曾凱寧，楊卿，傅斌生，姚嘉，唐暉，馮嘯，易述紅，楊揚(yáng)，陳規(guī)劃（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科暨肝臟移植中心，廣東 廣州 510630）

Alagille 綜 合 征（alagille syndrome，ALGS）是一類可累及多個臟器的常染色體顯性遺傳性疾病，其突變位點(diǎn)為JAG1 或NOTCH2［1］。ALGS 的發(fā)病率約1/70000，是兒童慢性膽汁淤積的重要原因之一［2-3］。ALGS 累及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼、顏面部等，大多數(shù)ALGS 患者因膽汁淤積導(dǎo)致的臨床癥狀就診，但導(dǎo)致患者死亡的原因多為心血管受累。約21% ～ 31%的患者需行肝移植，嚴(yán)重的皮膚瘙癢、門靜脈高壓、合成功能障礙、反復(fù)骨折、生長發(fā)育遲緩是肝移植的主要指征［4］。本研究回顧性分析了在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科暨肝臟移植中心接受肝移植的ALGS 患者的臨床及隨訪資料，旨在探討肝移植治療ALGS 的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2022 年1 月至2022 年12 月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科暨肝臟移植中心接受肝移植的3 例ALGS 患者的臨床及隨訪資料。3 例患者中，病例1 為男性，19 個月，血型為O 型Rh 陽性，接受肝移植手術(shù)時身高為60 cm，體重為7 kg，供肝類型為兒童公民逝世后捐獻(xiàn)全肝供肝。病例2 為男性，11 歲，血型為O 型Rh 陽性，接受肝移植手術(shù)時身高為140 cm，體重為30 kg，供肝類型為劈離式成人公民逝世后捐獻(xiàn)左肝外葉供肝。病例3 為女性，11 個月，血型為A 型Rh 陽性，接受肝移植手術(shù)時身高為68 cm，體重為6.8 kg，供肝類型為兒童公民逝世后捐獻(xiàn)全肝減體積供肝。

1.2 ALGS 的診斷：ALGS 的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：肝臟受累（膽汁淤積或小葉間膽管消失）、心臟受累（肺動脈狹窄、肺動脈閉鎖、房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥等）、骨骼受累（蝶形椎、半椎、鄰近椎體融合、隱性脊柱裂等）、腎受累（腎盂輸尿管連接異常、腎小管酸中毒）、眼受累（后胚胎環(huán)）、特征性面容（前額寬闊突出、眼球深陷、眼距增寬、尖下頜、鞍形鼻、耳廓突出、側(cè)面扁平等）、血管受累（顱內(nèi)血管粥樣硬化、煙霧病、腹腔血管粥樣硬化等）。當(dāng)滿足4項以上主要診斷標(biāo)準(zhǔn)時，可確診ALGS，若有ALGS 家族史同時存在JAG1突變時，也可確診ALGS，當(dāng)僅有ALGS 家族史或JAG1 突變時，需滿足至少一項主要診斷標(biāo)準(zhǔn)方可診斷ALGS［5］。

1.3 手術(shù)方式：成人劈離式左肝外葉供肝流出道重建采用背馱式，兒童全肝及兒童全肝減體積供肝流出道重建采用改良背馱式，門靜脈重建采用前后壁連續(xù)端端吻合，動脈重建采用前后壁間斷端端吻合，膽道重建均采用肝（膽）管空腸Roux-en-Y吻合。

1.4 免疫抑制及抗凝方案：術(shù)中靜脈應(yīng)用甲潑尼龍10 mg/kg，術(shù)后每日遞減1.25 mg/kg，于術(shù)后第8 天改口服每日4 mg，并逐漸減量至每日2 mg，于術(shù)后3 個月至6 個月停用。術(shù)中及術(shù)后第4 天予巴利昔單抗10 mg 進(jìn)行免疫誘導(dǎo)。術(shù)后根據(jù)受者體重及肝功能情況給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素或他克莫司+糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案。術(shù)后第1 天開始予肝素鈉20 U/（kg·h）抗凝，于術(shù)后第4 ～ 7 天開始橋接口服華法林，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為1.5 ～ 2.0至術(shù)后3 個月。

2 結(jié) 果

2.1 ALGS 患者手術(shù)情況：病例1 供肝類型為兒童全肝供肝，移植物重為281 g，移植物與受者體重比（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）為3.9%，供肝冷缺血時間為4 h 8 min，手術(shù)時間為7 h 50 min，術(shù)中出血量為50 ml。病例2 供肝類型為劈離式成人左肝外葉供肝，移植物重量為570 g，GRWR 為1.9%，供肝冷缺血時間為5 h 58 min，手術(shù)時間為15 h 25 min，術(shù)中出血量為200 ml。病例3 供肝類型為兒童全肝減體積供肝，移植物重量為300 g，GRWR 為4.4%，供肝冷缺血時間為5 h 2 min，手術(shù)時間為7 h 44 min，術(shù)中出血量為100 ml（表1）。同期本中心共完成兒童肝移植44 例，除上述3 例ALGS 患兒外，另41 例患兒中，膽道閉鎖患兒31 例，急性肝衰竭患兒3 例，其他原發(fā)病7 例，供肝類型為公民逝世后捐獻(xiàn)全肝供肝11 例 （含減體積2 例）、劈離式供肝14 例、親體供肝16 例。

表1 ALGS 病例基本信息表

2.2 ALGS 患者臨床及病理特征：病例1 自出生后3 d 即開始出現(xiàn)身目黃染，外院診斷為膽道閉鎖，并于2 月齡時行葛西手術(shù)，術(shù)后身目黃染無明顯緩解，膽紅素持續(xù)升高，基因檢測顯示JAG1 突變，考慮ALGS，保守治療無效，遂于我院評估行肝移植術(shù)?；颊呙嫒莩实湫虯LGS 特征，前額寬闊突出、眼距增寬、眼球深陷、尖下頜、鞍形鼻、耳廓突出，顏面部及四肢可見黃色瘤，心臟、大血管、骨骼、腎臟及眼科檢查未見明顯異常。病肝病理示：肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞壞死伴結(jié)節(jié)狀增生，肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)可見淤膽，以腺泡Ⅲ帶較明顯伴少-中等量淋巴細(xì)胞浸潤，匯管區(qū)未見顯著擴(kuò)大，大部分匯管區(qū)僅見小葉間動脈及靜脈，未見小葉間膽管，局部區(qū)域纖維組織增生伸入肝組織。

病例2 自1 歲起開始出現(xiàn)反復(fù)身目黃染、皮膚瘙癢及發(fā)熱，彩超提示膽道通暢，2 個月前于外院診斷梗阻性黃疸，先后行膽道支架置入及超聲引導(dǎo)下經(jīng)肝穿刺膽囊造瘺術(shù)，術(shù)后身目黃染、皮膚瘙癢無明顯緩解，行基因檢測見JAG1 突變，考慮ALGS，保守治療無效，于本院評估行肝移植術(shù)?；颊呙嫒莩实湫虯LGS 特征，前額寬闊突出、眼距增寬、尖下頜、鞍形鼻、耳廓突出，心臟、大血管、骨骼、腎臟及眼科檢查未見明顯異常。病肝病理顯示：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞輕度腫脹，少量肝細(xì)胞內(nèi)可見淤膽，少量匯管區(qū)稍擴(kuò)張，部分匯管區(qū)可見小膽管，未見細(xì)膽管反應(yīng)，部分匯管區(qū)僅見小葉間動脈及靜脈，未見小葉間膽管，少量淋巴細(xì)胞浸潤，纖維組織輕度增生。

病例3 自出生后1 周開始出現(xiàn)身目黃染，并持續(xù)加重，心臟彩超及增強(qiáng)CT 提示：先天性心臟病聲像，房間隔缺損（繼發(fā)孔型，多處），肺動脈狹窄（中度），主動脈瓣二葉瓣并狹窄（重度）；左房、右室增大；左室壁增厚；二尖瓣反流（輕度）。骨骼、腎臟及眼科檢查未見明顯異常，基因檢測顯示JAG1突變，考慮ALGS，膽紅素持續(xù)升高，保守治療無效，遂于本院評估行肝移植術(shù)。病肝病理顯示：肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞腫脹，肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)可見淤膽，匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞浸潤，部分膽管缺失，部分區(qū)域小膽管反應(yīng)性增生，呈條索狀，纖維組織增生分隔肝組織，假小葉形成（圖1）。

圖1 ALGS 患者面容、病肝、病理特點(diǎn)

2.3 ALGS 患者肝移植術(shù)后預(yù)后：病例1 住院時間為16 d，術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）住院時間為4 d，術(shù)后6 個月復(fù)查發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓形成，行門靜脈成形術(shù)3 次后，置入門靜脈支架，目前隨訪時間15 個月，肝功能正常，肝內(nèi)門靜脈血流正常。病例2 住院時間為23 d，術(shù)后ICU 住院時間為2 d，未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，目前隨訪時間12 個月，肝功能正常，肝臟大血管血流正常。病例3 住院時間為20 d，術(shù)后ICU 住院時間為4 d，未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后規(guī)律隨訪，術(shù)后第2 個月因突發(fā)呼吸心跳驟停死亡。

3 討 論

ALGS 是一種可累及包括肝臟、心臟、骨骼、顏面、眼等多個臟器的臨床綜合征，各臟器表現(xiàn)的嚴(yán)重程度存在較大的個體差異。因此，ALGS 在過去曾被稱為肝動脈發(fā)育異常、綜合征性肝管發(fā)育不全、綜合征性小葉間膽管缺乏、膽汁淤積伴外周肺動脈狹窄、Alagille-Watson 綜合征、肝內(nèi)膽道閉鎖、肝內(nèi)膽管增生障礙等［6］。ALGS 在肝臟的表現(xiàn)通常為不同程度的膽汁淤積，常伴有皮膚瘙癢、高脂血癥等，肝臟病理發(fā)現(xiàn)小葉間膽管減少或缺乏也是ALGS 的特征性表現(xiàn)，但部分ALGS 患者在嬰兒早期可無小葉間膽管減少或消失，其小葉間膽管消失可能是逐漸發(fā)生的。心臟表現(xiàn)主要為肺動脈流出道或外周肺動脈狹窄。骨骼受累主要表現(xiàn)為蝶狀椎骨，眼部特征性表現(xiàn)為角膜后胚胎環(huán)。顏面部主要表現(xiàn)為特征性面容，即前額突出、眼球深陷、眼距增寬、尖下頜、鞍形鼻并前端肥大等。ALGS 的特殊面容在嬰兒期即可存在，隨著年齡增長逐漸突出［7-10］。

目前，通過肝臟、心臟、骨骼、面容、血管、腎臟等臟器受累的表現(xiàn)，結(jié)合基因檢測發(fā)現(xiàn)JAG1基因突變或家族陽性史，可明確診斷ALGS。但由于ALGS 以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，其他器官受累時常常無法及時發(fā)現(xiàn)或鑒別，因此其早期診斷面臨巨大的挑戰(zhàn)，容易誤診為膽道閉鎖。本中心3 例ALGS 患者中，有1 例即被誤診為膽道閉鎖，并行葛西手術(shù)。臨床上針對不明原因膽汁淤積的患兒，應(yīng)注意觀察其面容，仔細(xì)評估心臟、腎臟、眼部等器官功能，必要時進(jìn)行基因檢測，以最大程度避免誤診或漏診ALGS。

ALGS 的治療以對癥支持治療為主，平衡膳食，補(bǔ)充微量元素及脂溶性維生素，針對膽汁淤積可給予熊去氧膽酸利膽，針對眼部、腎臟、心臟等器官受累，可予超聲乳化、人工晶體植入、腎臟替代治療、心血管導(dǎo)管介入治療等處理［5］。目前，新型口服選擇性頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑maralixibat 治療ALGS 已完成2 期臨床試驗(yàn)，該藥物可使更多膽汁酸從糞便中排出，降低全身膽汁酸水平，從而有可能減少膽汁酸介導(dǎo)的肝損傷以及相關(guān)影響和并發(fā)癥，有望成為治療ALGS 的特效藥物［11］。當(dāng)出現(xiàn)肝功能失代償、難治性皮膚瘙癢、毀容性黃色瘤、反復(fù)骨折、生長發(fā)育嚴(yán)重遲緩時，需考慮行肝移植術(shù)［12］。ALGS 患者接受肝移植術(shù)后長期療效與其他良性疾病相近，術(shù)后5 年、20 年生存率可達(dá)88.9%、77.8%［13］。肝臟和心臟的受累程度是影響ALGS 患者肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期療效的主要因素。接受葛西手術(shù)對ALGS 患者肝移植術(shù)后預(yù)后的影響尚有爭議，有研究認(rèn)為，葛西手術(shù)對ALGS 患者肝移植遠(yuǎn)期療效無明顯影響，但也有研究認(rèn)為葛西手術(shù)可能影響ALGS 患者肝移植療效［14-15］。

由于ALGS 可累及全身多個器官，尤其可能合并嚴(yán)重的心臟大血管畸形，因此其圍手術(shù)期管理對改善ALGS 患者肝移植療效至關(guān)重要。術(shù)前應(yīng)常規(guī)行超聲心動圖檢查以明確是否存在心臟結(jié)構(gòu)異常，如條件允許可于肝移植術(shù)前處理心臟大血管畸形。同時，應(yīng)重視ALGS 患者術(shù)前營養(yǎng)狀況，積極糾正營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩和維生素缺乏等。術(shù)中可留置肺動脈導(dǎo)管實(shí)時監(jiān)測，圍手術(shù)期應(yīng)組織包括移植科、麻醉科、兒科、重癥醫(yī)學(xué)科、心外科等多學(xué)科評估和診療，注意控制補(bǔ)液量、減輕心臟負(fù)荷［16-17］。

綜上所述，肝移植術(shù)對符合適應(yīng)證的ALGS 患者是安全、有效的治療手段。肝移植手術(shù)的療效有賴于妥善的術(shù)前評估、細(xì)致的圍手術(shù)期處理、規(guī)范的手術(shù)操作和術(shù)后治療以及多學(xué)科團(tuán)隊的支持。