牛明慧，李 倩，尹東鋒△

（1. 石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆 石河子 832002； 2. 中國(guó)人民解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

拉莫三嗪（LTG）對(duì)癲癇發(fā)作、雙相情感障礙和難治性癲癇均有療效［1-2］，其通過(guò)阻滯鈉離子通道發(fā)揮作用，具有抗谷氨酸和神經(jīng)保護(hù)作用［3］，但其γ- 氨基丁酸和單胺能作用較弱［4］。LTG 耐受性良好，可作為妊娠期用藥治療癲癇發(fā)作，同時(shí)有一定的抗抑郁作用，也可作為心境穩(wěn)定劑使用。對(duì)于癲癇合并腦膠質(zhì)瘤患者，LTG 通過(guò)對(duì)超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道功能的調(diào)節(jié)，減少神經(jīng)元過(guò)度興奮、中期因子的產(chǎn)生和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)［5］。臨床常以LTG 與其他抗癲癇藥物聯(lián)用治療癲癇，藥物聯(lián)用會(huì)改變單藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)），影響患者血藥濃度，進(jìn)而影響療效［6］。目前，臨床多以治療藥物監(jiān)測(cè)的手段來(lái)保障患者用藥安全［7］。抗癲癇藥物治療藥物監(jiān)測(cè)的目的是將血藥濃度控制在治療窗內(nèi)，以最大限度減少不良反應(yīng)的發(fā)生。在此，通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2023 年11 月的LTG 治療藥物監(jiān)測(cè)相關(guān)文獻(xiàn)，分析LTG 作為抗癲癇藥物使用過(guò)程中的治療藥物監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀，為L(zhǎng)TG的臨床使用提供依據(jù)。

1 LTG 治療藥物監(jiān)測(cè)

1.1 LTG 的治療窗

有研究表明，LTG 的血藥濃度與劑量呈正相關(guān)［8］。根據(jù)2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟推薦意見和國(guó)際神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的指南，LTG有效濃度范圍為2.5～15.0 mg/ L，預(yù)警值為20.0 mg/ L［9-10］。LTG 在中國(guó)上市時(shí)間較短［11］，故在中國(guó)人群中的治療窗仍需完善。

不同亞群的人群應(yīng)參考不同的治療窗進(jìn)行治療。歐美人群LTG 的治療窗為0.1～15.0 mg/L［12-13］。而對(duì)于亞洲人群，董維沖等［14］發(fā)現(xiàn)，LTG（已達(dá)穩(wěn)態(tài)）患者的治療窗為0.42～17.21 mg/L；趙婷等［15］發(fā)現(xiàn)266例新疆癲癇患兒（0～18歲）LTG的治療窗為2.20～16.24 mg/L；王環(huán)鑫［16］研究發(fā)現(xiàn)兒童的治療窗為3.99～8.97 mg/L，青少年為2.67～8.56 mg/ L；成人最小有效濃度為1.88 mg/L。

1.2 臨床監(jiān)測(cè)樣本選擇

LTG 可迅速穿透血腦屏障，當(dāng)血漿- 腦系統(tǒng)達(dá)平衡時(shí)，相應(yīng)的血漿濃度也與抗驚厥效果密切相關(guān)［17］，故當(dāng)前對(duì)LTG 進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的樣本主要為血漿。KUCZYNSKA 等［18］發(fā)現(xiàn)頭發(fā)和唾液中LTG 濃度和血漿濃度密切相關(guān)，故唾液可作為監(jiān)測(cè)藥物水平的替代樣本。雖然LTG 在頭發(fā)中的濃度與癲癇發(fā)作次數(shù)無(wú)關(guān)，但可用來(lái)確定患者的長(zhǎng)期依從性。

1.3 監(jiān)測(cè)方法

液相色譜法已廣泛用于LTG 的血藥濃度檢測(cè)。KUCZYNSKA 等［18］采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法分析毛發(fā)、唾液和血漿中LTG 的含量，盡管非?？旖荩嬖趦x器不易攜帶、對(duì)操作環(huán)境要求高等缺點(diǎn)。目前，熒光光譜法和電化學(xué)傳感器也在LTG 血藥濃度檢測(cè)方面得以應(yīng)用，合理設(shè)計(jì)和開發(fā)性能優(yōu)異的熒光納米材料和電化學(xué)傳感器對(duì)于LTG 的檢測(cè)具有重要意義［19-21］。SONG 等［22］、SUN 等［23］、MA 等［24］、BAZRAFSHAN 等［25］、JOUYBAN 等［26］均采用熒光納米檢測(cè)方法檢測(cè)生物樣本中LTG 濃度，檢測(cè)限或濃度范圍分別為0.029 58，1.89，1.66 μmol/ L 及2.0～45.0 μg/ L、0.3 mg/ L、0.5～6.0 mg/ L。熒光納米檢測(cè)法具有更好的靈敏度、視覺檢測(cè)選擇性、超強(qiáng)的抗干擾能力、快速響應(yīng)能力和出色的耐久性和高可回收性等優(yōu)異性能。WANG 等［27］和BOJDI 等［28］均采用了電化學(xué)傳感器測(cè)定LTG 濃度；前一研究線性范圍為5.0 × 10-8～3.0 × 10-4mol/ L、檢測(cè)限為1.52 × 10-9mol/ L、精密度試驗(yàn)的RSD為1.04%～4.41%，回收率為92.40%～107.00%；后一研究檢測(cè)限為5.9 pmol/ L，生物樣品中的LTG 得到了0.01～1.0 nmol/ L 和1.0～200 nmol/ L 2 個(gè)線性動(dòng)態(tài)范圍。此外，任劉麗等［29］采用膠體金法對(duì)LTG 血藥濃度進(jìn)行半定量快速檢測(cè)，檢測(cè)范圍為2.5～15 g/ L，且該方法更低成本、簡(jiǎn)單快捷且高效。

2 LTG 的藥動(dòng)學(xué)特征

2.1 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)

LTG 具有98%的生物利用度，蛋白質(zhì)結(jié)合率55%，達(dá)峰時(shí)間不受給藥劑量限制，在攝入后1～3 h 內(nèi)達(dá)峰［30］，藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)模型為一級(jí)吸收消除的單室模型。據(jù)報(bào)道，LTG 單藥使用的半衰期為24～30 h，但多次給藥可誘導(dǎo)自身代謝，半衰期縮短25%［31］，這可能與對(duì)某些Ⅱ期酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）的弱誘導(dǎo)作用有關(guān)［32］。除自身誘導(dǎo)外，LTG 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)受多種因素影響，應(yīng)結(jié)合不同亞群做群體藥動(dòng)學(xué)分析。其中影響LTG清除率的常見顯著因素包括藥物相互作用、體質(zhì)量、年齡、性別、治療持續(xù)時(shí)間、產(chǎn)婦狀況［33-34］和遺傳多態(tài)性［35］。

2.2 藥物相互作用

LTG 臨床常與丙戊酸［36］、左乙拉西坦、奧卡西平、碳酸鋰和卡馬西平等藥物聯(lián)用［37］抑制癲癇發(fā)作［38］。張曉旭等［39］報(bào)道了丙戊酸和LTG 在癲癇患者機(jī)體中的藥動(dòng)學(xué)相互作用，發(fā)現(xiàn)前者可顯著升高LTG 血藥濃度，且與劑量呈正比。KORISTKOVA 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸在聯(lián)合用藥中降低了兒童54%的LTG 清除率，在有卡馬西平的三聯(lián)療法中降低了21%。與卡馬西平聯(lián)用LTG清除率提高了191%，左乙拉西坦和托吡酯對(duì)LTG 清除率無(wú)明顯影響，且聯(lián)合用藥中使用更高的治療劑量會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加3 倍。DOUGLAS - HALL等［41］發(fā)現(xiàn)，服用酶抑制劑/ 誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)分別將LTG 的劑量減半或加倍，兒童單藥治療中LTG 的清除率與成人相似，但在聯(lián)合用藥中發(fā)現(xiàn)兒童對(duì)酶誘導(dǎo)劑的敏感性更高。在LTG 應(yīng)用過(guò)程中潛在藥物相互作用評(píng)估作為常規(guī)治療藥物監(jiān)測(cè)的一部分應(yīng)受到重點(diǎn)關(guān)注。

避孕藥對(duì)LTG 血藥濃度有一定影響，如果避孕或抑制癲癇發(fā)作失敗，潛在的母嬰風(fēng)險(xiǎn)對(duì)癲癇女性傷害巨大。KING 等［42］的報(bào)道顯示，含雌激素的陰道環(huán)和透皮貼劑避孕方法在治療階段可降低LTG 濃度，并延緩其療效。含有雌激素的避孕藥通過(guò)誘導(dǎo)葡萄糖醛酸化增加LTG 的清除率，故服用避孕藥會(huì)使女性在整個(gè)月經(jīng)周期中的LTG 血清濃度發(fā)生變化。SAWAGASHIRA等［43］的研究中，1例服用口服避孕藥的女性患者由于難以維持最佳的LTG 血清濃度而導(dǎo)致癲癇發(fā)作后的緩解時(shí)間延長(zhǎng)。SABERS 等［44］發(fā)現(xiàn)口服避孕藥和LTG 共用期間的LTG 血藥濃度會(huì)下降至少50%，建議如果使用具有肝藥酶酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥，則應(yīng)避免使用雌性孕激素或孕激素類藥物，孕激素植入物，貼劑或激素環(huán)等激素避孕藥［45］。

VAN DER LEE 等［46］通過(guò)研究24 名健康受試者發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋可能通過(guò)誘導(dǎo)葡萄糖醛酸化縮短LTG 的半衰期，提高LTG 清除率。此時(shí)，需要將劑量增加到2倍LTG 初始劑量，才能達(dá)到與單用LTG 相似的濃度，而LTG 對(duì)洛匹那韋/利托那韋的藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯影響。甲磺酰亞胺是治療難治性癲癇的二線附加藥物，BESAG 等［47］發(fā)現(xiàn)LTG 聯(lián)用甲磺酰亞胺時(shí)癲癇發(fā)作控制較差，在停用甲磺酰亞胺后癲癇發(fā)作控制得到改善。提示臨床聯(lián)用甲磺酰亞胺與LTG 在甲磺酰亞胺開始使用或停用時(shí)，需調(diào)整LTG劑量。

3 血藥濃度與不良反應(yīng)

LTG 不良反應(yīng)的發(fā)生與其血藥濃度具有相關(guān)性。DIEDERICH 等［48］發(fā)現(xiàn)LTG 初始劑量和劑量遞增療法均不影響表皮壞死松解癥的發(fā)生率，但影響其嚴(yán)重程度和死亡率。NAKAMURA 等［49］發(fā)現(xiàn)第2 周和第8 周的LTG 血漿濃度之間存在顯著的線性關(guān)系。SUZUKI 等［50］研究發(fā)現(xiàn)，第2周LTG 血漿高濃度是LTG 相關(guān)皮疹的危險(xiǎn)因素，認(rèn)為第2 周LTG 血漿濃度（4.38 mmol/L）是表皮壞死松解癥的閾值。CLARK 等［51］研究發(fā)現(xiàn)，初始使用高劑量LTG（尤其是初始劑量＞25 mg 時(shí)）會(huì)增加與LTG相關(guān)的表皮壞死松解癥風(fēng)險(xiǎn)，建議采用緩慢加量療法。GUERRINI 等［52］發(fā)現(xiàn)大劑量LTG 治療后患者出現(xiàn)肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)。CONTRERAS 等［53］發(fā)現(xiàn)，LTG抑制了癲癇模型大鼠的心臟鈉電流進(jìn)而降低了峰值振幅和心臟興奮性，延長(zhǎng)了癲癇模型動(dòng)物的動(dòng)作電位不應(yīng)期。YILDIZ 等［54］發(fā)現(xiàn)，高劑量LTG 可影響模型大鼠的心臟功能。?ZCI等［55］發(fā)現(xiàn)，使用大劑量LTG 的患者易發(fā)生三度房室傳導(dǎo)阻滯。ABOUKAOUD 等［56］在使用LTG的癲癇人群中發(fā)現(xiàn)緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，建議多重用藥患者接受心電圖監(jiān)測(cè)。

4 特殊人群的LTG 藥動(dòng)學(xué)特征

4.1 女性（尤其是妊娠期婦女）

SCHMITZ 等［57］研究證實(shí)LTG 在女性患者中具有良好的耐受性，LTG對(duì)多種癲癇均有效且未發(fā)現(xiàn)其致畸作用，故為有潛在生育能力癲癇婦女的首選用藥。女性荷爾蒙變化會(huì)影響癲癇發(fā)作機(jī)制和抗癲癇藥物的清除率，與正常女性比較，癲癇女性患者妊娠并發(fā)癥和圍產(chǎn)期精神問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)更高［58］，女性癲癇患者中有35%患經(jīng)期癲癇病［44］，此部分患者在月經(jīng)周期特定階段癲癇發(fā)作頻率升高。FREUND 等發(fā)現(xiàn)31 名服用LTG 的妊娠期婦女中14 名出現(xiàn)突破性癲癇發(fā)作，前3 個(gè)月發(fā)生率為77%，故須通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)保證LTG在妊娠期也能有效控制癲癇發(fā)作［45，58-60］。

在妊娠過(guò)程中，LTG的藥動(dòng)學(xué)隨不同妊娠階段變化顯著。PETRENAITE 等［61］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于妊娠期婦女，胎兒的性別顯著影響LTG 清除率變化。FOTOPOULOU 等［62］研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期，LTG的平均清除率分別為197%，236%，248%，分娩期達(dá)到264%（峰值），且需將LTG 的劑量增加250%才能發(fā)揮相應(yīng)的治療作用。同時(shí)王鳴璐等［63］也得到了類似的結(jié)果，且當(dāng)妊娠期LTG 血藥濃度降至妊娠前靶濃度的62%時(shí)癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)才會(huì)增加，應(yīng)對(duì)妊娠期婦女加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測(cè)。有研究表明，產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)嬰兒的血液樣本中抗癲癇藥的濃度大幅低于母體血藥濃度，故支持正在接受抗癲癇藥物治療的癲癇婦女開展母乳喂養(yǎng)［64］。

4.2 兒童與老人

年齡是影響LTG 藥動(dòng)學(xué)特征的主要因素，是引起LTG 藥動(dòng)學(xué)改變的因素之一。LTG 的耐受性和降低的藥物相互作用能力在老年癲癇發(fā)作治療中顯示出相對(duì)的優(yōu)越性，更適合于新發(fā)癲癇病老年患者［65］。在進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)關(guān)注藥物代謝活性和腎功能，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。由于藥物代謝活性較低和/ 或腎功能下降［66］，老年人的藥物清除率通常低于年輕人。年齡＞65歲患者的藥物清除率下降約15%，在臨床應(yīng)用中應(yīng)考慮年齡對(duì)維持劑量?jī)?yōu)化的潛在影響［67］。

多項(xiàng)研究評(píng)估了LTG 治療兒童癲癇的治療窗，但存在爭(zhēng)議，也尚無(wú)研究根據(jù)安全性數(shù)據(jù)給出確定的范圍［68］，對(duì)于癲癇患兒，應(yīng)重點(diǎn)執(zhí)行治療藥物監(jiān)測(cè)以避免不良反應(yīng)的發(fā)生［69］。由于參與葡萄糖醛酸結(jié)合的酶成熟緩慢，LTG 在新生兒中的消除速率特別慢，在出生后的幾個(gè)月效率逐漸上升［66］。與成人相比，校正體質(zhì)量后，年齡為1.7 歲患兒的清除率高達(dá)31.5%。在藥物相互作用方面，陳婧婧等［70］分析21項(xiàng)研究后發(fā)現(xiàn)，LTG劑量與血藥濃度呈正相關(guān)；丙戊酸及左乙拉西坦會(huì)增加患兒的LTG血藥濃度，卡馬西平會(huì)顯著降低患兒的LTG血藥濃度，苯巴比妥可能會(huì)降低患兒的LTG血藥濃度。

5 代謝酶基因多態(tài)性對(duì)LTG 血藥濃度的影響

尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸糖基轉(zhuǎn)移酶（UGT）是參與LTG代謝的主要酶，LTG代謝酶相關(guān)基因也是影響其血藥濃度的重要影響因素。KIM等［71］分析了9項(xiàng)關(guān)于UGT1A4和UGT2B7基因多態(tài)性對(duì)LTG 濃度/劑量比（CDR）的研究。對(duì)于UGT2B7-161C ＞T純合變異，LTG的CDR 顯著高于野生型和雜合變體，因此存在該純合變異者需減少LTG 劑量。PETRENAITE 等［72］發(fā)現(xiàn)酶活性對(duì)女性LTG 代謝的影響大于男性，且女性UGT2B7的遺傳多態(tài)性在妊娠期LTG 清除率變化中也起一定作用［61］。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性（ABCB1c. 1236 C ＞T和ABC1B1c.3435 C ＞T）未發(fā)現(xiàn)與LTG 清除率相關(guān)?；純旱幕蚨鄳B(tài)性（UGT1A4 219C ＞T、UGT1A4 142T ＞G、OCT1 M408VA ＞G、UGT1A4 163G ＞A）、年齡、體質(zhì)量、性別也會(huì)影響LTG血藥濃度［70］，在臨床用藥時(shí)應(yīng)重視。

6 小結(jié)

目前，癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未明確，對(duì)癲癇的治療以使用藥物控制癥狀為主。LTG 作為新型抗癲癇藥物，對(duì)癲癇的療效良好。有研究表明，LTG具有神經(jīng)保護(hù)作用，不僅對(duì)癲癇發(fā)作具有良好的作用，對(duì)雙相情感障礙和腦膠質(zhì)瘤合并癲癇效果更好［3，5］。在臨床應(yīng)用LTG 過(guò)程中易出現(xiàn)皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，可能也會(huì)發(fā)生心臟不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)的發(fā)生與LTG 血藥濃度明顯相關(guān)，故對(duì)LTG 進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)很重要。LTG 藥動(dòng)學(xué)改變一直是研究的熱點(diǎn)，兒童、妊娠期婦女和老年患者的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，劑量和血藥濃度無(wú)明顯相關(guān)性［15］，且目前無(wú)相應(yīng)的群體藥動(dòng)學(xué)預(yù)測(cè)模型作為參考，故應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類人群。此外，藥物代謝酶基因?qū)TG 血藥濃度也有影響，對(duì)于UGT2B7-161C ＞T純合變異，需要減少劑量，以保證用藥過(guò)程中LTG安全有效。