張雪妍 邱伯雍 陳 鵬 朱翠玲 閆海峰 孔維遠(yuǎn) 李滟酈 宋歡歡△

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

冠心?。–HD）全稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致血管管腔變窄甚至產(chǎn)生閉塞，進(jìn)而引起心肌缺血、缺氧或壞死所致的心臟疾病，又稱缺血性心臟病。CHD 是常見(jiàn)的心血管疾病，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致發(fā)病和死亡的主要原因之一［1］，也是最為常見(jiàn)的慢性基礎(chǔ)疾?。?］，對(duì)全人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［3］，2013 年我國(guó)15 歲以上人群CHD 患病率為10.2%，60 歲以上人群患病率為27.8%。目前，西醫(yī)治療往往局限于二級(jí)預(yù)防，以改善缺血、抗血小板聚集、抗凝、降脂穩(wěn)斑等常規(guī)為主［4-5］，雖較好起到降低病死率、減少并發(fā)癥的作用，但西醫(yī)診療方案具有副作用多、預(yù)后不佳等問(wèn)題，且患者用藥時(shí)間久，依從性差。而中醫(yī)藥治療CHD 在改善患者不適癥狀及預(yù)防疾病的發(fā)生發(fā)展方面具有顯著療效，具備藥簡(jiǎn)、價(jià)廉、效佳的特點(diǎn)。

CHD 根據(jù)其證候特點(diǎn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“心病先心痛”“邪在心，則病心痛”“手足青至節(jié)，心痛甚”等有關(guān)胸痹相關(guān)癥狀的記載。隨著歷代醫(yī)家對(duì)胸痹的認(rèn)識(shí)不斷深入，東漢醫(yī)圣張仲景在《金匱要略》中提出“陽(yáng)微陰弦”的基本病機(jī)，認(rèn)為胸痹屬本虛標(biāo)實(shí)之證。根據(jù)一項(xiàng)文獻(xiàn)研究顯示［6］，CHD的主要證候要素以痰濁、血瘀為主。清代名醫(yī)何夢(mèng)瑤在《醫(yī)碥》中論述道“胸痹、心痛類病證當(dāng)從痰論治，認(rèn)為與心、脾密切相關(guān)”［7］。國(guó)醫(yī)大師雷忠義認(rèn)為，胸痹心痛乃痰濁和瘀血互結(jié)為病，久病或急病者可兼見(jiàn)熱象［8］。小陷胸湯是張仲景所著《傷寒論》中的經(jīng)典名方，具有清熱化痰、寬胸散結(jié)之功，主治痰熱互結(jié)之結(jié)胸證。此方由黃連、半夏、瓜蔞3 味中藥組成，黃連大苦大寒、清熱瀉火，為治濕熱火毒之要藥；半夏辛散溫燥，善怯脾胃痰濕，主治痰濕所致病證；瓜蔞性寒味甘，具有清熱潤(rùn)腸、寬胸散結(jié)之效。全方藥材配伍得當(dāng)，既能滌胸膈痰熱，又能開(kāi)心中氣結(jié)，堪稱防治胸痹、心痛之佳方。

1 小陷胸湯治療CHD的作用機(jī)制

1.1 調(diào)節(jié)血脂代謝 血脂代謝異常是CHD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）通過(guò)血管內(nèi)膜炎癥機(jī)制促使動(dòng)脈粥樣硬化的形成［9-10］，因此控制患者的血脂水平顯得尤為重要，而小陷胸湯具備調(diào)節(jié)血脂異常、改善動(dòng)脈硬化之功效，一些實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了該觀點(diǎn)。如武青庭［11］通過(guò)高脂飼料法建立動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)小陷胸湯能通過(guò)降低LDL-C 水平，抑制脂質(zhì)斑塊堆積，改善動(dòng)脈粥樣硬化。杜霞等［12］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯可顯著降低高脂血癥小鼠LDL-C 水平，并通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路改善血脂異常和脂質(zhì)代謝。曾江琴［13］、曾思宇［14］、李宗桓［15］等亦有小陷胸湯可調(diào)節(jié)血脂代謝的類似研究結(jié)論?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究則顯示［16］，小陷胸湯調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵靶點(diǎn)是白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、胱天蛋白酶3（CASP3）、低聚果糖（FOS）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（NOS3）等，其主要通路為流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、TNF-α信號(hào)通路等。

1.2 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是臨床常見(jiàn)的病理過(guò)程，指由炎癥標(biāo)志物所誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，與CHD動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。蔣躍文等［17］發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯能有效減少氧化修飾低密度脂蛋白的（ox-LDL）、IL-6、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等炎癥標(biāo)志物的含量，從而抑制炎癥反應(yīng)。李睿萍等［18］實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小陷胸湯化裁方可以明顯減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度。劉培等［19］基于“痰、瘀、毒”理論探討了CHD 與炎癥機(jī)制的關(guān)系，認(rèn)為痰濁是一類致炎物質(zhì)的概括，CHD 炎癥狀態(tài)是痰濁侵襲、心血瘀阻與熱毒瘀搏結(jié)的演化過(guò)程。陸萍等［20］研究發(fā)現(xiàn)，加味小陷胸湯治療CHD穩(wěn)定型心絞痛（痰熱瘀阻證）療效肯定，可明顯抑制炎癥反應(yīng)。

1.3 改善血管內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈的收縮及擴(kuò)張功能，血管內(nèi)皮功能障礙容易通過(guò)血管結(jié)構(gòu)重塑，影響血液供應(yīng)從而導(dǎo)致CHD［21］。一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素（ET）是內(nèi)皮細(xì)胞所釋放的因子，分別調(diào)節(jié)血管舒張及收縮功能［22］。陸萍等［20］研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯能通過(guò)升高NO水平，降低ET水平而保護(hù)血管內(nèi)皮功能。高脂血癥可引起內(nèi)皮功能損傷，其機(jī)制與氧自由基引起的過(guò)氧化反應(yīng)相關(guān)［23］。曾江琴等［13］通過(guò)研究證實(shí)，小陷胸湯能夠顯著降低小鼠主動(dòng)脈Eph B4、Ephrin B2、VEGF mRNA 等血管生成因子和蛋白水平的表達(dá)，通過(guò)減少血管新生，抑制高脂血癥的病理反應(yīng)而改善血管內(nèi)皮功能。

1.4 降低血糖 糖尿病是CHD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約有60%接受冠脈造影術(shù)的患者具有糖耐量異常［24］。劉冬戀等［25］通過(guò)構(gòu)建糖尿病痰熱互結(jié)證大鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小陷胸湯能降低大鼠血糖，且對(duì)痰熱互結(jié)證之表征有所改善。張利民等［26］研究表明，小陷胸湯能顯著降低糖尿病前期（痰濕蘊(yùn)熱證）患者血糖水平，其機(jī)制與保護(hù)β 細(xì)胞相關(guān)。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指數(shù)是一項(xiàng)識(shí)別胰島素抵抗的替代性指標(biāo)，研究顯示，TyG指數(shù)與冠狀動(dòng)脈鈣化程度呈正相關(guān)，能夠預(yù)測(cè)多支冠狀動(dòng)脈疾?。?7-28］。劉彩娜等［29］研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯可降低患者空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂總膽固醇、甘油三酯等指標(biāo)，間接證明了小陷胸湯能通過(guò)降低TyG 指數(shù)延緩CHD的發(fā)展。

1.5 減輕心肌缺血再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷是指缺血心肌組織在恢復(fù)血液灌注后而致的心臟組織功能再損傷，是CHD 的常見(jiàn)損傷之一。一氧化氮（NO）是由NOS 催化，通過(guò)舒張血管、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制減輕心肌缺血再灌注損傷的一種物質(zhì)［30］。劉煒等［31］研究表明，小陷胸湯能增加NO 及NOS含量，減輕心肌缺血再灌注損傷。

1.6 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是影響機(jī)體代謝的因素之一，主要參與調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。腸道菌群的失調(diào)易使病患代謝紊亂，肥胖，與CHD 發(fā)病密切相關(guān)。許多研究表明，人體腸道菌群失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化有著密切聯(lián)系，而CHD 發(fā)生的病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。肖劉成等［32］觀察了小陷胸湯對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化小鼠腸道菌群的影響，指出該方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化小鼠具有防治作用，這種作用可能是通過(guò)改善小鼠腸道菌群多樣性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

1.7 改善焦慮抑郁癥狀 隨著生物-心理-社會(huì)模式醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展變遷，雙心疾病概念隨之被提出。一方面，焦慮抑郁情緒會(huì)影響CHD 患者的生活質(zhì)量及CHD 的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸；另一方面，CHD 所致的心脈受損則會(huì)導(dǎo)致CHD 患者心神不寧，從而伴隨焦慮抑郁狀態(tài)［33-34］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療CHD 的常用手段，臨床上PCI術(shù)后患者往往伴有焦慮抑郁等不良情緒［35］。李鳳娥等［36］研究表明，加味小陷胸湯對(duì)于PCI術(shù)后抑郁癥患者具有改善中醫(yī)證候、減少不良反應(yīng)的作用。卜韻佳等［37］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小陷胸湯具有鎮(zhèn)靜安神的作用，其機(jī)制可能與抑制中樞系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）有關(guān)。

2 小陷胸湯治療CHD的臨床研究

當(dāng)前，CHD 的治療主要以西醫(yī)藥物治療為主，但患者長(zhǎng)期服用西藥具有明顯的副作用，依從性較差。李家立等［38］的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)治療，在緩解CHD 心絞痛癥狀、改善心電圖指標(biāo)、減少中醫(yī)綜合癥狀方面均顯效，且不良反應(yīng)少，可見(jiàn)小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)較單純西藥常規(guī)治療CHD 心絞痛可進(jìn)一步提高臨床療效。李宗桓［15］將58 例CHD 穩(wěn)定型心絞痛（痰熱互結(jié)證）患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組29 例，對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組加用小陷胸湯，療程4 周，結(jié)果小陷胸湯在改善心絞痛癥狀及中醫(yī)證候、血脂水平、心電圖療效方面均優(yōu)于對(duì)照組。侯寶松等［39］回顧了60 例痰熱瘀阻證之CHD 心絞痛患者，對(duì)照組和治療組各30 例，對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，治療組給予小陷胸湯合冠心2號(hào)方加減，治療15 d，結(jié)果治療組在改善CHD 心絞痛臨床及心電圖療效、心絞痛分級(jí)以及血液流變學(xué)指標(biāo)方面均優(yōu)于常規(guī)西藥組。王慧禹［40］收集了60 例CHD不穩(wěn)定型心絞痛患者，對(duì)照組和治療組各30例，治療4周，對(duì)照組給予常規(guī)西藥，治療組加用小陷胸湯合溫膽湯，結(jié)果顯示治療組中醫(yī)證候療效有效率為83.33%，高于對(duì)照組的56.67%；治療組心電圖有效率為60.00%，高于對(duì)照組的30.00%；治療組心絞痛癥狀總有效率為73.33%，高于對(duì)照組的40.00%。徐佳萌等［41］觀察了小陷胸湯合丹參飲加味聯(lián)合西藥治療穩(wěn)定型心絞痛合并H 型高血壓的臨床療效，其將80 例痰瘀互結(jié)證患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組采用西藥治療，治療組在此基礎(chǔ)上服用小陷胸湯合丹參飲加味，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在總有效率、心電圖療效方面治療組均顯著高于對(duì)照組，且治療組能明顯降低中醫(yī)證候積分及心絞痛發(fā)作次數(shù)。關(guān)芳等［42］收集了100 例冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后（痰熱互結(jié)證）的患者，并分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予小陷胸湯加減治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在心絞痛療效、減少CHD 心絞痛發(fā)作頻率、下調(diào)CRP、IL-6、TNF-α 水平方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，這表明小陷胸湯化裁對(duì)治療冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后痰熱互結(jié)證之心絞痛方面具有較好療效。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

本文從實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究?jī)煞矫鎸?duì)小陷胸湯治療CHD 的機(jī)制和療效進(jìn)行分析總結(jié)。實(shí)驗(yàn)研究表明，小陷胸湯主要通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、降低血糖、減輕心肌缺血再灌注損傷、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善焦慮抑郁癥狀等作用機(jī)制對(duì)CHD發(fā)揮作用。臨床研究顯示，小陷胸湯在減輕患者臨床癥狀、減少中醫(yī)證候、改善心電圖、血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)等指標(biāo)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。綜上所述，小陷胸湯通過(guò)多種作用機(jī)制對(duì)改善CHD患者癥狀具有明確療效。

然而，由于CHD 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，小陷胸湯治療CHD 的研究仍存在不足之處：1）有關(guān)小陷胸湯治療CHD 作用機(jī)制的體外實(shí)驗(yàn)仍欠缺，尚不足以有效驗(yàn)證其機(jī)制；2）當(dāng)前臨床研究多以小陷胸湯加味及合方或聯(lián)合西藥等方法為主，單方治療CHD 臨床報(bào)道較少；3）臨床試驗(yàn)多為小樣本、回顧性研究，研究設(shè)計(jì)中納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不夠完善，CHD 的療效判定標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一；4）小陷胸湯治療CHD 合并焦慮抑郁或其他疾病的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究數(shù)量不足，仍需要進(jìn)一步的研究探索。

因此，可作出以下展望：后期應(yīng)增加小陷胸湯治療CHD 特異性作用機(jī)制的體外實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行大樣本、前瞻性研究，注重補(bǔ)充小陷胸湯單方治療CHD 的臨床研究，研究設(shè)計(jì)應(yīng)規(guī)范化，根據(jù)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候分類制定統(tǒng)一的納排標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)；針對(duì)CHD合并焦慮抑郁及其他疾病等，開(kāi)展小陷胸湯治療雙心疾病及合病的相關(guān)臨床研究。