金 蕾，牟 彤，弭 瑋，張旭升，沈承武，盧翠翠△

（1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250021； 2. 山東省青島市市立醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266071）

糖尿病為常見慢性病，老年糖尿病患者平均合并6 種疾病，平均使用8 種藥物［1-2］，一般而言，慢性病和多重用藥與更多的潛在不適當(dāng)用藥（PIM）有關(guān)［3-4］。PIM 是指藥物使用過程中的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)可能超過預(yù)期獲益。PIM 不僅升高了老年患者的住院率、死亡率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率［5-7］，且?guī)砹烁叩尼t(yī)療保健支出［8］。目前，國際上廣泛使用美國老年醫(yī)學(xué)會（AGS）Beers 標(biāo)準(zhǔn)（2019 版，以下簡稱Beers 標(biāo)準(zhǔn)）評價(jià)老年人PIM［9］。我國中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會也發(fā)布了《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（2017 年版）》（以下簡稱中國標(biāo)準(zhǔn)）［10］。本研究中結(jié)合2 種標(biāo)準(zhǔn)分析老年糖尿病住院患者常見的PIM 及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，并對2 種標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)結(jié)果進(jìn)行了比較，以期為老年糖尿病患者合理用藥提供循證依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源與分組

提取山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）內(nèi)分泌科2021 年1 月1 日至12 月31 日收治的老年糖尿病住院患者（年齡≥65 歲、住院時(shí)間3～30 d）的電子病歷，若在該段時(shí)間多次入院治療，則分析患者最近一次出院的病歷；排除惡性腫瘤、死亡、病歷信息記錄不全患者。提取患者的基本信息，包括病案號、姓名、性別、年齡、出院診斷、用藥記錄（排除注射劑的溶劑）等。依據(jù)Beers標(biāo)準(zhǔn)和中國標(biāo)準(zhǔn)分別按患者有無PIM情況分為PIM組和非PIM組。

1.2 PIM 評價(jià)

Beers標(biāo)準(zhǔn)：除臨終關(guān)懷和姑息治療外，其適用于所有門診、急性和制度化護(hù)理環(huán)境中≥65歲的患者［11］。共包括老年人PIM，存在藥物-疾病或藥物-綜合征相互作用的PIM，老年患者應(yīng)慎用的PIM，應(yīng)在老年患者中避免的聯(lián)合用藥，老年患者基于腎功能的PIM 5 個(gè)量表［10］。當(dāng)用藥記錄中出現(xiàn)其中任意1條標(biāo)準(zhǔn)的任意1種藥物時(shí)記作發(fā)生1次PIM（藥物-藥物相互作用PIM中，同時(shí)使用≥2種發(fā)生相互作用的藥物，記作發(fā)生1次PIM）。

中國標(biāo)準(zhǔn)：包括2 個(gè)量表。1）中國老年人PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)，共納入13類72種/類藥物，其中A 級警示藥物為累積占比＞90%的前24 種/類（用藥頻度≥1.4×105）的藥物，推薦優(yōu)先進(jìn)行藥物調(diào)整和干預(yù)，其余48 種/類作為B級警示藥物；2）中國老年人疾病狀態(tài)下PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)，共納入27種疾病狀態(tài)下的44種/類藥物，用藥頻度≥3 000 的藥物為A 級警示藥物（包括25 種疾病狀態(tài)下的35 種/類藥物）。當(dāng)用藥記錄中出現(xiàn)上述2 個(gè)量表中任意1 條標(biāo)準(zhǔn)的任意1 種藥物記作發(fā)生1 次PIM（在標(biāo)準(zhǔn)“≥2種非甾體抗炎藥（NSAIDs）合用”中，所有合用的NSAIDs記作發(fā)生1次PIM）［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共納入患者563 例，其中男260 例、女303 例，平均年齡（71.66±5.99）歲，平均住院天數(shù)（9.18±3.20）d，平均患?。?.82±2.73）種，平均用藥（14.99±5.27）種。2 種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)結(jié)果（PIM 發(fā)生）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。患者基本特征見表1。兩組患者的年齡、住院天數(shù)及住院期間用藥數(shù)量的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 患者基本特征［例（%）］Tab.1 Basic characteristics of patients［case（%）］

2.2 患者PIM 分布情況

Beers 標(biāo)準(zhǔn)：共發(fā)現(xiàn)254 例（45.12%）患者存在PIM風(fēng)險(xiǎn)，涉及462例次。176例（69.29%）患者（231例次）使用老年人PIM，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（阿普唑侖）、胃腸道系統(tǒng)藥物［質(zhì)子泵抑制劑（PPI）］、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物（格列美脲）較常見（見表2，其中CCr 為內(nèi)生肌酐清除率；下表同）；17 例（6.69%）患者（24 例次）使用存在藥物-疾病或藥物-綜合征相互作用的PIM，以有跌倒或骨折史的患者使用苯二氮類藥物為最多（見表3）；103 例（40.55%）患者（161 例次）使用老年患者應(yīng)慎用的PIM，以利尿劑為主（見表4，其中VTE 為靜脈血栓栓塞癥，SSRI 為5-羥色胺再攝取抑制劑，SNRI 為去甲腎上腺素再攝取抑制劑，TMP-SMX 為甲氧芐啶/磺胺甲噁唑，ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑）；35 例（13.78%）患者（40 例次）使用了應(yīng)在老年患者中避免的聯(lián)合用藥，以阿片類藥物聯(lián)合苯二氮類藥物、加巴噴丁及皮質(zhì)類固醇（口服或腸外）聯(lián)合NSAIDs 的使用為主（見表5，其中RAS 為腎素-血管緊張素系統(tǒng)，TCA 為三環(huán)類抗抑郁藥，CNS 為中樞神經(jīng)系統(tǒng)）；4 例（1.57%）患者（6 例次）使用老年患者基于腎功能的PIM（見表6）。

表4 老年糖尿病住院患者應(yīng)慎用的PIM分布（Beers標(biāo)準(zhǔn)）Tab.4 Distribution of PIM involved in the drugs that elderly inpatients with DM should use with caution（Beers Criteria）

表5 老年糖尿病患者應(yīng)避免聯(lián)合用藥的PIM分布（Beers標(biāo)準(zhǔn)）Tab.5 Distribution of PIM involved in the drug combination that should be avoided in elderly inpatients with DM（Beers Criteria）

表6 老年糖尿病住院患者基于腎功能的PIM分布（Beers標(biāo)準(zhǔn)）Tab.6 Distribution of PIM based on renal function in elderly inpatients with DM（Beers Criteria）

中國標(biāo)準(zhǔn)：共229 例（40.67%）患者（359 例次）存在PIM。1）老年人PIM發(fā)生情況。按警示級別分類，A級警示藥物的PIM 共212 例次，其中氯吡格雷、阿普唑侖、胰島素（滑動(dòng)劑量）的使用例次位列前3，高、低風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度分別有76 例次（35.85%）和136 例次（64.15%）；B 級警示藥物共90例次，≥2種NSAIDs合用的使用例次最多，高、低風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度分別有70例次（77.78%）和20例次（22.22%）。詳見表7。2）按疾病狀態(tài)相關(guān)PIM 發(fā)生情況分類。46 例（8.17%）患者（57 例次）存在疾病狀態(tài)下PIM，全部為A級判斷標(biāo)準(zhǔn)，主要為高血壓患者使用NSAIDs（見表8）。

表7 老年糖尿病住院患者PIM分布（中國標(biāo)準(zhǔn)）Tab.7 Distribution of PIM of elderly inpatients with DM（Chinese Criteria）

表8 老年糖尿病住院患者并發(fā)疾病狀態(tài)下PIM分布（中國標(biāo)準(zhǔn)）Tab.8 Distribution of PIM under disease status in elderly inpatients with DM（Chinese Criteria）

2.3 2 種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)結(jié)果對比

阿普唑侖、胰島素（滑動(dòng)劑量）、抗精神病藥物（奧氮平）、多沙唑嗪、吲哚美辛是2 種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)出共有的PIM。其中阿普唑侖在2 種評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的占比均排前3。詳見表9。

表9 2種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)結(jié)果中排前10的PIM分布Tab.9 Top 10 drugs involving PIM based on two criteria

2.4 PIM 發(fā)生相關(guān)因素的分析

以是否發(fā)生PIM為因變量，性別、年齡（是否≥80歲）、住院天數(shù)（是否≥15 d）、出院診斷疾病種類（是否≥8種）、用藥數(shù)量（是否≥10種）為分類協(xié)變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。住院天數(shù)、用藥數(shù)量在2 種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)中均為PIM發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；基于Beers標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)中，PIM 發(fā)生還與性別顯著相關(guān)（P= 0.013）；用藥數(shù)量≥10種的患者發(fā)生PIM 的可能性是用藥數(shù)量＜10種患者的2.932 倍和3.863 倍（見表10），隨著住院天數(shù)的延長、住院期間用藥數(shù)量的增加，患者更易發(fā)生PIM。

表10 與PIM發(fā)生相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的多變量分析Tab.10 Multivariable analysis of PIM - related risk factors

3 討論

3.1 老年住院患者PIM 現(xiàn)狀

我國老年人口數(shù)量多，人口老齡化速度快?！皫Р○B(yǎng)老，多病共存”已成為老年人生活的常態(tài)，多藥治療隨患者年齡的增長呈上升趨勢［12］。本研究中納入患者的平均年齡超70 歲，平均診斷疾病數(shù)約8 種，平均用藥數(shù)量約15種。隨著用藥種類及數(shù)量的增多，臨床會出現(xiàn)PIM 情況，使用國內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估PIM 情況，目的在于改善老年患者的用藥選擇，減少藥品不良反應(yīng)。近些年的國內(nèi)研究顯示，老年住院患者的PIM 發(fā)生率為31.28%～80.2%［13-18］。本研究中2 種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)所得PIM 發(fā)生率均在此區(qū)間內(nèi)，但與國外有一定差異（如加拿大和印度根據(jù)Beers 標(biāo)準(zhǔn)評估的結(jié)果顯示，56%和74%的老年糖尿病住院患者至少出現(xiàn)1 次PIM）［19-20］。原因可能由于醫(yī)療保健系統(tǒng)、目標(biāo)人群的特點(diǎn)，當(dāng)?shù)靥幏降氖褂媚Ｊ郊八褂玫暮饬克幬镞m宜性的工具及版本不同。

3.2 基于2 種標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)分析

中國標(biāo)準(zhǔn)評估結(jié)果顯示，氯吡格雷是最常見的PIM，在A 級警示藥物中占23.84%，其次是阿普唑侖和胰島素（滑動(dòng)劑量）；其中阿普唑侖屬高風(fēng)險(xiǎn)藥物范疇。氯吡格雷的用藥風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)是血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)（血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道出血等）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性（頭痛、頭暈等）［10］。胰島素對于1 型糖尿病患者及飲食控制和非胰島素治療失敗的2 型糖尿病患者也是必要的。為降低老年患者低血糖的風(fēng)險(xiǎn)：首先，應(yīng)充分評估風(fēng)險(xiǎn)獲益，制訂個(gè)體化給藥方案；其次，在開始胰島素治療時(shí)，首選血清濃度穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素［26］；再次，使用胰島素的老年患者應(yīng)評估胰島素治療是否必要或可簡化。B級警示藥物中占比最高的是≥2種NSAIDs的聯(lián)用為高風(fēng)險(xiǎn)藥物范疇。疾?。ǜ哐獕海顟B(tài)下使用NSAIDs的占比超過2/3（73.68%）。NSAIDs相關(guān)的胃腸道反應(yīng)及住院風(fēng)險(xiǎn)與用藥數(shù)量呈線性相關(guān)，長期使用會導(dǎo)致不良結(jié)局［27］。因此，與長期服用NSAIDs 及含單一或復(fù)合成分的鎮(zhèn)痛藥相比，肌肉、骨骼相關(guān)的物理治療或鍛煉可能更適合老年患者［28］。

本研究結(jié)果顯示，以2 種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)的PIM 例次顯著差異。阿普唑侖在2種評價(jià)結(jié)果中均排前3。氯吡格雷因其血液毒性和神經(jīng)毒性在中國標(biāo)準(zhǔn)中被列為PIM，而在Beers 標(biāo)準(zhǔn)中未體現(xiàn)。盡管2 種標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)結(jié)果中均包括胰島素，但Beers 標(biāo)準(zhǔn)僅包括滑動(dòng)劑量（只使用短效或速效胰島素，未與基礎(chǔ)胰島素或長效胰島素聯(lián)合使用），而中國標(biāo)準(zhǔn)包括所有胰島素。與西方國家相比，我國對PIM評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究起步較晚。中國標(biāo)準(zhǔn)僅給出老年人和老年人疾病狀態(tài)下的PIM判斷標(biāo)準(zhǔn)，并未涉及藥物之間相互作用及腎功能不全患者的PIM，與Beers 標(biāo)準(zhǔn)相比、適用性有待深入評價(jià)。由于Beers 標(biāo)準(zhǔn)中涉及的部分藥物并未在國內(nèi)上市，結(jié)合各國患者種族、個(gè)體化用藥、醫(yī)師開具處方的習(xí)慣差異等因素，造成國內(nèi)外PIM 存在一定差異。此外，2 種標(biāo)準(zhǔn)均未涉及中成藥，目前關(guān)于中成藥PIM的研究仍存在空缺。若患者由于自身病情需要，使用2 種標(biāo)準(zhǔn)中列出的藥物，應(yīng)密切監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)變化，預(yù)防并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 老年糖尿病患者PIM 危險(xiǎn)因素分析

2 種標(biāo)準(zhǔn)的分析結(jié)果均顯示，住院天數(shù)、用藥數(shù)量是PIM發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究中納入患者住院期間平均用藥數(shù)約15 種，86.68%的患者服用了10 種及以上的藥物。一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，入院治療、多發(fā)性疾病、多重用藥和糖尿病與PIM 相關(guān)［29］。一項(xiàng)來自馬來西亞養(yǎng)老院居民的橫斷面研究顯示，使用多種藥物（5 種或更多）是PIM 的相關(guān)危險(xiǎn)因素（P＜0.001）［30］。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)審查患有多種合并癥、開具多種藥物老年患者的住院處方，從而降低PIM的發(fā)生［31］。

3.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中的意義

本研究發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病住院患者的PIM發(fā)生率較高。老年人身體機(jī)能的減退，用藥數(shù)量的增多，需警惕PIM 情況（如重復(fù)用藥、不合理的藥物適應(yīng)證和用法用量及藥物相互作用等）。評估標(biāo)準(zhǔn)是保障老年患者用藥安全的有效工具之一，WANG - HANSEN 等［32］對患有多發(fā)性疾病的老年住院患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過PIM篩查工具（評估標(biāo)準(zhǔn)）可預(yù)防44%藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件及后果。由此可見，2 種標(biāo)準(zhǔn)作為評估老年人處方質(zhì)量的重要指標(biāo)，對于減少老年患者的PIM 至關(guān)重要。且能強(qiáng)化醫(yī)師、藥師關(guān)于PIM 的意識，根據(jù)患者的情況結(jié)合用藥評價(jià)工具進(jìn)行審查，促進(jìn)合理用藥，降低潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 本研究的不足

一是樣本量不夠充足，且患者均以糖尿病為主要診斷，所得結(jié)果不能全面反映老年患者PIM 情況，可能僅能為老年糖尿病患者的臨床合理用藥提供參考；二是僅包括老年糖尿病住院患者，無法反映該病門診患者的特征；三是僅基于HIS中患者病情和處方數(shù)據(jù)判斷是否發(fā)生PIM，無法評估服用非處方藥和通過其他途徑獲得處方藥物的患者PIM 的發(fā)生情況，可能導(dǎo)致對PIM使用頻率估計(jì)不足。