謝 立,劉小清,趙純風,劉文村,劉 衡

(1.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 放射科,貴州 遵義 563099; 2.重慶市九龍坡區(qū)婦幼保健院 放射科,重慶 九龍坡 400050;3.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院 放射科,重慶 九龍坡 400050)

高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)發(fā)病兇險,其短期死亡率約30%～40%[1],因其發(fā)病率、病死率及致殘率長期居高不下,給患者、家庭和社會帶來嚴重威脅[2]。早期準確的預測HICH患者臨床結(jié)局,制訂恰當?shù)膫€體化治療方案,改善患者預后并降低致死、致殘率,已成為臨床實踐中最迫切需要解決的問題。

顱腦CT平掃(noncontrast computed tomography,NCCT)是急性腦出血的首選檢查手段[3-4]。影像醫(yī)生一般憑借自身的肉眼直觀和經(jīng)驗對病變進行診斷,這樣由于每個人經(jīng)驗不同會存在一定的差異。影像資料包含大量的客觀潛在信息,通過提取組學特征來反映病變內(nèi)部的異質(zhì)性,這樣基于組學特征的診斷可達到較好的一致性。CT圖像的影像組學分析能實現(xiàn)對血腫異質(zhì)性的量化評價[5],在患者風險分層和預后評估等方面有重要的臨床應用價值[6],且影像組學與機器學習算法的結(jié)合能提高模型的預測能力,已逐漸應用于腦出血的病情評估和預后預測[7-8]。列線圖被認為是一種簡單有效的可視化工具,預測模型通過列線圖可視化后成為量化個體風險的一種方便可靠的方法[9-10],可以幫助醫(yī)生早期快速識別哪些患者能夠恢復神經(jīng)功能獨立,這將改善臨床醫(yī)生對患者的治療效果,以獲得更多的凈收益。

以往學者主要是對HICH患者臨床病史、實驗室檢查及NCCT征象與臨床結(jié)局關(guān)系的研究,但其對臨床結(jié)局的影響大小和預測價值結(jié)果不一。此外,這些NCCT征象不能定量評估血腫異質(zhì)性對腦出血患者預后不良的風險。因此,本研究構(gòu)建一項結(jié)合影像組學特征的列線圖預測模型,以評估患者入院時30 d的臨床結(jié)局情況。

1 對象與方法

1.1 對象 根據(jù)患者納入與排除標準收集病例(圖1),分析篩選出的HICH患者入院時的數(shù)據(jù)(n=539例)。遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院為中心1(n=431例),中心1的患者按時間順序進行分組,2019年1月至2021年9月患者為訓練隊列(n=305例),2021年10月至2022年9月患者為內(nèi)部驗證隊列(n=126例);重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院為中心2,中心2的2022年1月至2023年3月患者作為外部驗證隊列(n=108例)。本研究已通過遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批件號:KLLY-2022-138),所有研究對象免簽知情同意書,且已在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號:ChiCTR2300074607)。

圖1 患者選擇流程

患者納入標準:(1)HICH患者;(2)年齡≥18歲;(3)首次NCCT檢查在發(fā)病24 h內(nèi);(4)患者采用相同的治療準則及公認標準?；颊吲懦龢藴?(1)原發(fā)性腦室出血;(2)多發(fā)性腦出血;(3)血腫體積小于1 mL;(4)NCCT圖像質(zhì)量差,嚴重偽影存在;(5)首次NCCT掃描前接受了手術(shù)治療;(6)既往有腦血管病且遺留神經(jīng)功能缺失癥狀者;(7)病歷材料殘缺。

1.2 資料收集 患者人口統(tǒng)計學特征及實驗室結(jié)果通過電子病歷系統(tǒng)查詢。所有患者均接受從顱底到顱頂?shù)腘CCT檢查,將掃描的圖像傳輸至后處理工作站,圖像以DICOM格式導出?；颊?0 d的臨床結(jié)局狀況用改良RANKIN量表(modified rankin scale,mRS)衡量[11],mRS≤3 為預后良好,mRS>3為預后不良,通過住院記錄、患者復查或標準化隨訪等方式獲得。

1.3 圖像分析和特征提取 由工作經(jīng)驗有5年以上的2名醫(yī)師獨立分析NCCT圖像并提取影像組學特征,當意見不同時協(xié)商決定?；颊逳CCT圖像導入到3Dslicer(version 4.11)軟件中進行分析,在橫斷面上連續(xù)勾畫感興趣區(qū)域(血腫),依照閾值半自動勾畫,其閾值設(shè)定為50～110 HU。組學特征提取使用PyRadiomics 3.0.1插件工具,從中提取851個影像組學特征(一階特征、紋理特征、形態(tài)特征及小波特征)。計算影像組學特征的ICC,對其提取的可重復性進行評估, ICC>0.75被認為具有較好的一致性[12-13]。使用R(version 4.0.0)軟件進行影像組學特征篩選,先用Z-score方法將特征數(shù)據(jù)標準化,再用Corr.test函數(shù)進行差異性分析,然后用LASSO回歸和十折交叉驗證進行降維篩選特征,降維過程中懲罰系數(shù)lambda選擇lambda.1se標準,選出最有價值的特征集并計算影像組學評分(Radscore)[6, 14]。

1.4 模型構(gòu)建和評價 訓練隊列臨床預測因素應用隨機森林(random forest,RF)篩選出重要因素,重要因素納入多因素Logistic回歸分析,采用逐步回歸法找出獨立危險因素構(gòu)建臨床模型。Radscore構(gòu)建影像組學模型。臨床獨立危險因素聯(lián)合Radscore構(gòu)建臨床影像組學模型,并將模型可視化形成列線圖模型。接受者操作特性(ROC)曲線下面積(AUC)評價模型的區(qū)分性能,根據(jù)Youden 指數(shù)最大值計算其敏感度和特異度,用校準曲線評估模型的擬合度,決策曲線分析(DCA)判斷模型的適用性。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 中心1患者共431例,訓練隊列患者305例,其中預后不良143例(46.9%),內(nèi)部驗證患者126例,其中預后不良67例(53.2%),中心2外部驗證隊列患者108例,其中預后不良53例(49.1%),訓練隊列患者一般資料單因素分析結(jié)果(表1、2)。

表1 訓練隊列和驗證隊列患者一般資料

表2 訓練隊列患者一般資料單因素分析

2.2 臨床模型獨立危險因素篩選結(jié)果 訓練隊列患者臨床病史、實驗室結(jié)果及NCCT征象應用RF篩選出11個重要因素(圖2),即血腫部位、血腫體積(mL)、破入腦室、中線移位、腦積水、白細胞(109/L)、血紅蛋白(g/L)、D二聚體(mg/L)、收縮壓、GCS評分及手術(shù)史。重要因素納入多因素Logistic回歸分析,顯示血腫部位、血腫體積、破入腦室、中線移位及GCS評分為患者預后不良的獨立危險因素(表3)。

表3 訓練隊列患者獨立危險因素Logistic回歸分析

圖2 隨機森林選擇重要性因素

2.3 影像組學模型特征篩選結(jié)果 從提取的851個影像組學特征中進行篩選,有254個具有較高的穩(wěn)定性和差異性(ICC>0.75),再通過LASSO回歸和十折交叉驗證篩選,最終選出9個最有價值的特征組成最優(yōu)特征集(圖3、圖4)。

A:利用Lasso回歸進行特征降維過程的系數(shù)曲線;B:利用Lasso回歸和10折交叉驗證進行的特征篩選。

圖4 最優(yōu)影像組學特征集及其系數(shù)

2.4 模型構(gòu)建及評價 臨床模型由血腫部位、血腫體積、破入腦室、中線移位及GCS評分建立,影像組學模型由Radscore建立,臨床獨立危險因素聯(lián)合Radscore建立臨床影像組學列線圖模型,即列線圖模型(圖5)。

圖5 列線圖模型

ROC曲線分析(圖6),臨床模型、影像組學模型和列線圖模型在訓練隊列中AUC分別為0.87(95%CI:0.83～0.91)、0.79(95%CI:0.74～0.84)、0.89(95%CI:0.85～0.93),在內(nèi)部驗證隊列AUC分別為0.84(95%CI:0.78～0.90)、0.71(95%CI:0.62～0.80)、0.86(95%CI: 0.79～0.92),在外部驗證隊列AUC分別為0.79(95%CI: 0.73～0.86)、0.68(95%CI: 0.58～0.78)、0.82(95%CI: 0.74～0.90)。列線圖模型根據(jù)Youden 指數(shù)最大值計算其敏感度和特異度(表4)。

表4 列線圖模型區(qū)分效能比較

圖6 3種模型分別在3隊列中的ROC曲線分析

列線圖模型的校準曲線分析表現(xiàn)良好(圖7),在訓練隊列中P=0.944,在內(nèi)部驗證隊列中P=0.540,在外部驗證隊列中P=0.171。

圖7 列線圖模型在3隊列的校準曲線分析

DCA分析顯示列線圖模型閾值概率在(0.10～0.90)有較高的臨床適用價值,且比臨床模型和影像組學模型具有更高的總體凈獲益(圖8)。

圖8 臨床模型、影像組學模型及列線圖模型的DCA分析

列線圖模型與臨床模型比較,凈重分類改善度(NRI)為0.058,綜合區(qū)分改善度(IDI)為 0.035(95%CI: 0.015～0.055),模型綜合區(qū)分效能提高3.5%。列線圖模型與影像組學模型比較,NRI為0.279,IDI為0.223(95%CI: 0.177～0.269),模型綜合區(qū)分效能提高22.3%。列線圖模型最佳截斷概率為0.33,在訓練隊列和內(nèi)部及外部驗證隊列的預測準確率分別為81.0%、75.4%和71.3%。

3 討論

結(jié)合影像組學與機器學習方法構(gòu)建不同的預測模型,使用了相對較大樣本量對模型進行雙中心驗證,且繪制列線圖將模型可視化易于臨床醫(yī)生使用。構(gòu)建的列線圖模型在HICH急性期對患者30 d 臨床結(jié)局做出評估,可以幫助一線醫(yī)生快速識別哪些患者有可能發(fā)生預后不良。

基底節(jié)或丘腦出血屬于腦深部出血,神經(jīng)細胞容易受損傷,預后一般較差。腦葉出血(OR=0.202,P=0.002)預后相對較好,可能與側(cè)枝循環(huán)容易建立,神經(jīng)細胞損傷較少有關(guān)。一般認為小腦出血(OR=0.641,P=0.453)易于引流,加之小腦出血對神經(jīng)功能的影響相對較小,如果治療規(guī)范及手術(shù)及時,預后可能更好。腦干出血(OR=24.842,P=0.004)一般發(fā)病兇險,出血容易影響呼吸循環(huán)中樞,患者常伴有嚴重的意識障礙,短期預后極其不佳[15-16]。血腫體積與HICH患者的臨床結(jié)局密切相關(guān),較大血腫占位效應重,且血腫毒素含量高,容易導致嚴重的繼發(fā)腦損傷,有研究報道稱[17-18],血腫體積與神經(jīng)功能評分有關(guān),可反映腦出血的病情嚴重程度,其不僅和神經(jīng)功能結(jié)局有關(guān),而且與短期死亡有關(guān)。血腫破入腦室作為腦出血的嚴重并發(fā)癥之一,與神經(jīng)功能預后不良相關(guān)[19],血液進入腦室系統(tǒng)容易刺激上皮細胞產(chǎn)生炎癥反應,導致患者意識模糊,且行腦室積血引流術(shù)會引起感染發(fā)生率上升,而且腦室積血易伴發(fā)機體水電解質(zhì)紊亂對臨床結(jié)局產(chǎn)生影響,若引起腦室積水擴張甚至形成腦疝,會導致短期預后不佳[20]。中線結(jié)構(gòu)偏移會擠壓正常腦組織,腦組織內(nèi)壓力增高,常伴發(fā)意識障礙、昏迷或抽搐,且易伴發(fā)應激性高血糖、應激性潰瘍和消化道出血,從而導致預后較差,既往有研究表明[21-22],中線結(jié)構(gòu)偏移可用于預測腦出血患者的功能預后,這與我們的研究結(jié)果一致。GCS評分是早期神經(jīng)系統(tǒng)檢查的常用工具,其評分與神經(jīng)功能呈正相關(guān),有研究證實[23-24],早期臨床重要的神經(jīng)系統(tǒng)改變與腦出血患者的預后有關(guān),入院時GCS評分較低可預測腦出血不良預后,這與我們的研究結(jié)果相同。既往研究得知[18, 25-26],血腫形狀和異質(zhì)性與腦出血患者預后密切相關(guān),本研究中,我們對血腫影像組學特征分析后,851個特征中有9個與患者30 d臨床結(jié)局密切相關(guān),表明Radscore能評價血腫本身內(nèi)在的特征。多項研究報道證實影像組學特征可以將血腫的異質(zhì)性客觀量化,并對預測腦出血患者預后有重要價值[8, 27-28]。房彩云等[29]建立基于CT的臨床影像組學列線圖模型預測HICH患者預后情況,在訓練集和驗證集的AUC分別為0.94和0.93,這表明臨床危險因素聯(lián)合Radscore建立的列線圖具有良好的預測效能。Han等[30]把血腫位置、血腫體積和GCS評分作為預測變量,可以為腦出血患者提供30 d功能結(jié)局的個性化風險評估。Zhou等[31]進行的一項深部腦出血的30 d臨床結(jié)局研究,將中線移位、GCS評分和Radscore作為不良預后的預測指標具有較高的區(qū)分度,與我們研究結(jié)果一致。

本研究用血腫部位、血腫體積、破入腦室、中線移位及GCS評分建立的臨床模型,在訓練隊列的AUC為0.87,在內(nèi)部和外部驗證隊列中AUC分別為0.84和0.79,結(jié)果表明臨床模型實現(xiàn)了較好的區(qū)分性能,所選用的預測因子具有較高的預測價值。雖然該臨床模型可用于區(qū)分預后不良的HICH患者,但必須注意沒有結(jié)合血腫本身內(nèi)在的細微差異進行分析。在臨床模型的基礎(chǔ)上,我們通過加入血腫的Radscore構(gòu)建了一項臨床影像組學列線圖模型,它相當于在臨床特征的基礎(chǔ)上增加了血腫本身內(nèi)在的細微特征,該模型在訓練隊列的AUC為0.89,在內(nèi)部和外部驗證隊列中AUC分別為0.86及0.82,這一結(jié)果表明列線圖模型實現(xiàn)了更佳的區(qū)分性能。Delong檢驗表明,列線圖模型與影像組學模型AUC比較有顯著差異(P<0.001),列線圖模型在訓練隊列和內(nèi)部及外部驗證隊列中,AUC均高于臨床模型和影像組學模型,且臨床模型加入Radscore后,模型的NRI和IDI都有一定正向改善作用,這說明增加血腫Radscore能夠提高模型區(qū)分效能,所以我們相信列線圖模型要更優(yōu)于臨床模型和影像組學模型,實現(xiàn)了對HICH患者臨床結(jié)局更佳的預測準確性。

本研究具有一定局限性。(1)此研究是一項回顧性觀察研究,有待未來前瞻性更大樣本研究來進一步印證。(2)列線圖模型在三級醫(yī)院進行了內(nèi)部驗證和二級醫(yī)院進行了外部驗證,但是否適用于基層醫(yī)院和其它地區(qū)醫(yī)院,需要更多醫(yī)療中心來驗證,這也為未來我們的研究提供了參考方向。(3)HICH部分患者提前出院或放棄治療,可能會影響我們結(jié)果的穩(wěn)定性。盡管研究有其局限性,但該列線圖模型還是能相對可靠的提供患者30 d臨床結(jié)局評估。相信隨著HICH預后研究的不斷進展,新的預測因素和分析方法也將可能出現(xiàn),通過不斷完善改進預測模型,更有助于全面準確地評估患者預后不良的風險。