賈 楠，宋 哲，陳寶勝，程進(jìn)生，周文勇，劉雅剛

（1. 河北省滄州市中心醫(yī)院，河北 滄州 061001； 2. 河北省滄州市獻(xiàn)縣人民醫(yī)院，河北 滄州 062250）

結(jié)直腸癌早期癥狀較輕且發(fā)病隱匿，主要表現(xiàn)為排便異常、腹痛腹脹等，有半數(shù)患者初診時(shí)已處于晚期，喪失了最佳手術(shù)根治切除時(shí)機(jī)［1-2］。藥物（如卡培他濱）是結(jié)直腸癌的重要治療方式，有報(bào)道指出，中老年結(jié)直腸癌的治療方案中貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱的效果良好［3］。近年來的國內(nèi)外研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合其他抗癌藥物可有效改善晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，并使其生存獲益［4-5］。貝伐珠單抗常用于治療結(jié)直腸癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌等，其機(jī)制為通過結(jié)合并抑制血清血管生長(zhǎng)因子并防止該因子與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FLT1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（KDR）結(jié)合，從而限制或控制病灶處的血管生長(zhǎng)，且貝伐珠單抗與其他化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）藥物聯(lián)用，抗癌效果更突出，推測(cè)是貝伐珠單抗降低了腫瘤內(nèi)部壓力，有利于其他化療藥物的靶向作用［6］。雷替曲塞治療結(jié)直腸癌的臨床效用與卡培他濱相近，有報(bào)道表明，雷替曲塞作為一種抗葉酸制劑（喹啉葉酸類似物），可通過強(qiáng)效抑制胸腺嘧啶合成酶的活性，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而對(duì)多種實(shí)體惡性腫瘤（結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、惡性胸膜瘤等）的效果明顯［7］。有研究指出，造成腫瘤細(xì)胞不斷增殖、分化和轉(zhuǎn)移的原因是大量的新生血管生成和腫瘤免疫逃逸，高水平血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）促進(jìn)了與腫瘤相關(guān)的新生血管大量生成，從而為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而T 淋巴細(xì)胞亞群異常表達(dá)會(huì)使腫瘤細(xì)胞成功實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，并最終通過持續(xù)增殖和獲得營(yíng)養(yǎng)供給來完成對(duì)宿主機(jī)體的侵襲與轉(zhuǎn)移［8］。為此，本研究中比較了貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞或卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，以及對(duì)患者的生存狀況及治療預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者性別不限；年齡22～70 歲；符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］（同時(shí)以該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床TNM 分期）；依從性良好，可按時(shí)復(fù)診或接受隨診安排；預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3 個(gè)月。本研究經(jīng)滄州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2018 - 012 - 01），患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期；依從性較差；合并心、肺、肝、腎功能嚴(yán)重障礙，免疫系統(tǒng)疾病，其他惡性腫瘤；對(duì)本研究擬用藥物有禁忌證。

病例選擇與分組：選取滄州市中心醫(yī)院2021 年2 月至2022 年8 月收治的晚期結(jié)直腸癌患者110 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為貝伐珠單抗+卡培他濱組（簡(jiǎn)稱貝+卡組）和貝伐珠單抗+雷替曲塞組（簡(jiǎn)稱貝+雷組），各55 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=55）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 55）

1.2 方法

兩組患者均予貝伐珠單抗注射液（德國Roche DiagnosticsGmbH，國藥準(zhǔn)字S20120069，規(guī)格為每瓶16mL），加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，首次給藥劑量為7.0 mg/ kg，滴注2 h（后根據(jù)患者耐受性調(diào)整為1.5 h）。貝+ 卡組第1～14 天加用卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133366，規(guī)格為每片0.15 g）口服，每日給藥總劑量為1 000 mg/m2，每日2 次。貝+ 雷組另外建立一組靜脈滴注通路加用注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格為每支2 mg），溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，給藥劑量為3 mg/ m2，15 min內(nèi)滴完。兩組均以3 周為1 個(gè)療程，共治療6 個(gè)療程，并隨訪6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）血管生長(zhǎng)因子。取患者治療前后空腹靜脈血，離心，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF，bFGF，PDGF 的水平。2）T 淋巴細(xì)胞亞群。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)患者T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+，CD4+，CD8+的水平。

近期療效：采用實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）［10］判定。完全緩解（CR）：治療后，病灶完全消失；部分緩解（PR）：治療后，病灶縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后病灶縮?。?0%或病灶長(zhǎng)徑增加≤20%；疾病進(jìn)展（PD）：治療后，出現(xiàn)新病灶或病灶長(zhǎng)徑增加＞20%。統(tǒng)計(jì)總生存期（OS，為患者從分組起至任何原因引起死亡的時(shí)間）及無進(jìn)展生存期（PFS，指患者從接受治療起至觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生因任何原因死亡之間的時(shí)間）。疾病控制（DC）= CR + PR + SD，客觀緩解（OR）=CR+PR。

安全性：晚期結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)依據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC 4.0）［11］判定，包括周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、貧血、骨髓抑制、腹瀉、手足綜合征、血小板計(jì)數(shù)下降、肝功能損傷等，均分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，行t檢驗(yàn)；等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。貝+卡組患者OS 和PFS 分別為（12.26±2.94）個(gè)月和（6.17±1.74）個(gè)月，與貝+雷組的（12.57 ± 2.15）個(gè)月和（6.62 ± 1.80）個(gè)月相當(dāng)（t=0.631，1.333，P=0.529，0.185）。

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（，%，n=55）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subset levels between the two groups（，%，n = 55）

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（，%，n=55）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subset levels between the two groups（，%，n = 55）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 4）.

+++組別CD3 CD4 CD8治療后55.76±2.24*60.13±3.09*8.492＜0.01治療前51.32±3.76 50.45±3.51 1.254 0.212貝+卡組貝+雷組t值P值治療前33.28±4.59 32.07±4.44 1.405 0.163治療后40.94±2.13*42.54±2.65*3.490＜0.01治療前37.50±3.83 36.18±3.75 1.826 0.071治療后28.72±2.29*24.66±2.47*8.939＜0.01

表4 兩組患者血管生長(zhǎng)因子水平比較（，pg/mL，n=55）Tab.4 Comparison of angiogenic factor levels between the two groups（，pg / mL，n = 55）

表4 兩組患者血管生長(zhǎng)因子水平比較（，pg/mL，n=55）Tab.4 Comparison of angiogenic factor levels between the two groups（，pg / mL，n = 55）

組別貝+卡組貝+雷組t值P值VEGF治療前468.63±35.23 470.12±31.09 0.235 0.815治療后1 662.85±393.74*1 253.70±348.02*5.774＜0.01治療后373.24±28.58*329.40±25.17*8.537＜0.01 bFGF治療前294.33±40.43 301.22±36.68 0.936 0.351治療后144.61±28.18*115.45±21.50*6.101＜0.01 PDGF治療前2 439.49±237.68 2 503.36±215.11 1.478 0.142

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=55］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 55］

3 討論

3.1 我國老年晚期結(jié)直腸癌患者可選二線方案

2018 年，我國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，30 年來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢(shì)，且死亡率在全部惡性腫瘤中居第5 位，被確診時(shí)一般已處于中晚期［10-11］。全球惡性腫瘤中結(jié)直腸癌死亡人數(shù)高居第3 位，且在亞洲上升幅度較其他地區(qū)顯著［12］。臨床治療晚期結(jié)直腸癌主要方案為化療，且已有大量臨床數(shù)據(jù)及研究證實(shí)，化療可升高晚期結(jié)直腸癌患者5 年生存率［13］。目前，我國結(jié)直腸癌患者中年齡在65 歲以上的占70%，而近些年我國老齡化人口趨勢(shì)也在不斷加重。因此，基于我國主體化老齡結(jié)直腸癌晚期患者的身體體征和機(jī)能考慮，用藥方案可考慮二線治療方案，更加注重患者用藥的耐受性、安全性和臨床預(yù)后［14］。

3.2 血管-免疫交聯(lián)對(duì)結(jié)直腸癌療效良好

腫瘤血管及其血管生長(zhǎng)因子在腫瘤發(fā)生，病情進(jìn)展及惡化，以及侵襲轉(zhuǎn)移至機(jī)體各器官組織的機(jī)制中發(fā)揮了巨大作用。腫瘤血管有助于惡性腫瘤生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移，因其可不斷從宿主機(jī)體獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣并輸送給腫瘤，腫瘤還可通過腫瘤血管不斷轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，而血管生長(zhǎng)因子的異常表達(dá)促進(jìn)了宿主機(jī)體腫瘤血管生長(zhǎng)［15］。腫瘤及其腫瘤細(xì)胞可成功逃脫免疫檢查，與機(jī)體免疫微環(huán)境及T淋巴細(xì)胞亞群異常表達(dá)相關(guān)。異常的腫瘤血管創(chuàng)造了一種酸性或缺氧微環(huán)境，該環(huán)境下不利于免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，但在不同的T淋巴細(xì)胞亞群中又起到促血管生成的作用。因此腫瘤血管與免疫微環(huán)境之間，血管生長(zhǎng)因子與T淋巴細(xì)胞亞群之間存在互相影響，稱為“血管-免疫交聯(lián)”［16］。故抗腫瘤血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用在臨床抗惡性腫瘤方面逐步成為主流手段。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+和CD4+水平均顯著升高，CD8+水平和血清血管生長(zhǎng)因子VEGF，bFGF，PDGF 水平均顯著下降，且貝+ 雷組患者的改善程度均顯著優(yōu)于貝+卡組。因此，說明了采用前一方案可顯著改善結(jié)直腸癌患者機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者客觀緩解率與疾病控制率，以及OS 和PFS 均無顯著差異。說明2 種用藥方案的臨床療效及生存獲益相當(dāng)。同時(shí)，貝+雷組患者治療后的Ⅰ-Ⅱ級(jí)惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著低于貝+ 卡組，且貝+ 雷組Ⅲ- Ⅳ級(jí)手足綜合征、腹瀉的發(fā)生率較貝+卡組顯著更低，說明雷替曲塞對(duì)患者日常生活質(zhì)量的影響小于卡培他濱。且國外的臨床文獻(xiàn)指出，部分患者在口服卡培他濱后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括消化道不良反應(yīng)、貧血、肝功能損傷、惡心嘔吐、手足綜合征等［17］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性。貝伐珠單抗是抗血管生成藥，其機(jī)制是通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF - A）結(jié)合抑制新生腫瘤血管生成，且已有準(zhǔn)確臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，在晚期結(jié)直腸癌一線及二線治療方案中，采用貝伐珠單抗可極大增加患者的生存獲益［18］。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞或卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌，患者可獲得相近的療效，但前一方案在改善患者血清血管生長(zhǎng)因子及T 淋巴細(xì)胞亞群方面更具優(yōu)勢(shì)。