武 鵬，彭玲玲，黃宗軒，張泆琳，尹建新，謝愛澤

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

指導(dǎo) 黃李平

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的育齡女性的內(nèi)分泌及代謝異常引起的疾病，具有家族遺傳性和異質(zhì)性，發(fā)病率為5%～20%［1］，以排卵異常、高雄激素、卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣?，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂（月經(jīng)后期為多）、不孕、肥胖、多毛、痤瘡等［2］。

黃李平，主任醫(yī)師，二級教授，為廣西名中醫(yī)、桂派中醫(yī)大師、全國第五批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、廣西中醫(yī)民族醫(yī)藥臨床人才培養(yǎng)項目第一批指導(dǎo)老師。黃教授認為PCOS 的關(guān)鍵在于肝、脾、腎三臟，是由于肝郁脾虛、腎精虧損所致，臨證多采用疏肝健脾、兼顧補腎的方法治療，并取得了一定的臨床療效。本研究運用中國中醫(yī)科學(xué)研究院提供的中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0），分析黃教授治療PCOS的處方配伍規(guī)律，以期為PCOS 的臨床治療提供參考，進而促進名老中醫(yī)經(jīng)驗的傳承。

1 資料與方法

1.1 處方來源 選取2020 年6 月至2022 年4 月就診于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科黃李平教授門診，且符合PCOS診斷標準的患者病歷291份。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照2018 年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》［3］；中醫(yī)診斷標準參照劉雁峰等主編的《中醫(yī)婦科學(xué)》第4版教材［4］。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準；病歷信息完整；就診數(shù)超過3次者；臨床治療效果明確的處方，且每例處方僅納入1首。

1.4 排除標準 四診資料不全者；治療期間服用激素類藥物者；療效無明顯改善者。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范 參考《中華人民共和國藥典臨床用藥須知中藥飲片卷2020 版》規(guī)范醫(yī)案中藥名稱，如“黨參片”規(guī)范為“黨參”，“廣金錢草”規(guī)范為“金錢草”，“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”等。由于所用處方中均含有甘草，會干擾數(shù)據(jù)分析引起誤差，先于數(shù)據(jù)中剔除甘草，后期分析時再予以添加。

1.6 處方錄入與核對 將處方數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）中，采用一人錄入一人審核的制度，形成PCOS數(shù)據(jù)庫，確保數(shù)據(jù)真實、準確。

1.7 數(shù)據(jù)分析 采用中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）進行分析，藥物使用頻次采用描述性分析；對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)展示；運用k-means 聚類算法對“使用頻次≥90”的藥物進行聚類分析，得到核心藥物組合。

2 結(jié) 果

2.1 藥物一般信息 納入黃教授治療PCOS 處方共261 首，涉及中藥98 味，總頻次為3 650 次。歸經(jīng)分布依次為肝經(jīng)（2 123 次）、脾經(jīng)（1 866 次）、心經(jīng)（1 454次）、肺經(jīng)（1 308 次）、腎經(jīng)（917 次）、胃經(jīng)（666）次、膽經(jīng)（397 次）、膀胱經(jīng)（258 次）、大腸經(jīng)（139 次）、小腸經(jīng)（26 次）、心包經(jīng)（21 次）、三焦經(jīng)（21 次）。藥性分布依次為平（1 425 次）、溫（1 129 次）、寒（993 次）、涼（91次）、熱（12 次）；藥味分布依次為甘（2 110 次）、苦（1 964 次）、辛（1 255 次）、酸（536 次）、咸（6 次）。

2.2 藥物使用頻次分析 261首處方中使用頻次排前5 位的中藥依次為柴胡、牛膝、當歸、益母草、黨參，見表1。

表1 使用頻次>50的藥物

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)支持度≥0.34，置信度≥0.90，得到常用兩聯(lián)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2，三聯(lián)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3。置信度排名前3位的兩聯(lián)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則依次為：枳殼－柴胡，桃仁－紅花，桃仁－川芎；置信度排名前3 位的三聯(lián)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則依次為：當歸、桃仁－紅花，川芎、桃仁－紅花，益母草、桃仁－紅花。高頻藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖見圖1。由網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖可知，柴胡、牛膝、黨參、益母草、川芎、白芍、茯苓、白術(shù)、當歸、黃芪、紅花、桃仁、甘草為黃教授臨床診治PCOS的常用核心藥物。

圖1 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

表2 兩藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表3 三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 藥物聚類分析 對高頻藥物進行聚類分析，得到核心藥物組合4個，結(jié)果見表4?；趉-means聚類算法的高頻藥物回歸模擬圖見圖2，高頻藥物聚類圖見圖3。

圖2 高頻藥物回歸模擬圖

圖3 高頻藥物聚類圖

表4 基于k-means類聚算法的高頻藥物核心組合

3 討 論

多囊卵巢綜合征（PCOS），具體病因及發(fā)病機制尚不明確，可能與下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常、胰島素抵抗、瘦素抵抗、遺傳因素、生活因素等相關(guān)，其中下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常被認為是PCOS 的主要病因，西醫(yī)臨床上常采用激素治療，用以調(diào)整月經(jīng)周期，但會伴隨副作用，不宜長期服用［5-6］。

中醫(yī)古籍中并無“多囊卵巢綜合征”病名的記載，根據(jù)其臨床特征及表現(xiàn)，多將其歸屬于“不孕”“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇［7］。常見肝郁證、腎虛證、脾虛證、痰濕證、血瘀證等證型［8］，因此，治療通常遵循疏肝、補腎、健脾、化痰祛濕、活血化瘀等，此外還需結(jié)合患者具體證型，辨證論治，隨證加減［9］。

不同組方中單味藥物的出現(xiàn)次數(shù)，很大程度上反映了該藥在治療這種疾病時所起的作用。對黃李平教授261 首PCOS 治療處方用藥頻次分析顯示，使用頻率靠前的依次是柴胡、牛膝、當歸、益母草、黨參、川芎、茯苓等。使用頻次>50的藥物中，柴胡、白芍、枳殼疏肝理氣；牛膝、山茱萸、菟絲子補益肝腎；黨參、白術(shù)、茯苓、陳皮健脾益氣、和胃；當歸、益母草、川芎、紅花、桃仁、赤芍、澤蘭、川芎活血祛瘀，調(diào)經(jīng)止痛；甘草補中益氣、緩急止痛、調(diào)和諸藥。對用藥性味歸經(jīng)進行分析，研究顯示，藥性以平、溫、寒性藥使用較多，體現(xiàn)了黃教授強調(diào)治療PCOS 以“平”為要，平則通，通過中藥調(diào)理使人體臟腑氣血陰陽平衡，氣血通暢，則PCOS癥狀自除［10］。藥味以甘、苦、辛、酸頻次居多，其中甘能補、能緩，苦能燥、能瀉，辛能行、能散，酸能收、能澀。《素問·臟氣法時論》認為，辛散、酸收、甘緩、苦堅、咸軟，可見甘能補益、和中、緩急止痛，苦能清瀉、燥濕、瀉火存陰，辛能發(fā)散解表、疏肝理氣，酸能收斂固澀，既能補肝陰又能瀉肝陽。諸藥配伍，補中有通，攻中有養(yǎng)，用以健脾疏肝、補腎填精。歸經(jīng)以肝、脾兩經(jīng)最多，腎經(jīng)也不在少數(shù)。肝與女子月經(jīng)密切相關(guān)，肝氣條達，疏泄正常，血海按時滿溢，則月經(jīng)規(guī)律。肝藏血，為血臟，司血海，女性的經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳無不以血為用。脾胃運化正常，生化有源，則可為女子月經(jīng)和生殖功能提供能源和動力。胃含水谷之氣，氣血生化有常，沖脈亦豐，血海常盛，則經(jīng)期正常［11］。《臨證指南醫(yī)案》曰：“女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于拂郁，郁則氣滯血亦滯。木病必妨土，故次重脾胃?！保?2］腎為先天之本，主生殖發(fā)育，參與精血的生成；腎陰、腎陽的相互協(xié)作也有利于卵巢的功能正常，利于按時排卵［13］。因此在診治PCOS 時應(yīng)兼顧腎臟。在臨床診治的患者中，通過觀察臨床癥狀，可以看到大部分四診辨證與肝郁脾虛兼腎虛證相關(guān)，這與黃教授在用藥方面的理念是一致的。因此，黃教授在診療過程中形成了注重疏肝、運脾，同時兼顧補腎的治療方法。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中置信度可準確反映預(yù)測的準確度，對置信度≥0.90 的兩藥關(guān)聯(lián)、三藥關(guān)聯(lián)進行分析，研究顯示，兩藥關(guān)聯(lián)規(guī)則有7 條，三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則有24條。黃教授近年來治療PCOS 的用藥思路在高頻藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖中直觀地展示了出來。網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖包括柴胡、牛膝、黨參、益母草、川芎、白芍、茯苓、白術(shù)、當歸、黃芪、紅花、桃仁，加上甘草共13 味藥，其中黨參、當歸相須而用，黨參走氣分，補氣，氣行則血行，當歸走血分，調(diào)血，血暢則氣順，二者相須而用，健脾益氣，同時可以促進血液循環(huán)。柴胡與白芍相配，柴胡苦辛，疏肝解郁，調(diào)達肝氣；白芍酸收，滋陰柔肝，補肝陰以養(yǎng)血；二者同入肝經(jīng)，一散一收，一升一降，一入氣，一入血，配伍使用辛散不傷陰，酸收不阻滯。肝體陰而用陽，當歸和白芍相須使用，養(yǎng)肝陰助肝用，同時制約柴胡疏泄太過［14］。核心藥物中，氣分藥有黨參、白術(shù)、柴胡等，血分藥有當歸、白芍、川芎等，氣分藥和血分藥配伍，二者相互依存，相互為用，也是黃教授治療PCOS的一大特點。

對高頻藥物進行聚類分析，得到以下4 個核心組合：組合1“茯苓，黨參，柴胡，白術(shù)，牛膝，菟絲子，甘草”為逍遙散去白芍、當歸，加黨參、牛膝、菟絲子，疏肝的同時兼顧補腎。組合2“丹參，柴胡，白術(shù)，茯苓，牛膝，白芍，甘草”中是逍遙散去當歸，加丹參、牛膝，疏肝活血調(diào)經(jīng)。組合3“柴胡，牛膝，益母草，當歸，川芎，黨參，甘草”柴胡疏肝理氣，黨參健脾補氣，益母草、牛膝、當歸、川芎活血化瘀，甘草調(diào)和諸藥。組合4“白術(shù)，黨參，益母草，薏苡仁，當歸，茯苓，甘草”是參苓白術(shù)散加減，人參易黨參，去蓮子、砂仁、桔梗、白扁豆、山藥、大棗，增加益母草、當歸，補脾同時活血調(diào)經(jīng)。對以上前3 個藥物組合分析發(fā)現(xiàn)，黃教授在治療PCOS 時注重疏肝為主，活血調(diào)經(jīng)，同時兼顧補腎，由第4 個藥物組合可以得出黃教授在治療PCOS 時，還注重對于脾胃的調(diào)理。由此可以推斷黃教授治療多囊卵巢綜合征時所使用的藥物，具有疏肝、健脾、補腎、活血通經(jīng)的功效?；貧w模擬圖中，組合越靠近回歸曲線，表明越具有代表性；聚類圖中重疊越少，說明分類越清晰，聚類越明顯。由圖3 可知，組合2 由于分布較分散，無法聚類，故圖中只出現(xiàn)了3 組聚類，分別是組合1、組合3 和組合4，組合3、組合4 的重疊部分較少，表明聚類效果較好；由圖2 可知，組合3 在回歸曲線兩側(cè)均勻分布，組合4只分布于回歸曲線一側(cè)，且距離回歸曲線較遠。因此可以認為組合3的聚類效果最好，且具有代表性，故可將其作為黃教授治療PCOS的基礎(chǔ)處方。

黃教授認為臟腑功能的失調(diào)是PCOS 的主要病因，病位在肝脾腎。肝主疏泄，調(diào)暢氣機；脾主運化，為后天之本，氣血生化之源；腎主封藏，主生殖和藏精，肝脾腎三臟調(diào)和，則胞宮藏瀉有序，月經(jīng)、胎孕正常［15］。黃教授在診治PCOS 時注重肝脾同治，強調(diào)以肝脾同治為主，以血氣同調(diào)為輔，同時兼顧補腎填精［16］。根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合筆者臨床跟診經(jīng)驗，最終確定黃教授治療PCOS 常用處方為：柴胡、當歸、白芍、白術(shù)、茯苓、黨參、牛膝、川芎、益母草、甘草。方中柴胡為君，疏肝解郁，當歸、白芍為臣，養(yǎng)血柔肝，兼制柴胡疏泄太過，佐以白術(shù)、茯苓、黨參健脾燥濕，使運化有權(quán)，氣血生化有源。牛膝滋補肝腎，川芎、益母草增強活血調(diào)經(jīng)之功，甘草調(diào)和諸藥，又可益氣健脾。如此配伍既補肝體，又助肝用，肝脾同治，兼顧補腎，立法全面，用藥周到；符合黃教授治療PCOS 的學(xué)術(shù)思想，故將其確立為黃教授治療PCOS 的核心處方，并命名為理平疏肝湯，臨床治療PCOS 時以理平疏肝湯為基礎(chǔ)方，同時遵循人體氣血陰陽的變化規(guī)律，順應(yīng)月經(jīng)周期的節(jié)律特點進行隨證加減，行經(jīng)期，加澤蘭、丹參等，因勢利導(dǎo)，促進瘀血的排出；經(jīng)后期，加女貞子、墨旱蓮、山茱萸等，為下期卵泡發(fā)育及內(nèi)膜增生而奠定基礎(chǔ)；經(jīng)間期，加淫羊藿、仙茅、杜仲等，促使卵泡排出；經(jīng)前期，此期若患者有備孕要求，加淫羊藿、杜仲等，促進子宮內(nèi)膜生長，若單純調(diào)經(jīng)，加枳殼、香附、合歡皮等，推動月經(jīng)順時而下［15］。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)并探討了黃教授治療PCOS 的用藥規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，黃教授主要采用肝脾腎三臟同治的方法，調(diào)理氣血平衡，通過合理搭配藥物實現(xiàn)平衡狀態(tài)，從而治療PCOS。本研究對黃教授治療PCOS 的用藥規(guī)律進行了客觀全面的總結(jié)，并得出核心處方為理平疏肝湯，可為臨床治療PCOS提供一定的參考依據(jù)。