織以防止免疫等其他功能的完全喪失[13]。但有研究認(rèn)為術(shù)后遠(yuǎn)期可能導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)的復(fù)發(fā),故本研究納入相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,擬進(jìn)一步對(duì)PSE術(shù)后不同時(shí)期的療效進(jìn)行評(píng)估及對(duì)比[29]。

本Meta分析根據(jù)術(shù)后時(shí)間行亞組分析,在術(shù)后1個(gè)月,兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在術(shù)后三系細(xì)胞的恢復(fù)過(guò)程中,兩種治療方法的即時(shí)療效相當(dāng)。術(shù)后6個(gè)月時(shí),兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,脾切除術(shù)組顯著高于PSE組,說(shuō)明在術(shù)后短期血細(xì)胞的恢復(fù)中,PSE較脾切除恢復(fù)的更為緩慢,其療效更緩和,可避免短期因血液黏稠度過(guò)高,從而降低門靜脈血栓的形成[30]。術(shù)后1年兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在術(shù)后血細(xì)胞的遠(yuǎn)期恢復(fù)過(guò)程中,兩種方法的遠(yuǎn)期療效相當(dāng),從側(cè)面說(shuō)明本研究中PSE術(shù)后遠(yuǎn)期未出現(xiàn)明顯脾功能亢進(jìn)的復(fù)發(fā),這與Iolascon 等[31]的研究結(jié)果一致,其認(rèn)為與脾切除術(shù)比較,PSE同樣具有較持久的療效。

脾臟參與了機(jī)體的細(xì)胞和體液免疫,是人體最大的免疫器官。肝硬化繼發(fā)脾功能亢進(jìn)時(shí),機(jī)體免疫狀態(tài)紊亂。NK細(xì)胞作為免疫應(yīng)答中重要的細(xì)胞成分之一,與T細(xì)胞、B細(xì)胞等共同在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[32]。有研究表明, 接受PSE和脾切除術(shù)患者的免疫功能均會(huì)受到一定影響[18]。本研究顯示,術(shù)后PSE組NK細(xì)胞數(shù)明顯高于脾切除術(shù)組,說(shuō)明PSE術(shù)后可保留部分脾臟的免疫功能。

本研究顯示,在術(shù)中出血量、住院時(shí)間、住院費(fèi)用方面,PSE組均優(yōu)于脾切除術(shù)組,可能與術(shù)中麻醉方式、手術(shù)操作有關(guān)。相較于采用全身麻醉的外科脾臟切除手術(shù)而言,PSE術(shù)中采取局部麻醉可明顯減少手術(shù)時(shí)間,其本身微創(chuàng)創(chuàng)傷更小,術(shù)中出血量更少,術(shù)后恢復(fù)亦更快[10]。

在術(shù)后并發(fā)癥方面,各研究間納入并發(fā)癥結(jié)局不統(tǒng)一,未能進(jìn)行定量分析,在此僅描述性分析,有研究表明,脾切除手術(shù)創(chuàng)傷大,術(shù)后并發(fā)癥多,如門靜脈血栓形成、術(shù)后暴發(fā)性感染等,嚴(yán)重可危及患者生命[33]。另有研究顯示,脾切除后,可能增加癌癥、骨代謝疾病、心境障礙、皮膚病等疾病的發(fā)生率[34]。PSE不僅能降低門脈高壓所引起的脾功能亢進(jìn)癥狀,同時(shí)還保留脾臟的免疫功能,但其并非絕對(duì)安全[35]。有研究指出,PSE術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并不一定少于脾切除術(shù),主要有栓塞后綜合征、脾膿腫、消化道出血、細(xì)菌性腹膜炎、胸腔積液等[28,36]。有研究指出,術(shù)后的不良反應(yīng)發(fā)生率與栓塞的面積呈正比,可通過(guò)栓塞面積進(jìn)行控制,且栓塞面積應(yīng)控制在 50%～70%較為合適[28,37]。

本研究存在一定的局限性:①納入文獻(xiàn)質(zhì)量不等,英文文獻(xiàn)較少;②缺乏多中心大樣本量的高質(zhì)量的RCT;③納入研究的樣本量較少且PSE的栓塞面積、肝功能分級(jí)存在差異;④主要結(jié)局指標(biāo)存在一定異質(zhì)性,考慮與部分文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、各研究間存在地域、人口、術(shù)中栓塞面積不完全相同等混雜因素等,采用亞組分析后合并結(jié)果未發(fā)生明顯變化,故本研究結(jié)果及結(jié)論相對(duì)可靠,建議今后可進(jìn)一步開(kāi)展栓塞面積、肝功能分級(jí)的亞組分析,并盡可能地納入國(guó)外研究,以排除種族特征對(duì)研究結(jié)果的影響。

綜上所述, PSE治療肝硬化脾功能亢進(jìn)短期與遠(yuǎn)期均有一定的療效,相較于脾切除術(shù),其手術(shù)創(chuàng)傷更小,住院時(shí)間和費(fèi)用更少,并發(fā)癥易控制,以及保留一定的免疫功能,更值得在臨床推廣。受納入文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量的限制,本研究結(jié)論需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。