孫海寧，曹建英，蘇秀貞

（1. 濰坊醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053； 2. 山東省青州榮軍醫(yī)院，山東 濰坊 262550； 3. 山東省濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011； 4. 山東省濰坊市中醫(yī)院，山東 濰坊 261041）

卡前列素氨丁三醇注射液臨床適用于常規(guī)處理方法無(wú)效的子宮收縮弛緩引起的產(chǎn)后出血現(xiàn)象。常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹瀉、嘔吐、體溫升高［1］、頭痛、潮紅、潮熱、咳嗽、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高、哮喘［2］、血管迷走神經(jīng)性昏厥［3-4］，以及過(guò)敏性休克［5-6］等。國(guó)外已有其導(dǎo)致急性肺水腫［7-8］和心臟不良反應(yīng)［9］的個(gè)案報(bào)道。但該藥不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間一般短暫，治療結(jié)束后可恢復(fù)（資料來(lái)自藥智網(wǎng)）。2023 年2 月，濰坊市婦幼保健院發(fā)生1 例肌肉注射卡前列素氨丁三醇引起注射部位周圍大面積紅斑的藥品不良反應(yīng)（ADR）。該ADR 未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，且在美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)中也未提及，屬新的ADR?，F(xiàn)將該案例報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)分析，以警示用藥風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)臨床安全用藥。

1 臨床資料

患者，女，28 歲，已婚，體質(zhì)量68 kg，體質(zhì)量指數(shù)19.9 kg/m2。因“停經(jīng)37+5周，陰道流水伴見(jiàn)紅1 h”，于2023年2月11日05：46入院。平素月經(jīng)規(guī)律，5～7 d/26 d。本次為首次妊娠。曾于2021 年行腹腔鏡左側(cè)卵巢巧克力囊腫剝除+子宮肌瘤剔除+盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶電凝術(shù)+雙側(cè)輸卵管通液+盆腔粘連松解+宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)。

體格檢查：常規(guī)檢查示，生命體征平穩(wěn)，一般情況可。產(chǎn)科專科檢查示，妊娠腹，捫及胎體，聞及胎心音，偶有宮縮。消毒后內(nèi)診，胎兒體位為S- 3，宮頸管消失80%，宮頸質(zhì)軟，居后，宮口容指，胎膜已破，見(jiàn)少量清亮液體流出。彩超示單胎，頭位，存活兒，核對(duì)與孕周相符。完善入院檢查，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）8.79 × 109/ L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.77 × 1012/ L↓，血紅蛋白（Hb）104 g/L↓，血小板計(jì)數(shù)（PLT）208×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）74.5%↑，C 反應(yīng)蛋白（CRP）5.29 mg/L，降鈣素原（PCT）0.093 ng/mL。凝血五項(xiàng)示，凝血酶原時(shí)間（PT）11.8 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）28.6 s，凝血酶時(shí)間（TT）15.1 s，纖維蛋白原（Fib）4.48 g/L↑，D-二聚體（D-D）5.54 mg/L↑。生化指標(biāo)檢查示，總蛋白（TP）59.3 g/ L↓，白蛋白（Alb）33.1 g/L↓，余指標(biāo)均正常。

初步診斷：胎膜早破，37+5周妊娠，頭位，子宮肌瘤剔除術(shù)后?；颊攥F(xiàn)足月妊娠，胎膜早破，建議盡早終止妊娠。

2 治療經(jīng)過(guò)

2 月11 日09：00 予縮宮素注射液2.5 IU+0.9%氯化鈉注射液［即生理鹽水（NS）］250 mL 靜脈滴注引產(chǎn)，注意觀察產(chǎn)程進(jìn)展；11：00 因?qū)m縮疼痛難忍行硬膜外麻醉鎮(zhèn)痛治療，產(chǎn)程進(jìn)展順利；15：50 給予10%葡萄糖注射液10 mL+10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL緩慢靜脈注射，16：21經(jīng)陰道順利娩出一女?huà)?，體質(zhì)量3 555 g，胎盤(pán)胎膜完整?；颊弋a(chǎn)后子宮收縮乏力，為促進(jìn)宮縮及控制出血，在行子宮按摩基礎(chǔ)上，16：21予縮宮素注射液10 IU+NS 500 mL（滴速120 mL/h），同時(shí)予馬來(lái)酸麥角新堿注射液0.2 mg 宮頸肌層注射，但產(chǎn)后出血仍難以控制（出血量約250 mL）。遂予氨甲環(huán)酸注射液1 g（質(zhì)量濃度100 mg/ mL）靜脈注射（給藥速率1 mL/ min），并于16：26 予卡前列素氨丁三醇注射液（欣母沛，Pharmacia and Upjohn Company LLC，批號(hào)為EC4751，規(guī)格為每支1 mL∶250μg；該藥及其同通用名藥品下文均以欣母沛指代）；250μg右臀深部肌肉注射，用藥后20 min，助產(chǎn)士發(fā)現(xiàn)患者注射部位周圍局部紅斑，面積26 cm×25 cm，手感皮溫?zé)o異常升高，無(wú)疼痛，與皮膚平齊，無(wú)局部隆起，無(wú)出汗，無(wú)皮疹，無(wú)瘙癢?？紤]為欣母沛ADR，但因患者皮膚紅斑處無(wú)不適感，未予特殊處理。又因患者產(chǎn)后出血情況控制欠佳，予持續(xù)子宮按摩，17：15 再次予縮宮素注射液10 IU + NS 500 mL 靜脈滴注（滴速150 mL/ h）。患者右臀部皮膚紅斑19：30 起逐漸消退，19：55完全消失，且無(wú)明顯不適。

但總出血量約400 mL，依據(jù)子宮對(duì)藥物的反應(yīng)，為促進(jìn)有效止血，3 min后再次予欣母沛250μg，左臀深部肌肉注射，并密切觀察用藥反應(yīng)。20：05 產(chǎn)婦左臀部圍繞注射部位半徑7～8 cm 出現(xiàn)皮膚紅斑，未高出皮膚，無(wú)疼痛，無(wú)出汗，無(wú)瘙癢，隨后紅斑面積逐漸蔓延擴(kuò)大，10 min 后紅斑面積26.5 cm × 27 cm，未予特殊處理，2.5 h 后紅斑顏色變淡，逐漸消退（次日23：20 完全消失）。遂停用欣母沛，繼續(xù)用其他藥物，未再出現(xiàn)前述皮膚紅斑癥狀。2月12日01：22血常規(guī)檢查示，WBC 9.54×109/L↑，RBC 3.24×1012/L↓，Hb 91 g/L↓，PLT 196×109/L，NEUT%78.1%↑。產(chǎn)婦輕度貧血，遵醫(yī)囑于2月12 日08：00 給予琥珀酸亞鐵緩釋片0.4 g 口服（每日1 次）糾正貧血，并注意調(diào)理飲食營(yíng)養(yǎng)，至16：00 總出血量約500 mL，產(chǎn)后出血得到有效控制，停用促宮縮止血藥物。2月14日患者恢復(fù)良好，出院。

3 討論

3.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81 號(hào)），新的ADR 是指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的ADR。案例中欣母沛是從購(gòu)銷資質(zhì)齊全的醫(yī)藥公司購(gòu)入，產(chǎn)品質(zhì)量合格。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用Naranjo量表［10-11］評(píng)定局部大面積紅斑ADR 與欣母沛使用的相關(guān)性。結(jié)果得分為8 分（“很可能相關(guān)”），屬于具有客觀證據(jù)的因果關(guān)系。詳見(jiàn)表1。

表1 Naranjo量表評(píng)估結(jié)果Tab.1 Naranjo′s ADR evaluation scale

3.2 原因分析

欣母沛為強(qiáng)有力的促宮縮劑，指南一般推薦為治療宮縮乏力性產(chǎn)后出血的二線用藥［12］，當(dāng)縮宮素和麥角新堿療效欠佳時(shí)應(yīng)盡早使用［13］。該案例中使用欣母沛的時(shí)機(jī)合理，所引起的大面積紅斑不良反應(yīng)為局限性皮膚紅色改變，紅斑圍繞注射刺入點(diǎn)呈類橢圓形分布，與周圍皮膚平齊，皮溫?zé)o異常升高、指壓可褪色，故為非炎癥性充血性紅斑，一般是由真皮淺層的毛細(xì)血管擴(kuò)張充血所致［14-15］。分析其發(fā)生可能與以下因素有關(guān)。

藥品因素：根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，欣母沛每毫升無(wú)菌溶液中含相當(dāng)于卡前列素250 μg，氨丁三醇83 μg，氯化鈉9 mg，以及作為防腐劑的苯甲醇9.45 mg（約2%）。其能通過(guò)增加子宮平滑肌張力，使宮內(nèi)壓力增加，宮腔內(nèi)開(kāi)放的血竇和血管迅速閉合，從而達(dá)到止血目的［16］。其常見(jiàn)ADR 多與其對(duì)平滑肌的收縮作用有關(guān)，如刺激人類胃腸道平滑肌引起的嘔吐或腹瀉；血管平滑肌收縮導(dǎo)致的血壓升高，甚至引起短暫的氣管收縮等（藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)），而皮膚紅斑可由藥物過(guò)敏引起［16］。卡前列素氨丁三醇鹽溶液為離子型等滲溶液，比非離子型等滲溶液更易導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)等副反應(yīng)［4］。欣母沛肌肉注射后，可能作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E（IgE）抗體，增加細(xì)胞膜通透性并釋放生物活性介質(zhì)（如組胺等），致毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)及血管擴(kuò)張［17］，可導(dǎo)致皮膚紅斑的出現(xiàn)。此外，制劑中加入的苯甲醇也有可能成為過(guò)敏原［5］，引起極罕見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)［18］。苯甲醇具有局部止痛和防腐作用，可作為“無(wú)痛”注射劑的附加劑及制劑的防腐劑［19］。苯甲醇與一些嚴(yán)重ADR 相關(guān)，雖然欣母沛常規(guī)治療劑量中的苯甲醇含量低，但苯甲醇的最低毒性劑量尚不清楚。苯甲醇作為注射劑溶劑，可明顯增加注射性臀肌攣縮癥發(fā)生的危險(xiǎn)性［20］，還可引起局部刺激［21］；含輔料苯甲醇的注射劑禁用于兒童。我國(guó)僅有苯甲醇注射液劑型，用作溶劑或以輔料形式添加到注射劑中作防腐劑（藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)）；參照FDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)，苯甲醇外用洗液可引起皮膚紅斑不良反應(yīng)（10%）。另外，欣母沛中所含的氨丁三醇屬氨基緩沖堿，刺激性較強(qiáng)，靜脈滴注時(shí)若漏于血管外可引起組織壞死，并可引起血栓形成或靜脈炎［22］。因此，該案例中欣母沛注射部位周圍大面積紅斑，考慮為該藥作為過(guò)敏原或刺激物引起的真皮淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張充血所致，可能與其所含苯甲醇/氨丁三醇有關(guān)。

高危因素及個(gè)體差異：研究表明，高齡（＞30歲）、肥胖（體質(zhì)量＞70 kg）、順產(chǎn)及肌肉注射給藥為造成欣母沛ADR 的高危因素［3］。與低齡產(chǎn)婦比較，由于多次妊娠、子宮相關(guān)疾病及手術(shù)創(chuàng)傷常見(jiàn)于高齡產(chǎn)婦，故其分娩過(guò)程中及分娩后子宮出血、宮縮無(wú)力發(fā)生率更高，因而應(yīng)用欣母沛的比例增加，ADR 發(fā)生率也相應(yīng)增加［23-24］。妊娠期體質(zhì)量大于70 kg 婦女，分娩過(guò)程中出現(xiàn)難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的概率增加，其使用欣母沛行止血治療者多，ADR也相應(yīng)增多［4］。欣母沛適用于妊娠13～20周的中期妊娠流產(chǎn)相關(guān)情況，以及難治性產(chǎn)后出血，而中期妊娠流產(chǎn)又以順產(chǎn)居多，故統(tǒng)計(jì)顯示順產(chǎn)為欣母沛ADR的高危因素之一［3］。在藥物因素影響與產(chǎn)婦個(gè)體差異共同作用下，更易引起產(chǎn)婦全身或局部的過(guò)敏反應(yīng)［25］。但本例患者年齡＜30歲，體質(zhì)量＜70 kg仍出現(xiàn)該ADR，提示臨床應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

給藥途徑：欣母沛子宮體注射給藥的療效明顯優(yōu)于肌肉注射，且起效快，ADR 發(fā)生率低［26-30］。楊秀錄等［29］認(rèn)為，相較于手臂三角肌肌肉注射方式，宮頸注射欣母沛能明顯減少產(chǎn)后出血，療效確切，安全性較高。賈萍等［2］的研究結(jié)果表明，欣母沛ADR 的出現(xiàn)與給藥途徑，尤其是與肌肉注射呈正相關(guān)。尹紅宇等［26］、余玉香［31］比較了欣母沛不同給藥途徑預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后出血的臨床療效，該藥預(yù)防產(chǎn)后出血效果明顯，三角肌注射ADR發(fā)生率高于宮體注射。

按藥品說(shuō)明書(shū)要求，欣母沛給藥方式為用結(jié)核菌注射器深部肌肉注射。臨床給藥方式包括宮體/宮頸注射、臀部/手臂三角肌肌肉注射。經(jīng)腹壁宮體注射多見(jiàn)于急救，存在盲視操作、不能準(zhǔn)確定位于子宮體及藥物可能散失的不足；且宮頸注射無(wú)菌要求高，操作復(fù)雜，臨床應(yīng)用受限［32］；臀部/ 手臂三角肌肌肉注射方法簡(jiǎn)捷，藥物無(wú)耗損，可平穩(wěn)釋放藥物，體內(nèi)吸收完全，但相較于宮體/ 宮頸注射，前者ADR 發(fā)生率高［31］。究其原因，宮體注射可使子宮肌層快速吸收藥物并發(fā)揮藥效，靶器官在短時(shí)間內(nèi)即達(dá)較高藥物濃度，有利于促進(jìn)子宮收縮并防治產(chǎn)后出血；肌肉注射后藥物須經(jīng)肌肉組織進(jìn)入毛細(xì)血管，之后進(jìn)入體循環(huán)，隨血液循環(huán)到達(dá)全身（包括宮體部位），故肌肉注射藥物被吸收后再作用于子宮肌層的時(shí)間較直接宮體注射有所延遲。采用肌肉注射給藥方式時(shí)，藥物經(jīng)毛細(xì)血管進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，血藥濃度升高迅速，藥物在作用于子宮體的同時(shí)，對(duì)心血管和胃腸道平滑肌的收縮均起到一定作用，引起局部或全身的不良反應(yīng)，導(dǎo)致惡心嘔吐、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高等并發(fā)癥。而采用宮體/宮頸注射方式時(shí)，子宮局部藥物濃度較高，對(duì)收縮乏力的子宮肌層迅速發(fā)揮藥效，而血藥濃度則呈緩慢升高趨勢(shì)，對(duì)全身其他組織器官影響較小，由此導(dǎo)致的不良反應(yīng)也較肌肉注射少［27］。該案例中患者存在順產(chǎn)及肌肉注射2 個(gè)高危因素，但欣母沛ADR一般為暫時(shí)性的，治療結(jié)束后可恢復(fù)，不影響療效，此結(jié)論在該案例ADR 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有所體現(xiàn)。

3.3 小結(jié)

新的和嚴(yán)重ADR［或藥品不良事件（ADE）］是用藥安全性監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)。欣母沛臨床應(yīng)用相對(duì)安全，其引起的大面積皮膚紅斑尚未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，屬新的ADR。該ADR 的發(fā)生可能與欣母沛中苯甲醇及氨丁三醇成分有關(guān)，特殊人群（高齡產(chǎn)婦、肥胖、順產(chǎn)、肌肉注射）亦為引發(fā)ADR 的高危因素。臨床工作中，針對(duì)中期妊娠流產(chǎn)相關(guān)情況，可選用肌肉注射給藥方式；產(chǎn)后失血超過(guò)血容量的40%，可造成子宮肌層明顯缺血并大量丟失凝血因子，從而降低人體對(duì)宮縮劑的敏感度［33］。因此，對(duì)于有高危因素的產(chǎn)婦及難治性產(chǎn)后子宮出血，建議首選宮體注射方式給藥，以加速子宮肌層對(duì)藥物的快速吸收，達(dá)到最佳療效。具體給藥方式宜權(quán)衡療效及操作的可行性，緊急救治情況下，首選宮體/宮頸注射，治療條件不允許時(shí)可選擇易操作的肌肉注射方式。欣母沛引起的大面積紅斑，屬藥疹范疇，臨床用藥過(guò)程中一旦出現(xiàn)皮膚紅斑不良反應(yīng)，可停用可疑藥物對(duì)癥處理，如伴皮膚瘙癢等情況，可予以抗過(guò)敏藥物治療［34］，同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者的生命體征，但通常不影響正常治療。欣母沛應(yīng)在2～8 ℃冷藏儲(chǔ)存，以確保藥物的穩(wěn)定性。護(hù)士須嚴(yán)格遵循選用結(jié)核菌注射器做深部肌肉注射的要求，以便將注射時(shí)的疼痛程度降至最低。用藥前應(yīng)仔細(xì)檢查藥物是否有顆粒物和/ 或變色情形，以減少ADR的發(fā)生，促進(jìn)臨床安全、有效、適當(dāng)用藥。但該ADR 僅為個(gè)例報(bào)道，有關(guān)欣母沛皮膚紅斑ADR 尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。