俞蘇純，毛亞佩，戴菲菲

（上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院藥劑科, 上海 200438）

1 病例資料

患者，男，74 歲，患多發(fā)性骨髓瘤4 年余。2018 年3 月起發(fā)病至2022 年1 月先后進(jìn)行BDT、PADT、RCAD、IRD、PD 和BD 方案治療，2022 年1 月11 日擬“多發(fā)性骨髓瘤（IgAκ 型）ISS 分期Ⅲ期，DS 分期ⅢB 期”收治入上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院（本院）。體格檢查：神志清，全身皮膚可見散在皰疹，伴色素沉著，下肢尤為明顯，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，大小便正常，此次病程中一般狀況良好。2022-01-14 上午10:00 給予0.9%氯化鈉注射液500 ml+達(dá)雷妥尤單抗400 mg（商品名兆珂，規(guī)格400 mg/20 ml，批號(hào)LGS2G07，Janssen-CilagInternationalNV，Cilag AG）靜滴治療，床邊心電監(jiān)護(hù)，氧氣吸入，控制補(bǔ)液速率初始速度（第1 個(gè)小時(shí)）50 ml/h 滴注，后以50 ml/h 逐漸增加滴注速率。用藥1.5 h 后患者突感發(fā)冷、發(fā)抖，呼吸急促，肢體末梢循環(huán)差。立刻停藥，更換輸液皮條，調(diào)高氧流量5 L/min，抬高床頭，進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)給予異丙嗪12.5 mg 肌內(nèi)注射抗過敏。3 min 后患者癥狀仍未緩解，呼吸急促，肢體末梢循環(huán)差，立即給予布地奈德1 mg 霧化吸入，喘定0.25 g+0.9%氯化鈉注射液10 ml 靜脈推注對(duì)癥處理，同時(shí)給予地塞米松5 mg+0.9%氯化鈉注射液10 ml 靜脈推注抗過敏。心電監(jiān)護(hù)顯示：血壓160/96 mmHg，心率140 次/min，氧飽和度（SPO2）81%～95%，呼吸36 次/min。10 min 后患者仍呼吸急促，感胸悶，給予連接常規(guī)輸液，0.9%氯化鈉注射液100 ml+甲強(qiáng)龍80 mg 緩慢泵入維持，雙腔鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量：8 L/min。15 min 后患者逐漸好轉(zhuǎn)，呼吸平穩(wěn)，血氧飽和度（SPO2）升至98%～100%，血壓恢復(fù)至130/70 mmHg，心率101 次/min，呼吸25 次/min（圖1）。綜合分析考慮后為3 級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)（IRRs），1 h 后重新開始使用達(dá)雷妥尤單抗，密切監(jiān)測(cè)患者情況，控制補(bǔ)液速率初始速度（第1 個(gè)小時(shí)）50 ml/h 滴注，后以5 ml/h 緩慢增加滴注速率，最終速率控制在75 ml/h。后繼續(xù)使用達(dá)雷妥尤單抗1.2 g/qw×5 次并聯(lián)合激素抗腫瘤，期間補(bǔ)液速度最快120 ml/h，患者未再次出現(xiàn)輸注反應(yīng)。2022-11-09 患者因病情惡化再次入本院治療，伴有帶狀皰疹再激活。重啟化療方案期間，患者于2022-11-10 下午14:30 予0.9%氯化鈉注射液500 ml+達(dá)雷妥尤單抗400 mg 靜滴治療，床邊心電監(jiān)護(hù)，氧氣吸入，控制補(bǔ)液速率初始速度（第1 個(gè)小時(shí)）50 ml/h滴注，后以10 ml/h 逐漸增加滴注速率。用藥1.25 h后患者突感發(fā)冷、發(fā)抖，呼吸急促。立刻停藥，更換輸液皮條，調(diào)高氧流量5 L/min，抬高床頭，進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。心電監(jiān)護(hù)顯示：血壓158/74 mmHg，心率95 次/min，SPO295%，呼吸24 次/min。給予連接常規(guī)輸液，0.9%氯化鈉注射液100 ml+甲強(qiáng)龍80 mg緩慢泵入維持，雙腔鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量：8 L/min。15 min 后患者逐漸好轉(zhuǎn)，呼吸平穩(wěn)，SPO2升至98%～100%，血壓恢復(fù)至138/75 mmHg，心率78 次/min，呼吸20 次/min（圖2）。綜合分析考慮后為2 級(jí)IRRs，15 min 后重新開始使用達(dá)雷妥尤單抗，密切監(jiān)測(cè)患者情況，控制補(bǔ)液速率初始速度（第1 個(gè)小時(shí)）30 ml/h 滴注，后以10 ml/h 緩慢增加滴注速率，最終速率控制在120 ml/h。該患者此前無藥物、食物過敏史，但曾多次多方案化療，身體狀況尚可，使用靶向藥物期間適當(dāng)減少劑量治療。且根據(jù)指南進(jìn)行相關(guān)預(yù)處理，于化療前1 h 予靜脈注射100 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉降低藥品不良反應(yīng)（ADRs）的發(fā)生；口服0.3 g 布洛芬緩釋膠囊防止發(fā)熱；口服20 mg鹽酸西替利嗪片預(yù)防過敏降低IRRs 風(fēng)險(xiǎn)?；熀? d 每日口服25 mg 醋酸潑尼松片降低遲發(fā)性IRRs 的風(fēng)險(xiǎn)。還有水化堿化、預(yù)防嘔吐、保護(hù)粘膜、保肝保腎，利尿減輕心臟負(fù)荷等功能；監(jiān)測(cè)血壓及生命體征。

圖1 患者發(fā)生輸注反應(yīng)及救治過程

圖2 患者發(fā)生第2 次輸注反應(yīng)及救治過程

2 分析和討論

達(dá)雷妥尤單抗是全球首個(gè)獲批的靶向藥物（anti-CD38），其適應(yīng)證為：①單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，患者既往接受過包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的治療且最后一次治療時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。②與來那度胺和地塞米松聯(lián)合使用或與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用治療既往至少接受過一線治療的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。③與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥或與硼替佐米、美法侖和潑尼松聯(lián)合用藥治療不適合自體干細(xì)胞移植的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤成年患者[1]。它的獲批使多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療邁入免疫治療時(shí)代，其具有直接作用于骨髓瘤細(xì)胞使其死亡、激活免疫間接輔助殺死骨髓瘤細(xì)胞的雙重機(jī)制。它是一種人源化、抗CD38Ig1 的單克隆抗體，以高親和力的方式，特異性識(shí)別在MM 惡性漿細(xì)胞上高表達(dá)的CD38，并與之結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用，以及Fcy 受體等多種免疫相關(guān)機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[2-4]。

根據(jù)說明書及相關(guān)指導(dǎo)原則，達(dá)雷妥尤單抗最常見的ADRs 為IRRs[1]。本例患者首次用藥1.5 h后出現(xiàn)3 級(jí)IRRs，立即停藥，對(duì)癥處理，后逐漸好轉(zhuǎn)，癥狀消失，前后持續(xù)30 min。此次治療為該患者首次使用達(dá)雷妥尤單抗注射液，靜脈滴注過程中未與其他藥物配伍，且使用過程預(yù)處理、劑量調(diào)整，以及滴速均按照相關(guān)說明書以及實(shí)際情況調(diào)整。根據(jù)患者過敏史，排除預(yù)處理相關(guān)藥物過敏，故排除其他藥物所致。本院同期其他患者應(yīng)用同一批號(hào)的達(dá)雷妥尤單抗注射液后未出現(xiàn)類似反應(yīng)，因此排除藥物的質(zhì)量問題。從該患者發(fā)生ADRs 的時(shí)間及癥狀，以及結(jié)合相關(guān)指南說明書上分析，懷疑為達(dá)雷妥尤單抗注射液導(dǎo)致的速發(fā)型過敏反應(yīng)。第一個(gè)化療周期結(jié)束后，時(shí)隔8 個(gè)月該患者再次啟用該化療方案，首次用藥1.25 h后再次發(fā)生2 級(jí)IRRs，立即停藥，予對(duì)癥處理，15 min 后癥狀消失，ADRs 發(fā)生快，消失也快。分析該患者兩次發(fā)生達(dá)雷妥尤單抗注射液過敏反應(yīng)的原因可能有以下幾方面：①腫瘤晚期患者本身免疫功能較差，對(duì)藥物引起的ADRs 敏感性較高。該患者為晚期多發(fā)性骨髓瘤患者，身體狀況一般，年齡較大，病程較長(zhǎng)，免疫功能相對(duì)較差，心臟和肝腎功能均較差，對(duì)此類藥物相關(guān)ADRs 敏感性相對(duì)更高。②IRRs 是達(dá)雷妥尤單抗最常見的ADRs，主要表現(xiàn)為鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒戰(zhàn)、惡心和嘔吐，嚴(yán)重的IRRs 表現(xiàn)為支氣管痙攣、呼吸困難、喉頭水腫、肺水腫和高血壓，且一般IRRs多僅發(fā)生在初次使用達(dá)雷妥尤單抗期間。結(jié)合該患者綜合情況考慮，其自身免疫功能較差，第一次用藥1.5 h 發(fā)生3 級(jí)IRRs，時(shí)隔8 個(gè)月再次使用該藥時(shí)亦發(fā)生帶狀皰疹再激活狀況，同時(shí)亦有相對(duì)概率發(fā)生較輕微的1～2 級(jí)IRRs。③由于相關(guān)藥物采購(gòu)影響，本院同期無說明書和指南指定的退熱劑對(duì)乙酰氨基酚，故輸注前用布洛芬緩釋膠囊替代。對(duì)乙酰氨基酚口服后吸收迅速而完全，0.5～2 h 達(dá)血藥峰濃度，而布洛芬常釋制劑達(dá)峰時(shí)間為1.2～2.1 h，且緩釋制劑達(dá)峰時(shí)間更長(zhǎng)，亦有可能增加發(fā)生IRRs 的風(fēng)險(xiǎn)。

目前本院在用的達(dá)雷妥尤單抗注射液劑型為靜脈輸液劑型，第一次用藥時(shí)0.9%氯化鈉注射液1 000 ml 稀釋，僅在前次給藥后無輸液反應(yīng)的情況下，后續(xù)才可使用500 ml 稀釋體積。按患者體質(zhì)量16 mg/kg 計(jì)算用藥量，由醫(yī)務(wù)人員在配有復(fù)蘇設(shè)備的條件下靜脈給藥。稀釋后的溶液應(yīng)在15 h內(nèi)（包括輸注時(shí)間）輸注。如不能立即使用，可以在給藥前經(jīng)稀釋后溶液在2～8 ℃下避光保存不超過24 h，禁止冷凍。根據(jù)本例患者情況警示臨床醫(yī)師，臨床用藥需注意以下幾點(diǎn)：①輸注前1～3 h 合并使用皮質(zhì)激素、抗組胺藥、退熱劑（對(duì)乙酰氨基酚）以降低發(fā)生IRRs 的風(fēng)險(xiǎn)，可合并使用孟魯司特鈉預(yù)防氣管痙攣。②嚴(yán)格控制滴速，以更好降低IRRs 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。③密切監(jiān)控，出現(xiàn)任何等級(jí)的IRRs，立即中斷本藥輸注，對(duì)癥處理。如發(fā)生1～2 級(jí)IRRs，待癥狀消退后方可重新輸注，控制滴速不可大于發(fā)生時(shí)輸注速度的一半，如未再發(fā)生，可遞增輸注速度。如發(fā)生3 級(jí)IRRs 時(shí)，處理方式開始同1～2 級(jí)；如3 次發(fā)生≥3 級(jí)癥狀，永久終止本品治療；如發(fā)生4 級(jí)IRRs，則立即并永久終止本品治療[5-6]。④建議加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，密切觀察和詢問患者有無異常反應(yīng)，尤其是開始滴注的1.5 h 內(nèi)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，要立即停藥，積極采取救治措施。同時(shí)，縱觀病史，該患者同期有肺部感染情況，應(yīng)考慮配合使用包括短效和長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑以及吸入性皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的藥物。同時(shí)，對(duì)于前4 次輸注后，若患者曾發(fā)生3 級(jí)IRRs，則在繼續(xù)使用前予對(duì)乙酰氨基酚、法莫替丁和苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理[7]。此外，應(yīng)考慮使用抗病毒預(yù)防性治療以預(yù)防帶狀皰疹病毒再激活。